stringtranslate.com

5α-дигидропрогестерон

5α-Дигидропрогестерон ( 5α-ДГП , аллопрегнанедион , [1] или 5α-прегнан-3,20-дион ) — эндогенный прогестаген и нейростероид , который синтезируется из прогестерона . [2] [3] Он также является промежуточным продуктом в синтезе аллопрегнанолона и изопрегнанолона из прогестерона.

5α-DHP метаболизируется альдо-кеторедуктазами (AKR) AKR1C1 , AKR1C2 и AKR1C4 с высокой каталитической эффективностью. [4] AKR1C1 преимущественно образует 20α-гидрокси-5α-прегнан-3-он, тогда как AKR1C2 преимущественно образует аллопрегнанолон. [4] Аналогично AKR1C1 восстанавливает и, следовательно, инактивирует аллопрегнанолон в 5α-прегнан-3α,20α-диол . [4] В отличие от других AKR, AKR1C3 имеет низкую каталитическую эффективность для восстановления 5α-DHP. [4] Эти AKR высоко экспрессируются в печени и молочной железе человека, но имеют относительно скромную экспрессию в мозге и матке человека . [5]

5α-DHP является агонистом рецептора прогестерона и положительным аллостерическим модулятором рецептора ГАМК А (хотя и с сродством к этому рецептору , которое считается относительно низким (по сравнению с 3α-гидроксилированными метаболитами прогестерона, такими как аллопрегнанолон и прегнанолон )). [ 2] [3] [6] [7] Также было обнаружено, что он действует как отрицательный аллостерический модулятор рецептора ГАМК А -rho . [8] Было обнаружено, что стероид обладает 82% сродства прогестерона к рецептору прогестерона в матке макак-резус . [9] Было сказано, что 5α-дигидропрогестерон обладает примерно 33% относительной прогестагенной активности прогестерона. [10] Кроме того, он является слабым агонистом прегнанового X-рецептора (PXR) ( EC50 >10 000 мкМ), с примерно в шесть раз более низкой эффективностью по сравнению с его 5β-изомером, 5β-дигидропрогестероном . [ 11]

Аллопрегнанолон преобразуется обратно в 5α-DHP с помощью 3α-гидроксистероид оксидоредуктазы , и преобразование аллопрегнанолона в 5α-DHP отвечает за прогестагенную активность аллопрегнанолона. [6] [12] [13] 5α-DHP через рецептор прогестерона и аллопрегнанолон через рецептор ГАМК А действуют вместе, вызывая лордоз у животных. [12] [13] Исследование показало, что 41% аллопрегнанолона, который вводился посредством инъекции, трансформировался в 5α-DHP в мозге крысы. [12]

Уровни 5α-DHP были количественно определены. [14]

