Аполипопротеин C-III

Белкокодирующий ген у вида Homo sapiens

Аполипопротеин C-III, также известный как апо-CIII и аполипопротеин C3 , представляет собой белок , который у человека кодируется геном APOC3 . Апо-CIII секретируется печенью, а также тонким кишечником и обнаруживается в липопротеинах, богатых триглицеридами, таких как хиломикроны , липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и остаточный холестерин . ^[3]

Состав

ApoC-III представляет собой относительно небольшой белок, содержащий 79 аминокислот, которые могут быть гликозилированы по треонину -74. ^[4] Наиболее распространенные гликоформы характеризуются O-связанным дисахаридом галактозой, связанным с N-ацетилгалактозамином (Gal-GalNAc), дополнительно модифицированным двумя остатками сиаловой кислоты . Менее распространенные гликоформы характеризуются более сложными и фукозилированными гликановыми фрагментами. ^[5]

Функция

APOC3 ингибирует липопротеинлипазу и печеночную липазу ; считается, что он ингибирует поглощение печенью ^[6] частиц, богатых триглицеридами . Гены APOA1 , APOC3 и APOA4 тесно связаны как в геноме крысы, так и в геноме человека . Гены AI и A-IV транскрибируются с одной и той же цепи, тогда как гены A-1 и C-III транскрибируются конвергентно. Повышение уровня апоС-III индуцирует развитие гипертриглицеридемии . Недавние данные свидетельствуют о внутриклеточной роли Apo-CIII в содействии сборке и секреции богатых триглицеридами частиц ЛПОНП из печеночных клеток в условиях, богатых липидами. ^[7] Однако было показано, что две встречающиеся в природе точечные мутации в кодирующей последовательности человеческого апоС3, а именно Ala23Thr и Lys58Glu, нарушают внутриклеточную сборку и секрецию богатых триглицеридами частиц ЛПОНП из печеночных клеток. ^{[8] [9]}

Клиническое значение

Сверхэкспрессия Apo-CIII у людей способствует развитию атеросклероза . ^[3] Два новых гаплотипа восприимчивости (в частности, P2-S2-X1 и P1-S2-X1) были обнаружены в кластере генов ApoAI-CIII-AIV на хромосоме 11q 23; они повышают примерно в три раза более высокий риск ишемической болезни сердца как у нормального ^[10] , так и при неинсулиновом сахарном диабете . ^[11] У людей с диабетом 2 типа повышенный уровень Apo-CIII в плазме связан с более высоким уровнем триглицеридов в плазме и большей кальцификацией коронарных артерий (показатель субклинического атеросклероза ). ^[12]

Apo-CIII задерживает катаболизм частиц, богатых триглицеридами. Частицы холестерина ЛПВП , несущие Apo-CIII, связаны с повышенным, а не пониженным риском ишемической болезни сердца. ^[13]

Повышение уровня Apo-CIII, связанное с однонуклеотидным полиморфизмом , обнаруженное в исследованиях генетических вариаций, может предрасполагать пациентов к неалкогольной жировой болезни печени ^[14] , хотя эта связь подвергается сомнению ^[15] и может быть специфичной для определенных этнических групп [16] ^{[ 16] 17]} или людям без центрального ожирения . ^[18]

Интерактивная карта маршрутов

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. ^{[§ 1]}

1. Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «Statin_Pathway_WP430».

Аполипопротеин CIII и ЛПВП

Аполипопротеин CIII также обнаруживается на частицах ЛПВП. Формирование APOCIII-содержащих ЛПВП не является вопросом простого связывания APOCII с ранее существовавшими частицами ЛПВП, а требует липидного транспорта ABCA1 аналогично тому, как это происходит с APOA1-содержащими ЛПВП. ^[19] Накопление APOCIII на ЛПВП важно для поддержания гомеостаза триглицеридов в плазме, поскольку оно предотвращает чрезмерное количество APOCIII на ЛПОНП и других липопротеинах, богатых триглицеридами, тем самым предотвращая опосредованное APOCIII ингибирование LpL и последующий гидролиз триглицеридов плазмы. Это может объяснить гипертриглицеридемию, связанную с дефицитом ABCA1 у пациентов с болезнью Танжера.

