stringtranslate.com

AMP-активируемая протеинкиназа

5' AMP-активируемая протеинкиназа или AMPK или 5' аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа - это фермент (EC 2.7.11.31), который играет роль в гомеостазе клеточной энергии, в основном для активации поглощения и окисления глюкозы и жирных кислот при низком уровне клеточной энергии. Он принадлежит к высококонсервативному семейству эукариотических белков, и его ортологами являются SNF1 у дрожжей и SnRK1 у растений. Он состоит из трех белков ( субъединиц ), которые вместе составляют функциональный фермент, сохранившийся от дрожжей до человека. Он экспрессируется в ряде тканей, включая печень , мозг и скелетные мышцы . В ответ на связывание АМФ и АДФ [1] конечный эффект активации АМФК заключается в стимуляции окисления жирных кислот в печени , кетогенеза , стимуляции окисления жирных кислот в скелетных мышцах и поглощения глюкозы, ингибировании синтеза холестерина , липогенеза и синтеза триглицеридов , ингибировании липогенеза адипоцитов, ингибировании липолиза адипоцитов и модуляции секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы . [2]

Его не следует путать с циклической АМФ -активируемой протеинкиназой ( протеинкиназой А ). [3]

Структура

AMPK представляет собой гетеротримерный белковый комплекс , образованный субъединицами α, β и γ. Каждая из этих трех субъединиц играет определенную роль как в стабильности, так и в активности AMPK. [4] [5] В частности, субъединица γ включает четыре конкретных домена цистатионин-β-синтазы (CBS) , что дает AMPK способность чувствительно определять сдвиги в соотношении AMP / ATP . AMPK дезактивируется при замещении AMP АТФ на участке CBS 3, что позволяет предположить, что CBS3 является первичным аллостерическим регуляторным участком. [6] [7] [8] Четыре домена CBS создают два участка связывания для AMP, обычно называемых доменами Бейтмана. Связывание одного AMP с доменом Бейтмана кооперативно увеличивает сродство связывания второго AMP с другим доменом Бейтмана. [9] [ неудачная проверка ] Когда AMP связывает оба домена Бейтмана, субъединица γ претерпевает конформационное изменение, которое обнажает каталитический домен, обнаруженный на субъединице α. Именно в этом каталитическом домене активируется AMPK, когда фосфорилирование происходит на треонине -172 (на изоформе α1) или Thr-174 (на изоформе α2) вышестоящей AMPK - киназой (AMPKK). [10] [6] Субъединицы α, β и γ также могут быть обнаружены в различных изоформах: субъединица γ может существовать как в виде изоформы γ1, γ2 или γ3 ; субъединица β может существовать как в виде изоформы β1 или β2; а субъединица α может существовать как в виде изоформы α1 или α2. Хотя наиболее распространенными изоформами, экспрессируемыми в большинстве клеток, являются изоформы α1, β1 и γ1, было показано, что изоформы α2, β2, γ2 и γ3 также экспрессируются в сердечной и скелетной мышцах . [4] [11] [12]

Следующие гены человека кодируют субъединицы AMPK:

Кристаллическая структура регуляторного основного домена AMPK млекопитающих (α C-конец, β C-конец, γ) была решена в комплексе с AMP, [13] АДФ [14] или АТФ. [15]

Регулирование

Из-за наличия изоформ ее компонентов у млекопитающих существует 12 версий AMPK, каждая из которых может иметь различную локализацию в тканях и различные функции в различных условиях. [16] AMPK регулируется аллостерически и посредством посттрансляционной модификации, которые работают вместе. [16]

Если остаток Thr-172 α1-субъединицы AMPK (или Thr-174 α2-субъединицы AMPK) фосфорилируется, AMPK активируется примерно в 100 раз; [6] доступ к этому остатку для фосфатаз блокируется, если AMP или АДФ могут блокировать доступ, а АТФ может вытеснять AMP и АДФ. [16] Этот остаток фосфорилируется по крайней мере тремя киназами ( печеночная киназа B1 (LKB1), [17] которая работает в комплексе с STRAD и MO25 , кальций/кальмодулин-зависимая протеинкиназа киназа II-( CAMKK2 ), и TGFβ-активируемая киназа 1 (TAK1)) и дефосфорилируется тремя фосфатазами ( протеинфосфатаза 2A (PP2A); протеинфосфатаза 2C (PP2C) и Mg 2+ -/Mn 2+ -зависимая протеинфосфатаза 1E (PPM1E)). [16]

Регулирование AMPK с помощью CaMKK2 требует прямого взаимодействия этих двух белков через их киназные домены. Взаимодействие CaMKK2 с AMPK затрагивает только α- и β-субъединицы AMPK (AMPK γ отсутствует в комплексе CaMKK2), что делает регуляцию AMPK в этом контексте изменением уровня кальция, но не AMP или АДФ.

Активная аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа (AMPK, слева) и неактивная AMPK (справа). AMPK — это белковый комплекс, состоящий из трех субъединиц: α (зеленая), β (коричневая) и γ (синяя). При связывании с аденозинмонофосфатом (AMP) AMPK активируется, а активная петля защищена от фосфатаз. При связывании с аденозинтрифосфатом (АТФ) AMPK претерпевает большие конформационные изменения, при которых часть субъединицы α слабо связывается с субъединицей γ на расстоянии ~100Å, активная петля подвергается воздействию фосфатаз, и AMPK деактивируется. Идентификатор PDB: 4RER (слева) и 7M74 (справа)

AMPK регулируется аллостерически в основном путем конкурентного связывания с сайтами CBS на его γ-субъединице между АТФ (что обеспечивает доступ фосфатазы к Thr-172) и АМФ или АДФ (каждый из которых блокирует доступ к фосфатазам). [1] Таким образом, по-видимому, AMPK является сенсором соотношений АМФ/АТФ или АДФ/АТФ и, следовательно, уровня энергии клетки. [16] AMPK претерпевает большое конформационное изменение при связывании АТФ. Область на α-субъединице, известная как домен киназы (KD), диссоциирует из своей конформации активного состояния и слабо ассоциируется с γ-субъединицей на расстоянии ~100Å. KD также поворачивается на ~180° при конформационном изменении. После диссоциации KD активная петля (AL) α-субъединицы, которая содержит критический фосфорилированный остаток Thr, полностью подвергается воздействию фосфатаз выше по потоку. Это конформационное изменение представляет собой вероятный механизм модуляции AMPK. Когда клеточные энергетические состояния низкие (высокие уровни AMP/ATP или ADP/ATP), AMPK принимает конформацию, связанную с KD, и AMPK защищена от дефосфорилирования и остается активированной. Когда клеточные энергетические состояния высокие, AMPK принимает конформацию, смещенную KD, AL подвергается воздействию фосфатаз выше по потоку, и AMPK деактивируется. [6]

Фармакологические соединения Merck Compound 991 и Abbott A769662 связываются с аллостерическим сайтом лекарственных средств и метаболизма (ADaM) на β-субъединице и, как было показано, активируют AMPK до 10 раз. [6] [18] Связывание с сайтом ADaM может играть роль в активации AMPK, а также в защите от дефосфорилирования. [19]

Существуют и другие механизмы, посредством которых AMPK ингибируется или активируется инсулином, лептином и диацилглицерином , вызывая различные другие фосфорилирования. [16] [a]