Химия

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Финн, Дебора А.; Перди, Роберт Х. (2007). «Нейроактивные стероиды при тревоге и стрессе». Справочник современной нейрофармакологии . doi :10.1002/9780470101001.hcn026. ISBN 978-0470101001.
  2. ^ ab Mellon SH (октябрь 2007 г.). «Нейростероидная регуляция развития центральной нервной системы». Pharmacol. Ther . 116 (1): 107–24. doi :10.1016/j.pharmthera.2007.04.011. PMC 2386997. PMID  17651807 . 
  3. ^ ab Guidotti A, Dong E, Matsumoto K, Pinna G, Rasmusson AM, Costa E (ноябрь 2001 г.). «Социально-изолированная мышь: модель для изучения предполагаемой роли аллопрегнанолона и 5альфа-дигидропрогестерона при психических расстройствах». Brain Res. Brain Res. Rev. 37 ( 1–3): 110–5. doi :10.1016/s0165-0173(01)00129-1. PMID  11744079. S2CID  22202599.
  4. ^ abcd Рижнер TL, Пеннинг TM (январь 2014). "Роль ферментов семейства альдо-кето редуктаз 1 (AKR1) в метаболизме стероидов у человека". Стероиды . 79 : 49–63. doi :10.1016/j.steroids.2013.10.012. PMC 3870468 . PMID  24189185. 
  5. ^ Penning TM, Burczynski ME, Jez JM, Hung CF, Lin HK, Ma H, Moore M, Palackal N, Ratnam K (октябрь 2000 г.). "Изоформы человеческой 3альфа-гидроксистероиддегидрогеназы (AKR1C1-AKR1C4) суперсемейства альдо-кеторедуктаз: функциональная пластичность и распределение в тканях выявляют роль в инактивации и образовании мужских и женских половых гормонов". Biochem. J . 351 (Pt 1): 67–77. doi :10.1042/bj3510067. PMC 1221336 . PMID  10998348. 
  6. ^ ab Rupprecht R, Reul JM, Trapp T, et al. (сентябрь 1993 г.). «Эффекты нейроактивных стероидов, опосредованные рецепторами прогестерона». Neuron . 11 (3): 523–30. doi :10.1016/0896-6273(93)90156-l. PMID  8398145. S2CID  11205767.
  7. ^ Оквирк, Рок; Пирсон Мерфи, Беверли Э.; Франклин, Кит Б. Дж.; Эбботт, Фрэнсис В. (2008). «Антиноцицептивный профиль метаболитов прогестерона с восстановленным кольцом А в формалиновом тесте». Pain . 138 (2): 402–409. doi :10.1016/j.pain.2008.01.019. ISSN  0304-3959. PMID  18343034. S2CID  32370572.
  8. ^ Johnston GA (2002). «Медицинская химия и молекулярная фармакология рецепторов ГАМК(С)» (PDF) . Curr Top Med Chem . 2 (8): 903–13. doi :10.2174/1568026023393453. PMID  12171579. Архивировано из оригинала (PDF) 26 декабря 2010 г.
  9. ^ Illingworth DV, Elsner C, De Groot K, Flickinger GL, Michael G (февраль 1977). «Специфический рецептор прогестерона цитозоля миометрия макак-резусов». J. Steroid Biochem . 8 (2): 157–60. doi :10.1016/0022-4731(77)90040-1. PMID  405534.
  10. ^ Роджерио А. Лобо; Дженнифер Келси; Роберт Маркус (22 мая 2000 г.). Менопауза: биология и патобиология. Academic Press. стр. 433–. ISBN 978-0-08-053620-0.
  11. ^ Lehmann JM, McKee DD, Watson MA, Willson TM, Moore JT, Kliewer SA (1998). «Человеческий ядерный рецептор PXR активируется соединениями, которые регулируют экспрессию гена CYP3A4 и вызывают лекарственные взаимодействия». J. Clin. Invest . 102 (5): 1016–23. doi :10.1172/JCI3703. PMC 508967. PMID  9727070 . 
  12. ^ abc Beyer C, González-Flores O, Ramírez-Orduña JM, González-Mariscal G (февраль 1999 г.). «Индометацин ингибирует лордоз, вызванный прогестинами с уменьшенным содержанием кольца А: возможная роль 3альфа-оксоредукции в лордозе, вызванном прогестином». Horm Behav . 35 (1): 1–8. doi :10.1006/hbeh.1998.1457. PMID  10049597. S2CID  11520064.
  13. ^ ab Beyer C, Gonzalez-Flores O, Gonzalez-Mariscal G (ноябрь 1995 г.). «Восстановленные прогестины кольца A сильно стимулируют эстральное поведение у крыс: парадоксальный эффект через рецептор прогестерона». Physiol. Behav . 58 (5): 985–93. doi :10.1016/0031-9384(95)00141-5. PMID  8577898. S2CID  25967801.
  14. ^ Trabert B, Falk RT, Stanczyk FZ, McGlynn KA, Brinton LA, Xu X (сентябрь 2015 г.). «Воспроизводимость анализа для измерения метаболитов сывороточного прогестерона, которые могут быть связаны с риском рака молочной железы, с использованием жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии». Horm Mol Biol Clin Investig . 23 (3): 79–84. doi :10.1515/hmbci-2015-0026. PMC 4966666. PMID  26353176 .