Рекомендации

1. GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000110245 — Ensembl , май 2017 г.
2. "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
3. Khetarpal SA, Zeng X, Millar JS, Vitali C, Somasundara AVH, Zanoni P, Landro JA, Barucci N, Zavadoski WJ, Sun Z, de Haard H, Toth IV, Peloso GM, Natarajan P, Cuchel M, Lund- Кац С., Филлипс М.К., Талл А.Р., Катиресан С., ДаСильва-Жардин П., Йейтс Н.А., Рейдер Д. (2017). «Миссенс-вариант APOC3 человека и моноклональное антитело ускоряют клиренс апоС-III и снижают уровни липопротеинов, богатых триглицеридами». Природная медицина . 23 (9): 1086–1094. дои : 10.1038/нм.4390. ПМЦ 5669375 . ПМИД  28825717. 
4. Вайт П., Ассманн Г., Уленбрюк Г. (июнь 1978 г.). «Характеристика олигосахаридной боковой цепи аполипопротеина C-III из липопротеинов очень низкой плотности плазмы человека». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Общие предметы . 541 (2): 234–40. дои : 10.1016/0304-4165(78)90396-3. ПМИД  208636.
5. Николарди С., ван дер Бургт Ю.Е., Драган I, Хенсберген П.Дж., Дилдер AM (май 2013 г.). «Идентификация новых гликоформ аполипопротеина-CIII с помощью масс-спектрометрии MALDI-FTICR сверхвысокого разрешения сыворотки человека». Журнал исследований протеома . 12 (5): 2260–68. дои :10.1021/pr400136p. PMID  23527852. S2CID  19296928.
6. Mendivil CO, Чжэн C, Фуртадо Дж, Лел Дж, Сакс FM (февраль 2010 г.). «Метаболизм липопротеинов очень низкой плотности и липопротеинов низкой плотности, содержащих аполипопротеин C-III, а не другие небольшие аполипопротеины». Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 30 (2): 239–45. дои : 10.1161/ATVBAHA.109.197830. ПМЦ 2818784 . ПМИД  19910636. 
7. Сундарам М., Чжун С., Боу Халил М., Линкс П.Х., Чжао Ю., Икбал Дж., Хусейн М.М., Паркс Р.Дж., Ван Ю., Яо З. (январь 2010 г.). «Экспрессия аполипопротеина C-III в клетках McA-RH7777 усиливает сборку и секрецию ЛПОНП в условиях, богатых липидами». Журнал исследований липидов . 51 (1): 150–161. дои : 10.1194/M900346-JLR200 . ПМЦ 2789775 . ПМИД  19622837. 
8. Сундарам М., Чжун С., Боу Халил М., Чжоу Х., Цзян З.Г., Чжао Ю., Икбал Дж., Хусейн М.М., Фигейс Д., Ван Ю., Яо З. (июнь 2010 г.). «Функциональный анализ миссенс-мутации APOC3 Ala23Thr, связанной с гипотриглицеридемией человека». Журнал исследований липидов . 51 (6): 1524–1534. дои : 10.1194/jlr.M005108 . ПМК 3035516 . ПМИД  20097930. 
9. Цинь В., Сундарам М., Ван Ю., Чжоу Х., Чжун С., Чанг CC, Манхас С., Яо Э.Ф., Паркс Р.Дж., Макфи П.Дж., Стоун С.Дж., Цзян З.Г., Ван С., Фигейс Д., Цзя В., Яо З. (август 2011). «Миссенс-мутация в APOC3 в C-концевом липидсвязывающем домене человеческого ApoC-III приводит к нарушению сборки и секреции богатых триацилглицерином липопротеинов очень низкой плотности: свидетельство того, что ApoC-III играет важную роль в формировании предшественников липидов в микросомальный просвет». Журнал биологической химии . 286 (31): 27769–27780. дои : 10.1074/jbc.M110.203679 . ПМК 3149367 . ПМИД  21676879. 
10. Сингх П., Сингх М., Каур Т.П., Гревал С.С. (ноябрь 2008 г.). «Новый гаплотип в области гена ApoAI-CIII-AIV вреден для жителей Северо-Западной Индии с ишемической болезнью сердца». Международный журнал кардиологии . 130 (3): с93–5. doi : 10.1016/j.ijcard.2007.07.029. ПМИД  17825930.
11. Сингх П., Сингх М., Гаур С., Каур Т. (июнь 2007 г.). «Кластер генов ApoAI-CIII-AIV и его связь с уровнями липидов при сахарном диабете 2 типа и ишемической болезни сердца: определение нового восприимчивого гаплотипа». Исследования диабета и сосудистых заболеваний . 4 (2): 124–29. дои : 10.3132/dvdr.2007.030. PMID  17654446. S2CID  23793589.
12. Камар А., Хетарпал С.А., Кера А.В., Касим А., Рейдер DJ, Рейли MP (2015). «Уровни аполипопротеина C-III в плазме, триглицериды и кальцификация коронарных артерий у больных диабетом 2 типа». Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 35 (8): 1880–1888. дои : 10.1161/ATVBAHA.115.305415. ПМК 4556282 . ПМИД  26069232. 
13. Сакс Ф.М., Чжэн С., Кон Дж.С. (2011). «Сложности метаболизма аполипопротеина C-III плазмы». Журнал исследований липидов . 52 (6): 1067–1070. дои : 10.1194/jlr.E015701 . ПМК 3090227 . ПМИД  21421846. 
14. Петерсен Р.Ф., Дюфур С., Харири А., Нельсон-Уильямс С., Фу Дж.Н., Чжан К.М., Джура Дж., Лифтон Р.П., Шульман Г.И. (2010). «Варианты гена аполипротеина C3 при неалкогольной жировой болезни печени». Медицинский журнал Новой Англии . 362 (12): 1082–1089. doi : 10.1056/NEJMoa0907295. ПМК 2976042 . ПМИД  20335584. 
15. Ричард С., Август Т., Терра X (2010). «Переписка: Варианты гена аполипопротеина C3 при неалкогольной жировой болезни печени». Медицинский журнал Новой Англии . 363 (2): 193–195. дои : 10.1056/NEJMc1005265. ПМИД  20647217.
16. Ван Дж, Е С, Фей С (2020). «Связь между полиморфизмом APOC3 и риском неалкогольной жировой болезни печени: метаанализ». Африканские науки о здоровье . Медицинская школа Макерере. 20 (4): 1800–1804. дои : 10.4314/ahs.v20i4.34. ПМЦ 8351815 . ПМИД  34394242. 
17. Чен Б.Ф., Чиен Ю., Цай П.Х., Пернг ПК, Ян Ю.П., Сюэ К.К., Лю Ч., Ван Ю.Х. (2021). «Метаанализ полиморфизмов аполипопротеина C3 и неалкогольной жировой болезни печени, соответствующий PRISMA». Журнал Китайской медицинской ассоциации . 84 (10): 923–929. doi : 10.1097/JCMA.0000000000000564 . ПМИД  34108427.
18. Питер А, Кантарцис К, Мачикао Ф, Маханн Дж, Вагнер С, Темплин С, Кенигсрайнер I, Кенигсрайнер А, Шик Ф, Фриче А, Херинг ХУ, Стефан Н (2012). «Висцеральное ожирение модулирует влияние вариантов гена аполипопротеина C3 на содержание жира в печени». Международный журнал ожирения . 36 (6): 774–782. дои : 10.1038/ijo.2011.154. PMID  21829161. S2CID  205154071.
19. Кипреос К.Э. (2008). «ABCA1 способствует биогенезу de Novo частиц ЛПВП, содержащих аполипопротеин CIII, in vivo и модулирует тяжесть гипертриглицеридемии, индуцированной аполипопротеином CIII». Биохимия . 47 (39): 10491–10502. дои : 10.1021/bi801249c. ПМИД  18767813.

Внешние ссылки

• Аполипопротеин + C-III в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
• Местоположение генома APOC3 человека и страница сведений о гене APOC3 в браузере генома UCSC .

дальнейшее чтение

• фон Экардштейн А., Хольц Х., Сандкамп М., Венг В., Функе Х., Ассманн Г. (май 1991 г.). «Аполипопротеин C-III (Lys58 ----Glu). Идентификация варианта аполипопротеина C-III в семье с гиперальфалипопротеинемией». Журнал клинических исследований . 87 (5): 1724–31. дои : 10.1172/JCI115190. ПМЦ  295277 . ПМИД  2022742.
• Каратанасис С.К., Заннис В.И., Бреслоу Дж.Л. (апрель 1985 г.). «Выделение и характеристика клонов кДНК, соответствующих двум различным аллелям апоС-III человека». Журнал исследований липидов . 26 (4): 451–56. дои : 10.1016/S0022-2275(20)34359-5 . ПМИД  2989400.
• Каратанасис С.К., Эттген П., Хаддад И.А., Антонаракис С.Е. (ноябрь 1986 г.). «Структура, эволюция и полиморфизмы гена аполипопротеина А4 человека (APOA4)». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (22): 8457–61. Бибкод : 1986PNAS...83.8457K. дои : 10.1073/pnas.83.22.8457 . ПМЦ  386949 . ПМИД  3095836.
• Маэда Х., Хасимото Р.К., Огура Т., Хирага С., Удзава Х. (декабрь 1987 г.). «Молекулярное клонирование варианта человеческого апоС-III: мутация Thr 74 ---- Ala 74 предотвращает O-гликозилирование». Журнал исследований липидов . 28 (12): 1405–09. дои : 10.1016/S0022-2275(20)38574-6 . ПМИД  3123586.
• Каратанасис С.К. (октябрь 1985 г.). «Мультигенное семейство аполипопротеинов: тандемная организация генов человеческого аполипопротеина AI, CIII и AIV». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 82 (19): 6374–78. Бибкод : 1985PNAS...82.6374K. дои : 10.1073/pnas.82.19.6374 . ПМК  390718 . ПМИД  3931073.
• Заннис VI, Коул Ф.С., Джексон К.Л., Курнит Д.М., Каратанасис С.К. (июль 1985 г.). «Распределение мРНК аполипопротеина AI, C-II, C-III и E в тканях плода человека. Зависимая от времени индукция мРНК аполипопротеина E культурами моноцитов-макрофагов человека». Биохимия . 24 (16): 4450–55. дои : 10.1021/bi00337a028. ПМИД  3931677.
• Шелли CS, Шарп CR, Баралле FE, Шоулдерс CC (ноябрь 1985 г.). «Сравнение генов аполипопротеина человека. Apo AII представляет собой уникальное функциональное соединение интрон-экзон». Журнал молекулярной биологии . 186 (1): 43–51. дои : 10.1016/0022-2836(85)90255-4. ПМИД  3935800.
• Хоспаттанкар А.В., Брюэр Х.Б., Ронан Р., Фэйрвелл Т. (март 1986 г.). «Аминокислотная последовательность аполипопротеина C-III плазмы человека у субъектов с нормолипидемией». Письма ФЭБС . 197 (1–2): 67–73. дои : 10.1016/0014-5793(86)80300-3. PMID  3949020. S2CID  83923614.
• Брюэр Х.Б., Шульман Р., Герберт П., Ронан Р., Верли К. (август 1974 г.). «Полная аминокислотная последовательность аполипопротеина аланина (апоС-3) и аполипопротеина из липопротеинов очень низкой плотности плазмы человека». Журнал биологической химии . 249 (15): 4975–84. дои : 10.1016/S0021-9258(19)42416-2 . ПМИД  4846755.
• Каратанасис С.К., Макферсон Дж., Заннис В.И., Бреслоу Дж.Л. (1983). «Связь генов человеческих аполипопротеинов AI и C-III». Природа . 304 (5924): 371–73. Бибкод : 1983Natur.304..371K. дои : 10.1038/304371a0. PMID  6308458. S2CID  4336695.
• Шарп Ч.Р., Сидоли А., Шелли К.С., Лусеро М.А., Шоулдерс К.К., Баралле Ф.Е. (май 1984 г.). «Человеческие аполипопротеины AI, AII, CII и CIII. Последовательности кДНК и содержание мРНК». Исследования нуклеиновых кислот . 12 (9): 3917–32. дои : 10.1093/нар/12.9.3917. ПМК  318799 . ПМИД  6328445.
• Лоу С.В., Грей Дж., Брюэр Х.Б. (апрель 1983 г.). «Клонирование кДНК человеческого апоА-I: аминокислотная последовательность препроапоА-I». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 112 (1): 257–64. дои : 10.1016/0006-291X(83)91824-7. ПМИД  6404278.
• Проттер А.А., Леви-Уилсон Б., Миллер Дж., Бенсен Г., Уайт Т., Зейлхамер Дж.Дж. (декабрь 1984 г.). «Выделение и анализ последовательности гена аполипопротеина CIII человека и межгенной области между генами апо AI и апо CIII». ДНК . 3 (6): 449–56. дои : 10.1089/dna.1.1984.3.449. ПМИД  6439535.
• Леви-Уилсон Б., Эпплби В., Проттер А., Ауперин Д., Зейлхамер Дж.Дж. (октябрь 1984 г.). «Выделение и последовательность ДНК полноразмерной кДНК преаполипопротеина CIII человека». ДНК . 3 (5): 359–64. дои : 10.1089/dna.1984.3.359. ПМИД  6548954.
• Даммерман М., Сандкуйл Л.А., Халаас Дж.Л., Чанг В., Бреслоу Дж.Л. (май 1993 г.). «Гаплотип аполипопротеина CIII, защищающий от гипертриглицеридемии, определяется полиморфизмом промотора и 3'-нетранслируемой области». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (10): 4562–66. Бибкод : 1993PNAS...90.4562D. дои : 10.1073/pnas.90.10.4562 . ПМК  46552 . ПМИД  8099442.
• Ву Дж.Х., Као Дж.Т., Вэнь М.С., Ло С.К. (май 2000 г.). «Полиморфизмы ДНК в локусах аполипопротеина A1-CIII у тайваньцев: корреляция APOCIII в плазме с уровнем триглицеридов и индексом массы тела». Журнал Формозской медицинской ассоциации = Тайвань И Чжи . 99 (5): 367–74. ПМИД  10870325.
• Джерачи М.В., Мур М., Гезелл Т., Йегер М.Е., Алджер Л., Голпон Х., Гао Б., Лойд Дж.Э., Тудер Р.М., Фолькель Н.Ф. (март 2001 г.). «Модель экспрессии генов в легких пациентов с первичной легочной гипертензией: анализ генных микрочипов». Исследование кровообращения . 88 (6): 555–62. дои : 10.1161/01.RES.88.6.555 . ПМИД  11282888.
• Иноуэ Ю., Миядзаки М., Цудзи Т., Сакагути М., Фукая К., Ха Н.Х., Намба М. (ноябрь 2001 г.). «Реактивация экспрессии специфичных для печени генов в иммортализованной клеточной линии гепатоцитов человека путем введения гена HNF4alpha2 человека». Международный журнал молекулярной медицины . 8 (5): 481–87. дои : 10.3892/ijmm.8.5.481. ПМИД  11605014.
• Пастье Д., Лакорт Ж.М., Шамбаз Дж., Кардо П., Рибейро А. (апрель 2002 г.). «Для совместной активации промотора аполипопротеина C-III человека с помощью вышестоящего стимулирующего фактора и печеночного ядерного фактора-4 необходимы два инициатороподобных элемента». Журнал биологической химии . 277 (17): 15199–206. дои : 10.1074/jbc.M200227200 . ПМИД  11839757.
• Чхабра С., Наранг Р., Кришнан Л.Р., Васишт С., Агарвал Д.П., Шривастава Л.М., Манчанда С.К., Дас Н. (июнь 2002 г.). «Полиморфизм аполипопротеина C3 SstI и уровни триглицеридов у азиатских индейцев». БМК Генетика . 3 :9. дои : 10.1186/1471-2156-3-9 . ПМК  116591 . ПМИД  12052247.