AMPK может быть ингибирована или активирована различными тканеспецифическими убиквитинированиями . [16]

Он также регулируется несколькими белок-белковыми взаимодействиями и может быть либо активирован, либо ингибирован окислительными факторами; роль окисления в регуляции AMPK была спорной по состоянию на 2016 год. [16]

Функция

Когда AMPK фосфорилирует ацетил-КоА-карбоксилазу 1 (ACC1) или белок, связывающий регуляторный элемент стерола 1c (SREBP1c), он ингибирует синтез жирных кислот, холестерина и триглицеридов, а также активирует поглощение жирных кислот и β-окисление. [16]

AMPK стимулирует поглощение глюкозы в скелетных мышцах путем фосфорилирования белка TBC1D1 , активирующего Rab-GTPase , что в конечном итоге вызывает слияние везикул GLUT1 с плазматической мембраной. [16] AMPK стимулирует гликолиз путем активации фосфорилирования 6-фосфофрукто-2-киназы/фруктозо-2,6-бисфосфатазы 2/3 и активации фосфорилирования гликогенфосфорилазы, а также ингибирует синтез гликогена посредством ингибирования фосфорилирования гликогенсинтазы. [16] В печени AMPK ингибирует глюконеогенез путем ингибирования факторов транскрипции, включая ядерный фактор гепатоцитов 4 (HNF4) и регулируемый CREB коактиватор транскрипции 2 (CRTC2). [16]

AMPK ингибирует энергоемкий процесс биосинтеза белка , а также может вызвать переключение с кэп-зависимой трансляции на кэп-независимую трансляцию, которая требует меньше энергии, путем фосфорилирования TSC2 , RPTOR , фактора инициации транскрипции 1A.66 и eEF2K . [16] Когда TSC2 активируется, он ингибирует mTORC1. В результате ингибирования mTORC1 AMPK синтез белка останавливается. Активация AMPK означает низкий уровень энергии внутри клетки, поэтому все энергоемкие пути, такие как синтез белка, ингибируются, а пути, которые генерируют энергию, активируются для восстановления соответствующих уровней энергии в клетке. [20]

AMPK активирует аутофагию , напрямую и косвенно активируя ULK1 . [16] AMPK также, по-видимому, стимулирует митохондриальный биогенез, регулируя PGC-1α , который, в свою очередь, способствует транскрипции генов в митохондриях. [16] AMPK также активирует антиоксидантную защиту. [16]

Клиническое значение

Упражнения/тренировки

Многие биохимические адаптации скелетных мышц, которые происходят во время одного цикла упражнений или продолжительной тренировки , такие как увеличение биогенеза и емкости митохондрий, [21] [22] увеличение мышечного гликогена , [23] и увеличение ферментов , которые специализируются на поглощении глюкозы в клетках, таких как GLUT4 и гексокиназа II [24] [25] , как полагают, частично опосредованы AMPK, когда она активирована. [26] [27] Кроме того, недавние открытия могут предположительно предполагать прямую роль AMPK в увеличении кровоснабжения тренируемых/тренируемых мышечных клеток путем стимуляции и стабилизации как васкулогенеза , так и ангиогенеза . [28] В совокупности эти адаптации , скорее всего, происходят в результате как временного, так и постоянного увеличения активности AMPK, вызванного увеличением соотношения AMP:ATP во время отдельных циклов упражнений и длительных тренировок.

Во время одного острого тренировочного сеанса AMPK позволяет сокращающимся мышечным клеткам адаптироваться к энергетическим проблемам за счет увеличения экспрессии гексокиназы II, [23] транслокации GLUT4 в плазматическую мембрану , [29] [30] [31] [32] для поглощения глюкозы и путем стимуляции гликолиза. [33] Если тренировочные сеансы продолжаются в течение длительного тренировочного режима, AMPK и другие сигналы будут способствовать адаптации сокращающихся мышц, сопровождая активность мышечных клеток к метаболическому переходу, приводящему к подходу окисления жирных кислот к генерации АТФ в отличие от гликолитического подхода. AMPK осуществляет этот переход к окислительному режиму метаболизма путем повышения регуляции и активации окислительных ферментов, таких как гексокиназа II , PPAR-α , PPAR-δ , PGC-1 , UCP-3 , цитохром C и TFAM . [26] [23] [25] [34] [35] [36] [37]

Мутации в канале высвобождения кальция скелетных мышц ( RYR1 ) лежат в основе опасной для жизни реакции на тепло у пациентов с восприимчивостью к злокачественной гипертермии (MHS). При остром воздействии тепла эти мутации вызывают неконтролируемый выброс Ca 2+ из саркоплазматического ретикулума , что приводит к устойчивым мышечным контрактурам, тяжелой гипертермии и внезапной смерти. [38] В базальных условиях зависящая от температуры утечка Ca 2+ также приводит к увеличению потребности в энергии и активации чувствительной к энергии AMP-киназы (AMPK) в скелетных мышцах. [38] Активированная AMPK увеличивает метаболическую активность мышц, включая гликолиз, что приводит к заметному повышению циркулирующего лактата . [38]

Активность AMPK увеличивается с физическими упражнениями, и комплекс LKB1/MO25/STRAD считается основным восходящим AMPKK 5'-AMP-активируемой протеинкиназы, фосфорилирующей α-субъединицу AMPK в Thr-172. [10] [39] [40] [17] Этот факт вызывает недоумение, учитывая, что хотя было показано, что обилие белка AMPK увеличивается в скелетной ткани при тренировках на выносливость , было показано, что уровень его активности снижается при тренировках на выносливость как в тренированной, так и в нетренированной ткани. [41] [42] [43] [44] В настоящее время активность AMPK сразу после 2-часового цикла упражнений у тренированной на выносливость крысы неясна. Возможно, что существует прямая связь между наблюдаемым снижением активности AMPK в тренированных на выносливость скелетных мышцах и очевидным снижением реакции AMPK на упражнения при тренировках на выносливость.

Хотя активация AMPKα2 считалась важной для митохондриальной адаптации к физическим тренировкам, недавнее исследование, изучающее реакцию на физические тренировки у мышей с нокаутом AMPKα2, опровергает эту идею. [45] Их исследование сравнило реакцию на физические тренировки нескольких белков и ферментов у мышей дикого типа и мышей с нокаутом AMPKα2. И хотя у мышей с нокаутом были более низкие базальные маркеры плотности митохондрий (COX-1, CS и HAD), эти маркеры увеличились так же, как у мышей дикого типа после физических тренировок. Эти результаты подтверждаются другим исследованием, также не показывающим никакой разницы в митохондриальной адаптации к физическим тренировкам между мышами дикого типа и мышами с нокаутом. [46]

Максимальная продолжительность жизни

Майкл Ристоу и его коллеги показали, что гомолог AMPK у C. elegans, aak-2, необходим для продления жизни в условиях ограничения глюкозы, опосредуя процесс, называемый митогормезисом . [47]

