stringtranslate.com

Аристолохиевая кислота

Аристолохиевые кислоты ( английский: / ə ˌ r ɪ s t ə ˈ l oʊ k ɪ k / ) представляют собой семейство канцерогенных , мутагенных и нефротоксичных фитохимических веществ , обычно встречающихся в цветущих растениях семейства Aristolochiaceae (животники). Аристолохиевая кислота (АА) I является наиболее распространенной. [1] Семейство Aristolochiaceae включает роды Aristolochia и Asarum (дикий имбирь), которые обычно используются в китайской фитотерапии . [2] [3] Хотя эти соединения широко связаны с проблемами почек, печени и рака уротелия, использование содержащих АК растений в лечебных целях имеет долгую историю. FDA выпустило предупреждения относительно употребления добавок, содержащих АК .

История

Раннее медицинское использование

Растения зверобоя и аристолоховые кислоты, которые они содержат, были довольно распространены в древнегреческих и римских медицинских текстах и ​​прочно зарекомендовали себя как лекарственное растение к пятому веку до нашей эры. [4] Зверобой появился в аюрведических текстах к 400 году нашей эры, а в китайских текстах позже, в пятом веке. В те древние времена его использовали для лечения заболеваний почек и мочевыделительной системы, а также подагры, укусов змей и множества других заболеваний. Он также считался эффективным противозачаточным средством. Во многих из этих случаев зверобой был лишь одним из многих ингредиентов, используемых для создания мазей или мазей. В начале первого века в римских текстах аристолоховая кислота впервые упоминается как компонент часто принимаемых внутрь лекарств для лечения таких заболеваний, как астма, икота, спазмы, боли и изгнание последа . [4]

Открытие токсичности

Повреждение почек

Отравление аристолохиевой кислотой было впервые диагностировано в клинике Брюсселя, Бельгия, когда случаи нефрита , приводившего к быстрой почечной недостаточности, были замечены у группы женщин, которые принимали одну и ту же добавку для похудания, Aristolochia fangchi , содержащую аристолохиевую кислоту. [5] Этот нефрит получил название «нефропатия китайских трав» (CHN) из-за происхождения добавки для снижения веса. [6] Подобное состояние, ранее известное как Балканская эндемическая нефропатия (БЭН), впервые охарактеризованное в 1950-х годах в Юго-Восточной Европе, позже оказалось также результатом потребления аристолохиевой кислоты (АК). БЭН прогрессирует медленнее, чем нефрит, наблюдаемый при ХНН, но, вероятно, вызван низким уровнем воздействия АК, возможно, из-за загрязнения семян пшеничной муки растением семейства зверобоев, Aristolochia clematitis . [7] CHN и BEN подпадают под действие так называемой нефропатии аристолохиевой кислоты, распространенного симптома отравления АК. [6]

Растение клематит Аристолохия.
Аристолохия клематит , растение, ответственное за балканскую эндемическую нефропатию.

Биосинтез

Растительный препарат, известный как аристолохиевая кислота, содержит смесь многочисленных структурно родственных нитрофенантренкарбоновых кислот, обычно состоящих из двух основных соединений: аристолохиевой кислоты I (AA-I) и аристолохиевой кислоты II (AA-II). Биосинтез этих соединений представляет значительный интерес во многом благодаря включению в их структуры как арилкарбоновой кислоты, так и арилнитрофункциональной группы (редко встречающейся в натуральных продуктах), что предполагает очевидную биогенетическую связь с хорошо известным апорфином. алкалоиды. [8] Кроме того, эта ассоциация, таким образом, предполагает биосинтетическую связь с норлауданозолином ( тетрагидропапаверолином ) или родственными предшественниками бензилизохинолина , которые, в свою очередь, являются производными тирозина (2). [9] Исследования кормления ( Aristolochia sipho ) с использованием уникальных 14 C-меченных соединений [3- 14 C]-тирозин, [2- 14 C]-дофамин и [2- 14 C]-дигидроксифенилаланин привели к выделению [ 14 C]-AA-I в каждом случае, что показывает, что апорфиновый алкалоид стефанин (11) может быть предшественником AA-I, поскольку тирозин, L-ДОФА (3) и дофамин (4) были известными предшественниками норлауданозолина: тирозина ( 2) метаболизируется до L -ДОФА (3), который превращается в дофамин (4), который метаболизируется до 3,4-дигидроксифенилацетальдегида (ДОФАЛ); циклизация этих двух соединений приводит к образованию норлауданозолина посредством конденсации типа Пикте-Шпенглера, катализируемой норлауданозолин-синтетазой. [10] [11]

Последующие исследования кормления, в которых использовался (±)-[4- 14 C]-норлауданозолин, также привели к образованию 14 C-меченого AAI, что дополнительно позволяет предположить, что норлауданозолин и стефанин (11) могут играть возможную промежуточную роль в биосинтезе AA- Я. Исследования разложения выделенного 14 C-меченного AA-I показали, что атом углерода в положении C4 кольца бензилтетрагидроизохинолина норлауданозолина включен исключительно в карбоновую кислотную часть AAI. Когда это исследование было повторено, но с использованием [4-14 C ]-тетрагидропапаверина, меченых AAI не было выделено; это наблюдение установило, что для биосинтеза AA-I из норлауданозолина необходима фенольная окислительная реакция, что дополнительно подтверждает промежуточную роль апорфиновых промежуточных продуктов. [12] Результаты эксперимента по кормлению ( A. sipho ) с (±)-[3- 14 C, 15 N]-тирозином с последующей деградацией изолированного дважды меченного AA-I предоставили доказательства того, что нитрогруппа AA- I происходит от аминогруппы тирозина. [9]

Подтверждение участия промежуточных продуктов апорфина в биогенетическом пути от норлауданозолина до AA-I было получено примерно два десятилетия спустя в ходе серии исследований кормления ( Aristolochia bracteata ) с использованием нескольких меченых гипотетических бензилтетрагидроизохинолина и предшественников апорфина. [13] Эксперименты по кормлению (±)-[5',8- 3 H 2 ; 6- метокси - 14 С]-норориенталин привел к выделению дважды меченного AA-I. Расщепление метилендиоксигруппы с захватом образующегося 14 C-меченого формальдегида подтвердило, что данная функциональная группа образована из о -метоксифенольного сегмента тетрагидроизохинолинового кольца норориенталина. (±)-[5',8- 3 H 2 ]-Ориенталин также был включен в состав AA-I. Эти наблюдения подразумевали, что апорфин престефанин (10) будет обязательным промежуточным продуктом в биосинтезе, который будет включать посредничество проапорфинов ориенталинона (8) и ориенталинола (9) через известную внутримолекулярную последовательность диенон-диенол-фенол для трансформации бензилтетрагидроизохинолины в апорфины. [14] Была высказана гипотеза о потенциальной роли CYP80G2, цитохрома P450, который, как было продемонстрировано, катализирует внутримолекулярное сочетание фенола CC с несколькими бензилтетрагидроизохинолинами, в этом превращении ориенталина (7) в престефанин (10). [15] (±)‑[ арил - 3 H]-Престефанин был включен в состав AA-I, что подтверждает его посредническую роль в биосинтезе; а также (±)-[ арил - 3H ]-стефанин был включен в состав AA-I. [13] Это окончательное преобразование, то есть превращение стефанина (11) в AA-I (12), включает необычное окислительное расщепление кольца B апорфиновой структуры с образованием нитрозамещенной фенантренкарбоновой кислоты. Следовательно, в совокупности эти эксперименты подтверждают последовательность биосинтеза аристолохиевой кислоты I из норлауданозолина.  


Путь биосинтеза аристолохиевой кислоты

Симптомы и диагностика

Воздействие аристолохиевой кислоты связано с высокой частотой уроэпителиального онкогенеза [16] и связано с уротелиальным раком. [17] [18] Поскольку аристолохиевая кислота является мутагеном, она со временем наносит вред. У пациентов часто впервые диагностируют нефропатию аристолохиевой кислоты (ААН), которая представляет собой быстро прогрессирующую нефропатию и подвергает их риску развития почечной недостаточности и уротелиального рака. Однако рак уротелия наблюдается только спустя долгое время после употребления в пищу. По оценкам одного исследования, в среднем выявляемый рак развивается через десять лет после начала ежедневного потребления аристолохиевой кислоты. [6]

У пациента, предположительно страдающего ААН, можно подтвердить фитохимический анализ потребляемых растительных продуктов и обнаружение аддуктов ДНК аристолактама в почечных клетках. (Аристолохиевая кислота метаболизируется в аристолактам.) Кроме того, мутированные белки при раке почки в результате трансверсии пар A : T в T:A обычно наблюдаются при мутациях, индуцированных аристолохиевой кислотой. В некоторых случаях раннее выявление, приводящее к прекращению употребления продуктов аристолохии, может привести к обращению вспять поражения почек. [7] [19]

Фармакология

Всасывание, распределение, метаболизм и выведение

При пероральном приеме аристолохиевая кислота I всасывается через желудочно-кишечный тракт в кровоток. [7] Он распространяется по всему организму через кровоток. [7]

Аристолактам I имеет R1=R2=H, R3=OMe; известно несколько других родственных натуральных продуктов с R-группами H, OH или OMe.

Аристолохиевые кислоты метаболизируются путями окисления и восстановления или метаболизмом фазы I. Восстановление аристолохиевой кислоты I приводит к образованию аристолактама I [20] , который наблюдался в моче. Дальнейшая обработка аристолактама I путем O-деметилирования приводит к образованию аристолактама Ia, первичного метаболита. [7] [21] Кроме того, нитровосстановление приводит к образованию иона N-ацилнитрения, который может образовывать аддукты на основе ДНК, тем самым придавая аристолохиевой кислоте I ее мутагенные свойства. [6] [7] [21]

Аддукты аристолактама I, связанные с ДНК, чрезвычайно стабильны; они были обнаружены в образцах биопсии пациентов, взятых через 20 лет после воздействия растений, содержащих аристолоховую кислоту. [22]

Экскреция аристолохиевых кислот и их метаболитов осуществляется с мочой. [7]

Механизм действия

Точный механизм действия аристолохиевой кислоты неизвестен, особенно в отношении нефропатии. Канцерогенные эффекты аристолохиевой кислоты считаются результатом мутации гена- супрессора опухоли TP53 , который, по-видимому, уникален для канцерогенеза, связанного с аристолохиевой кислотой. [19] Нефропатия, вызванная потреблением аристолохиевой кислоты, не механистически понятна, но аддукты ДНК, характерные для мутаций, вызванных аристолохиевой кислотой, обнаруживаются в почках пациентов с ААН, что указывает на то, что они могут играть определенную роль. [19]

Регулирование

В апреле 2001 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов выпустило предупреждение для потребителей о вреде употребления растительных продуктов, продаваемых как « традиционные лекарства » или в качестве ингредиентов пищевых добавок, содержащих аристолоховую кислоту. [23] Агентство предупредило, что потребление продуктов, содержащих аристолоховую кислоту, было связано с «необратимым повреждением почек, иногда приводящим к почечной недостаточности, которая требовала диализа почек или трансплантации почек. Кроме того, у некоторых пациентов развивались определенные виды рака, чаще всего происходит в мочевыводящих путях». [23]

В августе 2013 года два исследования выявили мутационный признак аристолохиевой кислоты у пациентов с раком верхних мочевых путей из Тайваня. [24] [25] Канцерогенный эффект является самым мощным из обнаруженных на данный момент, превышая количество мутаций при раке легких, вызванном курением, и меланоме, подвергшейся воздействию ультрафиолета. Воздействие аристолохиевой кислоты может также вызвать некоторые виды рака печени. [24]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Ву, Тянь-Шунг; и другие. (2005). «Химические составляющие и фармакология видов Aristolochia». В Рахмане, Атта-ур (ред.). Исследования по химии натуральных продуктов: биоактивные натуральные продукты (Часть L) . Профессиональное издательство Персидского залива. п. 863. ИСБН 978-0-444-52171-2.
  2. ^ Генрих М., Чан Дж., Ванке С., Найнхейс С., Симмондс М.С. (август 2009 г.). «Местное использование видов Aristolochia и содержание нефротоксичной аристолохиевой кислоты 1 и 2 - глобальная оценка, основанная на библиографических источниках». Дж Этнофармакол . 125 (1): 108–44. дои : 10.1016/j.jep.2009.05.028. ПМИД  19505558.
  3. ^ Нолин, Томас Д. и Химмельфарб, Джонатан (2010). «Механизмы лекарственной нефротоксичности». В Утрехте, Джек (ред.). Побочные реакции на лекарства . Спрингер. п. 123. ИСБН 978-3-642-00662-3.
  4. ^ аб Скарборо, Джон (2011). «Древнее медицинское использование аристолохии: традиция и токсичность зверобоя». Аптека в истории . 53 (1): 3–21. ПМИД  22702021 . Проверено 3 мая 2015 г.
  5. ^ Шоу, Д. (декабрь 2010 г.). «Токсикологические риски китайских трав». Планта Медика . 76 (17): 2012–8. дои : 10.1055/s-0030-1250533 . ПМИД  21077025.
  6. ^ abcd Арльт, Волкер; Стиборова, Мария; