6β-Налтрексола

Химическое соединение

6β-Налтрексол , или 6β-гидроксиналтрексон (кодовое название разработки AIKO-150 ), является периферически селективным антагонистом опиоидных рецепторов , родственным налтрексону . ^{[2] [3]} Это основной активный метаболит налтрексона, образуемый ферментами печеночной дигидродиолдегидрогеназы . ^{[2] [3]} При терапии налтрексоном 6β-налтрексол присутствует в приблизительно в 10–30 раз более высоких концентрациях, чем налтрексон в устойчивом состоянии из-за обширного пресистемного метаболизма налтрексона в 6β-налтрексол. ^[4] Помимо того, что 6β-налтрексол является активным метаболитом налтрексона, он сам по себе изучался для лечения запоров, вызванных опиоидами . ^{[2] [5] [6]} Было обнаружено, что препарат эффективен и хорошо переносится, не вызывает симптомов отмены опиоидов и не мешает облегчению опиоидной боли , но дальнейшие разработки не проводились. ^{[2] [5] [6]}

6β-Налтрексол связывается с опиоидными рецепторами со значениями сродства (K _{i ) 2,12 нМ для} μ-опиоидного рецептора (MOR), 7,24 нМ для κ-опиоидного рецептора (KOR) и 213 нМ для δ-опиоидного рецептора (DOR). ^[5] Таким образом, 6β-налтрексол демонстрирует 3,5-кратную селективность к MOR по сравнению с KOR и 100-кратную селективность к MOR по сравнению с DOR. ^[5] По сравнению с налтрексоном, 6β-налтрексол имеет примерно половину сродства к MOR. ^[1] В отличие от налтрексона, 6β-налтрексол является нейтральным антагонистом MOR (в отличие от обратного агониста ) и может противодействовать действию как агонистов , так и обратных агонистов на рецептор. ^[7]

Говорят, что 6β-налтрексол имеет очень ограниченную способность пересекать гематоэнцефалический барьер . ^[8] Однако 6β-налтрексол все еще способен проникать в мозг и вызывать центральный антагонизм опиоидных рецепторов на достаточных уровнях. ^[5] В исследованиях на животных 6β-налтрексол показал примерно 10-кратное разделение по силе между периферическим и центральным опиоидным антагонизмом, тогда как налтрексон не показал разделения. ^[5] Поскольку он является нейтральным антагонистом MOR и, следовательно, не снижает базальную сигнализацию MOR, 6β-налтрексол демонстрирует гораздо меньший потенциал для возникновения симптомов отмены опиоидов, чем налтрексон в дозах, достигающих аналогичной центральной опиоидной блокады в исследованиях на животных. ^{[5] [7]} Из-за очень высоких уровней 6β-налтрексола, которые возникают во время терапии налтрексоном, 6β-налтрексол может способствовать антагонистическому действию налтрексона на центральные опиоидные рецепторы. ^[9]

Смотрите также

• 6β-Налтрексола-d4
• Метилналтрексон

Ссылки

1. Dean R, Bilsky EJ, Negus SS (12 марта 2009 г.). Опиатные рецепторы и антагонисты: от скамьи до клиники. Springer Science & Business Media. стр. 269–. ISBN 978-1-59745-197-0.
2. Smith HS (21 февраля 2013 г.). Опиоидная терапия в 21 веке. Oxford University Press. стр. 69–. ISBN 978-0-19-984497-5.
3. Cote CJ, Lerman J, Anderson BJ (2013). Практика анестезии для младенцев и детей: экспертная консультация - онлайн и печатная версия. Elsevier Health Sciences. стр. 148–. ISBN 978-1-4377-2792-0.
4. Дэвис MP, Глэр PA, Харди J (28 мая 2009 г.). Опиоиды при раковой боли. Oxford University Press. стр. 41–. ISBN 978-0-19-923664-0.
5. Hipkin RW, Dolle RE (2010). «Антагонисты опиоидных рецепторов при желудочно-кишечной дисфункции». Annual Reports in Medicinal Chemistry . Vol. 45. Elsevier. pp. 142–155. doi :10.1016/S0065-7743(10)45009-5. ISBN 9780123809025. ISSN  0065-7743.
6. Yancey-Wrona J, Dallaire B, Bilsky E, Bath B, Burkart J, Webster L, et al. (декабрь 2011 г.). «6β-налтрексол, периферически селективный антагонист опиоидов, который ингибирует вызванное морфином замедление желудочно-кишечного транзита: поисковое исследование». Pain Medicine . 12 (12): 1727–1737. doi : 10.1111/j.1526-4637.2011.01279.x . PMID  22123184.
7. Sadée W, Wang D, Bilsky EJ (февраль 2005 г.). «Базальная активность опиоидных рецепторов, нейтральные антагонисты и терапевтические возможности». Life Sciences . 76 (13): 1427–1437. doi :10.1016/j.lfs.2004.10.024. PMID  15680308.
8. Oberdick J, Ling Y, Phelps MA, Yudovich MS, Schilling K, Sadee W (июль 2016 г.). «Предпочтительная доставка антагониста опиоидов в мозг плода у беременных мышей». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 358 (1): 22–30. doi :10.1124/jpet.115.231902. PMC 4931874. PMID  27189967 . 
9. Gonzalez JP, Brogden RN (март 1988). «Налтрексон. Обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств и терапевтической эффективности при лечении опиоидной зависимости». Drugs . 35 (3): 192–213. doi :10.2165/00003495-198835030-00002. PMID  2836152. S2CID  195697174.