Липидный обмен веществ

Одним из эффектов упражнений является увеличение метаболизма жирных кислот , что обеспечивает больше энергии для клетки. Одним из ключевых путей в регуляции AMPK окисления жирных кислот является фосфорилирование и инактивация ацетил-КоА-карбоксилазы . [28] Ацетил-КоА-карбоксилаза (ACC) преобразует ацетил-КоА в малонил-КоА , ингибитор карнитинпальмитоилтрансферазы 1 ( CPT-1 ). CPT-1 переносит жирные кислоты в митохондрии для окисления . Таким образом, инактивация ACC приводит к увеличению транспорта жирных кислот и последующему окислению. Также считается, что снижение малонил-КоА происходит в результате малонил-КоА-декарбоксилазы (MCD), которая может регулироваться AMPK. [21] MCD является антагонистом ACC, декарбоксилируя малонил-КоА до ацетил-КоА, что приводит к снижению малонил-КоА и повышению CPT-1 и окисления жирных кислот. AMPK также играет важную роль в метаболизме липидов в печени . Давно известно, что печеночная ACC регулируется в печени путем фосфорилирования . [22] AMPK также фосфорилирует и инактивирует 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазу (HMGCR), ключевой фермент в синтезе холестерина . [29] HMGR превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА, который производится из ацетил-КоА, в мевалоновую кислоту , которая затем проходит еще несколько метаболических этапов, чтобы стать холестерином . Таким образом, AMPK помогает регулировать окисление жирных кислот и синтез холестерина.

Транспорт глюкозы

Инсулин — это гормон , который помогает регулировать уровень глюкозы в организме. Когда уровень глюкозы в крови высок, инсулин высвобождается из островков Лангерганса . Инсулин, помимо прочего, затем облегчает поглощение глюкозы клетками посредством повышенной экспрессии и транслокации транспортера глюкозы GLUT-4 . [27] Однако в условиях физических упражнений уровень сахара в крови не обязательно высок, и инсулин не обязательно активируется, но мышцы все еще способны переносить глюкозу. AMPK, по-видимому, частично отвечает за это вызванное физическими упражнениями поглощение глюкозы. Гудиер и др. [24] наблюдали, что при физических упражнениях концентрация GLUT-4 увеличивалась в плазматической мембране , но уменьшалась в микросомальных мембранах, что позволяет предположить, что физические упражнения облегчают транслокацию везикулярного GLUT-4 в плазматическую мембрану . В то время как острые упражнения увеличивают транслокацию GLUT-4, тренировки на выносливость увеличивают общее количество доступного белка GLUT-4. [25] Было показано, что как электрическое сокращение, так и лечение рибонуклеотидом AICA (AICAR) увеличивают активацию AMPK, поглощение глюкозы и транслокацию GLUT-4 в перфузируемой мышце задней конечности крысы , связывая поглощение глюкозы, вызванное физическими упражнениями, с AMPK. [48] [23] [34] Хронические инъекции AICAR, имитирующие некоторые эффекты тренировок на выносливость , также увеличивают общее количество белка GLUT-4 в мышечной клетке . [35]

Два белка необходимы для регуляции экспрессии GLUT-4 на уровне транскрипции – фактор 2 энхансера миоцитов ( MEF2 ) и фактор энхансера GLUT4 (GEF). Мутации в областях связывания ДНК для любого из этих белков приводят к абляции экспрессии трансгена GLUT-4. [30] [31] Эти результаты побудили провести исследование в 2005 году, которое показало, что AMPK напрямую фосфорилирует GEF, но, по-видимому, не активирует MEF2 напрямую. [32] Однако было показано, что лечение AICAR увеличивает транспорт обоих белков в ядро , а также увеличивает связывание обоих с областью промотора GLUT-4 . [32]

Есть еще один белок, участвующий в углеводном обмене , который стоит упомянуть наряду с GLUT-4. Фермент гексокиназа фосфорилирует шестиуглеродный сахар, в первую очередь глюкозу , что является первым шагом в гликолизе . Когда глюкоза транспортируется в клетку, она фосфорилируется гексокиназой. Это фосфорилирование удерживает глюкозу от выхода из клетки , и, изменяя структуру глюкозы посредством фосфорилирования, оно снижает концентрацию молекул глюкозы, поддерживая градиент для большего количества глюкозы, транспортируемого в клетку. Транскрипция гексокиназы II увеличивается как в красных, так и в белых скелетных мышцах при лечении AICAR. [36] При хронических инъекциях AICAR общее содержание белка гексокиназы II увеличивается в скелетных мышцах крыс . [49]

Митохондрии

Митохондриальные ферменты, такие как цитохром c , сукцинатдегидрогеназа , малатдегидрогеназа , α-кетоглутаратдегидрогеназа и цитратсинтаза , увеличивают экспрессию и активность в ответ на физические упражнения. [43] Стимуляция AICAR AMPK увеличивает цитохром c и δ-аминолевулинатсинтазу ( ALAS ), фермент, ограничивающий скорость, участвующий в производстве гема . Малатдегидрогеназа и сукцинатдегидрогеназа также увеличиваются, как и активность цитратсинтазы, у крыс, получавших инъекции AICAR. [44] Наоборот, у мышей с нокаутом LKB1 наблюдается снижение активности цитохрома c и цитратсинтазы, даже если мыши «тренируются» с помощью добровольных упражнений. [50]

AMPK требуется для увеличения экспрессии рецептора γ-коактиватора-1α, активируемого пролифератором пероксисом ( PGC-1α ), в скелетных мышцах в ответ на истощение креатина . [51] PGC-1α является транскрипционным регулятором генов, участвующих в окислении жирных кислот , глюконеогенезе , и считается главным регулятором биогенеза митохондрий . [52]

Для этого он усиливает активность факторов транскрипции , таких как ядерный респираторный фактор 1 ( NRF-1 ), фактор усиления миоцитов 2 (MEF2), фактор клеток-хозяев (HCF) и другие. [9] [33] Он также имеет положительную обратную связь , усиливая свою собственную экспрессию. [53] Как MEF2, так и элемент ответа цАМФ ( CRE ) необходимы для активности промотора PGC-1α, вызванной сокращением . [33] У мышей с нокаутом LKB1 наблюдается снижение PGC-1α, а также митохондриальных белков. [50] [54]

Гормон щитовидной железы

AMPK и гормон щитовидной железы регулируют некоторые схожие процессы. Зная эти сходства, Виндер и Харди и др. разработали эксперимент, чтобы выяснить, влияет ли гормон щитовидной железы на AMPK . [55] [56] [57] Они обнаружили, что все субъединицы AMPK были увеличены в скелетных мышцах , особенно в камбаловидной мышце и красной четырехглавой мышце, при лечении гормонами щитовидной железы. Также наблюдалось увеличение фосфо-ACC, маркера активности AMPK. [55]

Системы чувствительности к глюкозе

Сообщалось, что потеря AMPK изменяет чувствительность клеток, чувствительных к глюкозе, посредством плохо определенных механизмов. Потеря субъединицы AMPKα2 в β-клетках поджелудочной железы и нейронах гипоталамуса снижает чувствительность этих клеток к изменениям внеклеточной концентрации глюкозы. [58] [59] [60] [61] Более того, воздействие на крыс повторяющихся приступов гипогликемии /глюкопении, вызванной инсулином, снижает активацию AMPK в гипоталамусе , одновременно подавляя контррегуляторный ответ на гипогликемию. [62] [63] Фармакологическая активация AMPK путем доставки активирующего AMPK препарата AICAR непосредственно в гипоталамус может усилить контррегуляторный ответ на гипогликемию. [64]

Лизосомальные повреждения, воспалительные заболевания и метформин

AMPK привлекается к лизосомам и регулируется в лизосомах через несколько систем клинического значения. Сюда входит комплекс AXIN - LKB1 , действующий в ответ на ограничения глюкозы, функционирующий независимо от AMP-сенсорики, которая обнаруживает низкий уровень глюкозы как отсутствие фруктозо-1,6-бисфосфата через динамический набор взаимодействий между локализованной в лизосомах V-АТФазой - альдолазой в контакте с локализованным в эндоплазматическом ретикулуме TRPV . [65] Вторая система контроля AMPK [66], локализованная в лизосомах , зависит от системы галектин-9 - TAK1 и реакций убиквитинирования, контролируемых деубиквитинирующими ферментами, такими как USP9X, что приводит к активации AMPK в ответ на повреждение лизосом, [66] состояние, которое может возникать биохимически, физически через белковые агрегаты, такие как протеопатический тау при болезни Альцгеймера , [67] [68] кристаллический кремний, вызывающий силикоз , [68] кристаллы холестерина, вызывающие воспаление через инфламмасому NLRP3 и разрыв атеросклеротических поражений, [69] кристаллы уратов , связанные с подагрой , или во время микробной инвазии, такой как Mycobacterium tuberculosis [68] [70] или коронавирусы , вызывающие атипичную пневмонию . [71] Обе вышеуказанные лизосомально локализованные системы, контролирующие AMPK, активируют ее в ответ на метформин , [66] [72] широко назначаемый противодиабетический препарат.

Подавление и стимулирование опухолей

Некоторые данные указывают на то, что AMPK может играть роль в подавлении опухолей. Исследования показали, что AMPK может проявлять большинство или даже все свойства подавления опухолей печеночной киназы B1 (LKB1). [17] Кроме того, исследования, в которых активатор AMPK метформин использовался для лечения диабета, обнаружили корреляцию со сниженным риском рака по сравнению с другими препаратами. Исследования по нокауту и ​​нокдауну гена на мышах показали, что у мышей без гена для экспрессии AMPK был более высокий риск развития лимфом, хотя, поскольку ген был нокаутирован глобально, а не только в В-клетках , было невозможно сделать вывод о том, что нокаут AMP имел клеточно-автономные эффекты в клетках-предшественниках опухолей. [73]

Напротив, некоторые исследования связывают AMPK с ролью промотора опухолей, защищая раковые клетки от стресса. Таким образом, как только в организме образуются раковые клетки, AMPK может переключиться с защиты от рака на защиту самого рака. Исследования показали, что опухолевые клетки с нокаутом AMPK более подвержены смерти от глюкозного голодания или отслоения внеклеточного матрикса , что может указывать на то, что AMPK играет роль в предотвращении этих двух исходов. [73] Недавнее исследование рака поджелудочной железы предполагает, что AMPKα может играть роль в метастатическом каскаде и фенотипе раковых клеток. Механистически авторы предполагают, что при отсутствии AMPKα клетки рака поджелудочной железы более уязвимы к окислительному стрессу, что подтверждает функцию AMPKα, способствующую развитию опухоли. [74]

Споры о роли адаптации к физическим упражнениям/тренировкам

Кажущийся парадоксальным роль AMPK проявляется, когда мы более внимательно рассматриваем фермент, чувствительный к энергии , в связи с упражнениями и долгосрочными тренировками. Подобно краткосрочной острой шкале тренировок, долгосрочные исследования тренировок на выносливость также показывают увеличение окислительных метаболических ферментов, GLUT-4, размера и количества митохондрий и возросшую зависимость от окисления жирных кислот; однако, Виндер и др. сообщили в 2002 году, что, несмотря на наблюдение этих повышенных окислительных биохимических адаптаций к долгосрочным тренировкам на выносливость (подобных упомянутым выше), реакция AMPK (активация AMPK с началом упражнений) на острые серии упражнений снизилась в красных квадрицепсах (RQ) с тренировками (3 – см. рис. 1). Напротив, исследование не наблюдало тех же результатов в белых квадрицепсах (WQ) и камбаловидных мышцах (SOL), которые они получили в RQ. Тренированные крысы, используемые для этого исследования выносливости, бегали на беговых дорожках 5 дней в неделю в два сеанса по 1 часу, утром и днем . Крысы также бегали со скоростью до 31 м/мин (уровень 15%). Наконец, после обучения крысы были умерщвлены либо в состоянии покоя, либо после 10 минут упражнений.

Поскольку реакция AMPK на упражнения уменьшается с увеличением продолжительности тренировок, возникает много вопросов, которые могут поставить под сомнение роль AMPK в отношении биохимической адаптации к упражнениям и тренировкам на выносливость. Это отчасти связано с заметным увеличением митохондриального биогенеза , повышением регуляции GLUT-4 , UCP-3 , гексокиназы II вместе с другими метаболическими и митохондриальными ферментами, несмотря на снижение активности AMPK при тренировках. Вопросы также возникают, потому что клетки скелетных мышц , которые выражают это снижение активности AMPK в ответ на тренировки на выносливость, также, по-видимому, поддерживают окислительно-зависимый подход к метаболизму, который, как полагают, также в некоторой степени регулируется активностью AMPK. [34] [35]

Если реакция AMPK на упражнения частично отвечает за биохимическую адаптацию к тренировкам, как тогда эти адаптации к тренировкам могут поддерживаться, если реакция AMPK на упражнения ослабевает при тренировках? Предполагается, что эти адаптивные роли к тренировкам поддерживаются активностью AMPK и что увеличение активности AMPK в ответ на упражнения в тренированных скелетных мышцах еще не наблюдалось из-за биохимической адаптации, которую сама тренировка стимулировала в мышечной ткани , чтобы снизить метаболическую потребность в активации AMPK. Другими словами, из-за предыдущей адаптации к тренировкам AMPK не будет активирована, и дальнейшая адаптация не произойдет, пока внутриклеточные уровни АТФ не истощатся из-за еще более интенсивной энергетической нагрузки, чем до этих предыдущих адаптаций.

Смотрите также

Примечания

  1. ^ Лептин секретируется жировой тканью при стимуляции инсулином и ингибирует AMPk в гипоталамусе (снижая аппетит), но стимулирует AMPk в периферических тканях. [16]

Ссылки

  1. ^ ab Suter M, Riek U, Tuerk R, Schlattner U, Wallimann T, Neumann D (октябрь 2006 г.). «Изучение роли 5'-AMP для аллостерической стимуляции, активации и деактивации AMP-активируемой протеинкиназы». Журнал биологической химии . 281 (43): 32207–16. doi : 10.1074/jbc.M606357200 . PMID  16943194.
  2. ^ Winder WW, Hardie DG (июль 1999). "AMP-активируемая протеинкиназа, главный переключатель метаболизма: возможные роли при диабете 2 типа". The American Journal of Physiology . 277 (1): E1-10. doi :10.1152/ajpendo.1999.277.1.E1. PMID  10409121.
  3. ^ Hallows KR, Alzamora R, Li H, Gong F, Smolak C, Neumann D, Pastor-Soler NM (апрель 2009 г.). "AMP-активируемая протеинкиназа ингибирует щелочное pH- и PKA-индуцированное апикальное вакуолярное накопление H+-АТФазы в эпидидимальных светлых клетках". American Journal of Physiology. Cell Physiology . 296 (4): C672-81. doi :10.1152/ajpcell.00004.2009. PMC 2670645. PMID  19211918 . 
  4. ^ ab Stapleton D, Mitchelhill KI, Gao G, Widmer J, Michell BJ, Teh T и др. (январь 1996 г.). «Подсемейство протеинкиназ, активируемых AMP млекопитающих». Журнал биологической химии . 271 (2): 611–4. doi : 10.1074/jbc.271.2.611 . PMID  8557660.
  5. ^ Riek U, Scholz R, Konarev P, Rufer A, Suter M, Nazabal A и др. (июнь 2008 г.). «Структурные свойства AMP-активируемой протеинкиназы: димеризация, молекулярная форма и изменения при связывании лиганда». Журнал биологической химии . 283 (26): 18331–18343. doi : 10.1074/jbc.M708379200 . PMID  18372250.
  6. ^ abcde Ян Ю, Мукерджи С., Харикумар К.Г., Штруценберг Т.С., Чжоу Х.Э., Суино-Пауэлл К. и др. (июль 2021 г.). «Структура комплекса AMPK в неактивном, связанном с АТФ состоянии». Наука . 373 (6553): 413–419. Бибкод : 2021Sci...373..413Y. дои : 10.1126/science.abe7565. ПМЦ 8428800 . ПМИД  34437114. 
  7. ^ Oakhill JS, Chen ZP, Scott JW, Steel R, Castelli LA, Ling N и др. (ноябрь 2010 г.). «β-субъединичное миристоилирование является сторожем для инициирования восприятия метаболического стресса AMP-активируемой протеинкиназой (AMPK)». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (45): 19237–19241. Bibcode : 2010PNAS..10719237O. doi : 10.1073/pnas.1009705107 . PMC 2984171. PMID  20974912 . 
  8. ^ Chen L, Wang J, Zhang YY, Yan SF, Neumann D, Schlattner U и др. (июнь 2012 г.). «AMP-активируемая протеинкиназа подвергается нуклеотид-зависимым конформационным изменениям». Nature Structural & Molecular Biology . 19 (7): 716–718. doi :10.1038/nsmb.2319. PMID  22659875. S2CID  13591617.
  9. ^ ab Adams J, Chen ZP, Van Denderen BJ, Morton CJ, Parker MW, Witters LA и др. (январь 2004 г.). «Внутристерический контроль AMPK через аллостерический регуляторный сайт субъединицы gamma1 AMP». Protein Science . 13 (1): 155–65. doi :10.1110/ps.03340004. PMC 2286513 . PMID  14691231. 
  10. ^ ab Hawley SA, Davison M, Woods A, Davies SP, Beri RK, Carling D, Hardie DG (ноябрь 1996 г.). «Характеристика киназы протеинкиназы, активируемой AMP, из печени крысы и идентификация треонина 172 как основного сайта, на котором он фосфорилирует протеинкиназу, активируемую AMP». Журнал биологической химии . 271 (44): 27879–87. doi : 10.1074/jbc.271.44.27879 . PMID  8910387.
  11. ^ Thornton C, Snowden MA, Carling D (май 1998). «Идентификация новой изоформы субъединицы бета-протеинкиназы, активируемой AMP, которая высоко экспрессируется в скелетных мышцах». Журнал биологической химии . 273 (20): 12443–50. doi : 10.1074/jbc.273.20.12443 . PMID  9575201.
  12. ^ Cheung PC, Salt IP, Davies SP, Hardie DG, Carling D (март 2000 г.). «Характеристика изоформ гамма-субъединицы протеинкиназы, активируемой AMP, и их роль в связывании AMP». The Biochemical Journal . 346 (3): 659–69. doi :10.1042/0264-6021:3460659. PMC 1220898 . PMID  10698692. 
  13. ^ Сяо Б., Хит Р., Сайу П., Лейпер ФК, Леоне П., Цзин С. и др. (сентябрь 2007 г.). «Структурная основа связывания AMP с AMP-активируемой протеинкиназой млекопитающих». Природа . 449 (7161): 496–500. Бибкод : 2007Natur.449..496X. дои : 10.1038/nature06161. PMID  17851531. S2CID  4345919.
  14. ^ Xiao B, Sanders MJ, Underwood E, Heath R, Mayer FV, Carmena D и др. (апрель 2011 г.). «Структура AMPK млекопитающих и ее регуляция АДФ». Nature . 472 (7342): 230–3. Bibcode :2011Natur.472..230X. doi :10.1038/nature09932. PMC 3078618 . PMID  21399626. 
  15. ^ Chen L, Wang J, Zhang YY, Yan SF, Neumann D, Schlattner U и др. (июнь 2012 г.). «AMP-активируемая протеинкиназа подвергается нуклеотид-зависимым конформационным изменениям». Nature Structural & Molecular Biology . 19 (7): 716–8. doi :10.1038/nsmb.2319. PMID  22659875. S2CID  13591617.
  16. ^ abcdefghijklmnopq Jeon SM (июль 2016 г.). «Регуляция и функция AMPK в физиологии и заболеваниях». Experimental & Molecular Medicine . 48 (7): e245. doi :10.1038/emm.2016.81. PMC 4973318 . PMID  27416781. 
  17. ^ abc Woods A, Johnstone SR, Dickerson K, Leiper FC, Fryer LG, Neumann D и др. (ноябрь 2003 г.). «LKB1 — это восходящая киназа в каскаде протеинкиназ, активируемых AMP». Current Biology . 13 (22): 2004–8. doi : 10.1016/j.cub.2003.10.031 . PMID  14614828.
  18. ^ Calabrese MF, Rajamohan F, Harris MS, Caspers NL, Magyar R, Withka JM и др. (август 2014 г.). «Структурная основа активации AMPK: природные и синтетические лиганды регулируют активность киназы с противоположных полюсов с помощью различных молекулярных механизмов». Structure . 22 (8): 1161–1172. doi : 10.1016/j.str.2014.06.009 . PMID  25066137.
  19. ^ Xiao B, Sanders MJ, Carmena D, Bright NJ, Haire LF, Underwood E и др. (декабрь 2013 г.). «Структурная основа регуляции AMPK активаторами малых молекул». Nature Communications . 4 (1): 3017. Bibcode :2013NatCo...4.3017X. doi : 10.1038/ncomms4017 . PMC 3905731 . PMID  24352254. 
  20. ^ Hardie DG, Ross FA, Hawley SA (март 2012 г.). «AMPK: сенсор питательных веществ и энергии, поддерживающий энергетический гомеостаз». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 13 (4): 251–62. doi :10.1038/nrm3311. PMC 5726489. PMID 22436748  . 
  21. ^ ab Bergeron R, Ren JM, Cadman KS, Moore IK, Perret P, Pypaert M и др. (декабрь 2001 г.). «Хроническая активация AMP-киназы приводит к активации NRF-1 и митохондриальному биогенезу». American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 281 (6): E1340-6. doi :10.1152/ajpendo.2001.281.6.e1340. PMID  11701451. S2CID  21577702.
  22. ^ ab Zong H, Ren JM, Young LH, Pypaert M, Mu J, Birnbaum MJ, Shulman GI (декабрь 2002 г.). «AMP kinase is required for mitochondrial biogenesis in Skeletal muscle in response to Chronic Energy Deprince». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (25): 15983–7. Bibcode :2002PNAS...9915983Z. doi : 10.1073/pnas.252625599 . PMC 138551 . PMID  12444247. 
  23. ^ abcd Holmes BF, Kurth-Kraczek EJ, Winder WW (ноябрь 1999 г.). «Хроническая активация 5'-AMP-активируемой протеинкиназы увеличивает GLUT-4, гексокиназу и гликоген в мышцах». Журнал прикладной физиологии . 87 (5): 1990–5. doi :10.1152/jappl.1999.87.5.1990. PMID  10562646. S2CID  9622267.
  24. ^ ab Ojuka EO, Jones TE, Nolte LA, Chen M, Wamhoff BR, Sturek M, Holloszy JO (май 2002 г.). "Регуляция биогенеза GLUT4 в мышцах: доказательства участия AMPK и Ca(2+)". American Journal of Physiology. Эндокринология и метаболизм . 282 (5): E1008-13. doi :10.1152/ajpendo.00512.2001. PMID  11934664. S2CID  7891060.
  25. ^ abc Stoppani J, Hildebrandt AL, Sakamoto K, Cameron-Smith D, Goodyear LJ, Neufer PD (декабрь 2002 г.). "AMP-активируемая протеинкиназа активирует транскрипцию генов UCP3 и HKII в скелетных мышцах крыс". American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 283 (6): E1239-48. doi :10.1152/ajpendo.00278.2002. PMID  12388122. S2CID  27188844.
  26. ^ ab Ojuka EO (май 2004 г.). «Роль кальция и AMP-киназы в регуляции митохондриального биогенеза и уровней GLUT4 в мышцах». Труды Общества по питанию . 63 (2): 275–8. doi : 10.1079/PNS2004339 . hdl : 11427/35025 . PMID  15294043.
  27. ^ ab Winder WW, Holmes BF, Rubink DS, Jensen EB, Chen M, Holloszy JO (июнь 2000 г.). «Активация AMP-активируемой протеинкиназы увеличивает митохондриальные ферменты в скелетных мышцах». Журнал прикладной физиологии . 88 (6): 2219–26. doi :10.1152/jappl.2000.88.6.2219. PMID  10846039. S2CID  5627995.
  28. ^ ab Ouchi N, Shibata R, Walsh K (апрель 2005 г.). «AMP-активируемая протеинкиназная сигнализация стимулирует экспрессию VEGF и ангиогенез в скелетных мышцах». Circulation Research . 96 (8): 838–46. doi : 10.1161/01.RES.0000163633.10240.3b . PMID  15790954.
  29. ^ ab Hayashi T, Hirshman MF, Kurth EJ, Winder WW, Goodyear LJ (август 1998 г.). «Доказательства опосредования 5' AMP-активируемой протеинкиназы влияния мышечного сокращения на транспорт глюкозы». Diabetes . 47 (8): 1369–73. doi :10.2337/diabetes.47.8.1369. PMID  9703344.
  30. ^ ab Hayashi T, Hirshman MF, Fujii N, Habinowski SA, Witters LA, Goodyear LJ (апрель 2000 г.). «Метаболический стресс и измененный транспорт глюкозы: активация AMP-активируемой протеинкиназы как объединяющий механизм связи». Diabetes . 49 (4): 527–31. doi : 10.2337/diabetes.49.4.527 . PMID  10871188.
  31. ^ ab Kurth-Kraczek EJ, Hirshman MF, Goodyear LJ, Winder WW (август 1999 г.). «5' AMP-активируемая активация протеинкиназы вызывает транслокацию GLUT4 в скелетных мышцах». Диабет . 48 (8): 1667–71. doi :10.2337/diabetes.48.8.1667. PMID  10426389. S2CID  29891424.
  32. ^ abc Merrill GF, Kurth EJ, Hardie DG, Winder WW (декабрь 1997 г.). "Рибозид AICA увеличивает AMP-активируемую протеинкиназу, окисление жирных кислот и поглощение глюкозы в мышцах крыс". The American Journal of Physiology . 273 (6): E1107-12. doi :10.1152/ajpendo.1997.273.6.E1107. PMID  9435525.
  33. ^ abc Marsin AS, Bertrand L, Rider MH, Deprez J, Beauloye C, Vincent MF и др. (октябрь 2000 г.). «Фосфорилирование и активация сердечной PFK-2 AMPK играет роль в стимуляции гликолиза во время ишемии». Current Biology . 10 (20): 1247–55. doi : 10.1016/S0960-9822(00)00742-9 . PMID  11069105.
  34. ^ abc Lee WJ, Kim M, Park HS, Kim HS, Jeon MJ, Oh KS и др. (февраль 2006 г.). «Активация AMPK увеличивает окисление жирных кислот в скелетных мышцах путем активации PPARalpha и PGC-1». Biochemical and Biophysical Research Communications . 340 (1): 291–5. doi :10.1016/j.bbrc.2005.12.011. PMID  16364253.
  35. ^ abc Suwa M, Egashira T, Nakano H, Sasaki H, Kumagai S (декабрь 2006 г.). «Метформин увеличивает активность белка PGC-1alpha и окислительных ферментов, возможно, посредством фосфорилирования AMPK в скелетных мышцах in vivo». Журнал прикладной физиологии . 101 (6): 1685–92. doi :10.1152/japplphysiol.00255.2006. PMID  16902066. S2CID  17877895.
  36. ^ ab Ojuka EO, Nolte LA, Holloszy JO (март 2000 г.). «Повышенная экспрессия GLUT-4 и гексокиназы в эпитрохлеарных мышцах крыс, подвергнутых воздействию AICAR in vitro». Журнал прикладной физиологии . 88 (3): 1072–5. doi :10.1152/jappl.2000.88.3.1072. PMID  10710405. S2CID  22504819.
  37. ^ Narkar VA, Downes M, Yu RT, Embler E, Wang YX, Banayo E и др. (август 2008 г.). «Агонисты AMPK и PPARdelta являются имитаторами упражнений». Cell . 134 (3): 405–15. doi :10.1016/j.cell.2008.06.051. PMC 2706130 . PMID  18674809. 
  38. ^ abc Wang HJ, Lee CS, Yee RS, Groom L, Friedman I, Babcock L и др. (октябрь 2020 г.). «Адаптивный термогенез усиливает опасную для жизни реакцию на тепло у мышей с мутацией Ryr1». Nature Communications . 11 (1): 5099. Bibcode :2020NatCo..11.5099W. doi :10.1038/s41467-020-18865-z. PMC 7547078 . PMID  33037202. 
  39. ^ Stein SC, Woods A, Jones NA, Davison MD, Carling D (февраль 2000 г.). «Регуляция AMP-активируемой протеинкиназы фосфорилированием». The Biochemical Journal . 345 (3): 437–43. doi :10.1042/0264-6021:3450437. PMC 1220775. PMID  10642499 . 
  40. ^ Hawley SA, Boudeau J, Reid JL, Mustard KJ, Udd L, Mäkelä TP и др. (2003). «Комплексы между супрессором опухолей LKB1, STRAD alpha/beta и MO25 alpha/beta являются вышестоящими киназами в каскаде протеинкиназ, активируемых AMP». Journal of Biology . 2 (4): 28. doi : 10.1186/1475-4924-2-28 . PMC 333410 . PMID  14511394. 
  41. ^ Hurst D, Taylor EB, Cline TD, Greenwood LJ, Compton CL, Lamb JD, Winder WW (октябрь 2005 г.). "AMP-activated protein kinase activity andphosphorylation of AMP-activated protein kinase in contracting muscle of sitary and survival-trained rats". American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 289 (4): E710-5. doi :10.1152/ajpendo.00155.2005. PMID  15928023. S2CID  25296834.
  42. ^ Hutber CA, Hardie DG, Winder WW (февраль 1997 г.). «Электрическая стимуляция инактивирует мышечную ацетил-КоА-карбоксилазу и увеличивает АМФ-активируемую протеинкиназу». The American Journal of Physiology . 272 ​​(2 Pt 1): E262-6. doi :10.1152/ajpendo.1997.272.2.E262. PMID  9124333.
  43. ^ ab Taylor EB, Hurst D, Greenwood LJ, Lamb JD, Cline TD, Sudweeks SN, Winder WW (декабрь 2004 г.). «Тренировки на выносливость увеличивают белок LKB1 и MO25, но не активность киназы протеинкиназы, активируемой AMP, в скелетных мышцах». American Journal of Physiology. Эндокринология и метаболизм . 287 (6): E1082-9. doi :10.1152/ajpendo.00179.2004. PMID  15292028.
  44. ^ ab Taylor EB, Lamb JD, Hurst RW, Chesser DG, Ellingson WJ, Greenwood LJ и др. (декабрь 2005 г.). «Тренировки на выносливость увеличивают содержание белка LKB1 и PGC-1альфа в скелетных мышцах: эффекты времени и интенсивности». American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 289 (6): E960-8. doi :10.1152/ajpendo.00237.2005. PMID  16014350. S2CID  14454264.
  45. ^ Jørgensen SB, Treebak JT, Viollet B, Schjerling P, Vaulont S, Wojtaszewski JF, Richter EA (январь 2007 г.). "Роль AMPKalpha2 в базальной, тренировочной и AICAR-индуцированной экспрессии GLUT4, гексокиназы II и митохондриального белка в мышцах мышей". American Journal of Physiology. Эндокринология и метаболизм . 292 (1): E331-9. doi :10.1152/ajpendo.00243.2006. PMID  16954334.
  46. ^ Röckl KS, Hirshman MF, Brandauer J, Fujii N, Witters LA, Goodyear LJ (август 2007 г.). «Адаптация скелетных мышц к физическим тренировкам: протеинкиназа, активируемая AMP, опосредует смену типа мышечных волокон». Диабет . 56 (8): 2062–9. doi : 10.2337/db07-0255 . PMID  17513699.
  47. ^ Schulz TJ, Zarse K, Voigt A, Urban N, Birringer M, Ristow M (октябрь 2007 г.). «Ограничение глюкозы продлевает жизнь Caenorhabditis elegans, вызывая митохондриальное дыхание и увеличивая окислительный стресс». Cell Metabolism . 6 (4): 280–93. doi : 10.1016/j.cmet.2007.08.011 . PMID  17908557.
  48. ^ Winder WW (сентябрь 2001 г.). «Энергочувствительное и сигнальное восприятие AMP-активируемой протеинкиназой в скелетных мышцах». Журнал прикладной физиологии . 91 (3): 1017–28. doi :10.1152/jappl.2001.91.3.1017. PMID  11509493. S2CID  18290292.
  49. ^ Minokoshi Y, Kim YB, Peroni OD, Fryer LG, Müller C, Carling D, Kahn BB (январь 2002 г.). «Лептин стимулирует окисление жирных кислот путем активации AMP-активируемой протеинкиназы». Nature . 415 (6869): 339–43. Bibcode :2002Natur.415..339M. doi :10.1038/415339a. PMID  11797013. S2CID  4409274.
  50. ^ ab Sakamoto K, Göransson O, Hardie DG, Alessi DR (август 2004 г.). "Активность LKB1 и AMPK-связанных киназ в скелетных мышцах: эффекты сокращения, фенформина и AICAR". American Journal of Physiology. Эндокринология и метаболизм . 287 (2): E310-7. doi :10.1152/ajpendo.00074.2004. PMID  15068958.
  51. ^ Minokoshi Y, Alquier T, Furukawa N, Kim YB, Lee A, Xue B и др. (апрель 2004 г.). «AMP-киназа регулирует потребление пищи, реагируя на гормональные и питательные сигналы в гипоталамусе». Nature . 428 (6982): 569–74. Bibcode :2004Natur.428..569M. doi :10.1038/nature02440. PMID  15058305. S2CID  4302317.
  52. ^ Taylor EB, Ellingson WJ, Lamb JD, Chesser DG, Winder WW (июнь 2005 г.). «Длинноцепочечные ацил-КоА-эфиры ингибируют фосфорилирование AMP-активируемой протеинкиназы по треонину-172 с помощью LKB1/STRAD/MO25». American Journal of Physiology. Эндокринология и метаболизм . 288 (6): E1055-61. doi :10.1152/ajpendo.00516.2004. PMID  15644453.
  53. ^ Hardie DG, Hawley SA (декабрь 2001 г.). «AMP-активируемая протеинкиназа: пересмотр гипотезы энергетического заряда». BioEssays . 23 (12): 1112–9. doi :10.1002/bies.10009. PMID  11746230. S2CID  39876683.
  54. ^ Thomson DM, Porter BB, Tall JH, Kim HJ, Barrow JR, Winder WW (январь 2007 г.). «Дефицит LKB1 в скелетных мышцах и сердце вызывает снижение произвольного бега и снижение экспрессии митохондриального маркерного фермента в мышцах у мышей». American Journal of Physiology. Эндокринология и метаболизм . 292 (1): E196-202. doi :10.1152/ajpendo.00366.2006. PMID  16926377.
  55. ^ ab Park, SH; Paulsen, SR; Gammon, SR; Mustard, KJ; Hardie, DG; Winder, WW (декабрь 2002 г.). «Влияние состояния щитовидной железы на экспрессию AMP-активируемой протеинкиназы и ацетил-КоА-карбоксилазы в мышцах». Журнал прикладной физиологии . 93 (6): 2081–2088. doi :10.1152/japplphysiol.00504.2002. ISSN  8750-7587. PMID  12433937.
  56. ^ Branvold, DJ; Allred, DR; Beckstead, DJ; Kim, HJ; Fillmore, N.; Condon, BM; Brown, JD; Sudweeks, SN; Thomson, DM; Winder, WW (октябрь 2008 г.). «Влияние тиреоидных гормонов на LKB1, MO25, фосфо-AMPK, фосфо-CREB и PGC-1alpha в мышцах крыс». Журнал прикладной физиологии . 105 (4): 1218–1227. doi :10.1152/japplphysiol.00997.2007. ISSN  8750-7587. PMID  18669938. S2CID  2019764.
  57. ^ Winder, WW; Hardie, DG; Mustard, KJ; Greenwood, LJ; Paxton, BE; Park, SH; Rubink, DS; Taylor, EB (февраль 2003 г.). «Долгосрочная регуляция AMP-активируемой протеинкиназы и ацетил-КоА-карбоксилазы в скелетных мышцах». Biochemical Society Transactions . 31 (Pt 1): 182–185. doi :10.1042/bst0310182. ISSN  0300-5127. PMID  12546681.
  58. ^ Sun G, Tarasov AI, McGinty J, McDonald A, da Silva Xavier G, Gorman T и др. (Май 2010 г.). «Аблация AMP-активируемой протеинкиназы альфа1 и альфа2 из бета-клеток поджелудочной железы мыши и нейронов RIP2.Cre подавляет высвобождение инсулина in vivo». Diabetologia . 53 (5): 924–36. doi :10.1007/s00125-010-1692-1. PMC 4306708 . PMID  20221584. 
  59. ^ Beall C, Piipari K, Al-Qassab H, Smith MA, Parker N, Carling D и др. (Июль 2010 г.). «Потеря субъединицы альфа2 протеинкиназы, активируемой AMP, в бета-клетках мышей ухудшает стимулированную глюкозой секрецию инсулина и подавляет их чувствительность к гипогликемии». The Biochemical Journal . 429 (2): 323–33. doi :10.1042/BJ20100231. PMC 2895783 . PMID  20465544. 
  60. ^ Claret M, Smith MA, Batterham RL, Selman C, Choudhury AI, Fryer LG и др. (август 2007 г.). «AMPK необходима для регуляции энергетического гомеостаза и восприятия глюкозы нейронами POMC и AgRP». Журнал клинических исследований . 117 (8): 2325–36. doi :10.1172/JCI31516. PMC 1934578. PMID  17671657 . 
  61. ^ Beall C, Hamilton DL, Gallagher J, Logie L, Wright K, Soutar MP и др. (сентябрь 2012 г.). «Клетки GT1-7 гипоталамуса мыши демонстрируют зависимое от AMPK внутреннее поведение восприятия глюкозы». Diabetologia . 55 (9): 2432–44. doi :10.1007/s00125-012-2617-y. PMC 3411292 . PMID  22760787. 
  62. ^ Alquier T, Kawashima J, Tsuji Y, Kahn BB (март 2007 г.). «Роль гипоталамической аденозин-5'-монофосфат-активируемой протеинкиназы в нарушенном контррегуляторном ответе, вызванном повторяющейся нейроглюкопенией». Эндокринология . 148 (3): 1367–75. doi : 10.1210/en.2006-1039 . PMID  17185376.
  63. ^ McCrimmon RJ, Shaw M, Fan X, Cheng H, Ding Y, Vella MC и др. (февраль 2008 г.). «Ключевая роль AMP-активируемой протеинкиназы в вентромедиальном гипоталамусе в регуляции контррегуляторных гормональных реакций на острую гипогликемию». Диабет . 57 (2): 444–50. doi : 10.2337/db07-0837 . PMID  17977955.
  64. ^ Fan X, Ding Y, Brown S, Zhou L, Shaw M, Vella MC и др. (июнь 2009 г.). «Активация протеинкиназы, активируемой гипоталамическим AMP, с помощью AICAR усиливает контррегуляторные ответы на гипогликемию в модели диабета 1 типа у грызунов». American Journal of Physiology. Regulatory, Integrative and Comparative Physiology . 296 (6): R1702-8. doi :10.1152/ajpregu.90600.2008. PMC 2692788. PMID  19357294 . 
  65. ^ Li M, Zhang CS, Zong Y, Feng JW, Ma T, Hu M и др. (сентябрь 2019 г.). «Каналы транзиторного рецепторного потенциала V необходимы для восприятия глюкозы альдолазой и AMPK». Клеточный метаболизм . 30 (3): 508–524.e12. doi :10.1016/j.cmet.2019.05.018. PMC 6720459. PMID 31204282  . 
  66. ^ abc Jia J, Bissa B, Brecht L, Allers L, Choi SW, Gu Y и др. (март 2020 г.). «AMPK, регулятор метаболизма и аутофагии, активируется лизосомальным повреждением через новую систему передачи сигнала убиквитина, направленную на галектин». Molecular Cell . 77 (5): 951–969.e9. doi :10.1016/j.molcel.2019.12.028. PMC 7785494 . PMID  31995728. 
  67. ^ Papadopoulos C, Kirchner P, Bug M, Grum D, Koerver L, Schulze N, et al. (Январь 2017). «VCP/p97 взаимодействует с YOD1, UBXD1 и PLAA для управления очисткой разорванных лизосом путем аутофагии». The EMBO Journal . 36 (2): 135–150. doi :10.15252/embj.201695148. PMC 5242375. PMID  27753622 . 
  68. ^ abc Jia J, Claude-Taupin A, Gu Y, Choi SW, Peters R, Bissa B и др. (январь 2020 г.). «Галектин-3 координирует клеточную систему для восстановления и удаления лизосом». Developmental Cell . 52 (1): 69–87.e8. doi :10.1016/j.devcel.2019.10.025. PMC 6997950 . PMID  31813797. 
  69. ^ Grebe A, Latz E (март 2013 г.). «Кристаллы холестерина и воспаление». Current Rheumatology Reports . 15 (3): 313. doi :10.1007/s11926-012-0313-z. PMC 3623938. PMID  23412688 . 
  70. ^ Чаухан С., Кумар С., Джейн А., Понпуак М., Мадд М.Х., Кимура Т. и др. (октябрь 2016 г.). «TRIM и галектины глобально сотрудничают, а TRIM16 и галектин-3 совместно направляют аутофагию при гомеостазе повреждения эндомембраны». Developmental Cell . 39 (1): 13–27. doi :10.1016/j.devcel.2016.08.003. PMC 5104201 . PMID  27693506. 
  71. ^ Yue Y, Nabar NR, Shi CS, Kamenyeva O, Xiao X, Hwang IY и др. (сентябрь 2018 г.). "Открытая рамка считывания SARS-Coronavirus-3a приводит к мультимодальной некротической гибели клеток". Cell Death & Disease . 9 (9): 904. doi :10.1038/s41419-018-0917-y. PMC 6125346 . PMID  30185776. 
  72. ^ Zhang CS, Li M, Ma T, Zong Y, Cui J, Feng JW и др. (октябрь 2016 г.). «Метформин активирует AMPK через лизосомальный путь». Клеточный метаболизм . 24 (4): 521–522. doi : 10.1016/j.cmet.2016.09.003 . PMID  27732831.
  73. ^ ab Merrill GM, Kurth E, Hardie DG, Winder WW (2020). «AMP-активируемая протеинкиназа: друг или враг при раке?». Annual Review of Cancer Biology . 4 : 1–16. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033619 .
  74. ^ Шнайдер, Кэролин; Гильберт, Джорина; Женево, Франциска; Хёфер, Стефани; Краус, Лукас; Шиктанц, Феликс; Контрерас, Констанца Тапиа; Джансари, Шаишави; Папаргириу, Аристейдис; Рихтер, Торстен; Алфайоми, Абдалла М.; Фалькомата, Кьяра; Шнеевайс, Кристиан; Орбен, Феликс; Оллингер, Руперт (17 июня 2024 г.). «Новый ингибитор AMPK повышает чувствительность клеток рака поджелудочной железы к индукции ферроптоза». Передовая наука . дои : 10.1002/advs.202307695 . ISSN  2198-3844. ПМЦ 11336956 . 

Внешние ссылки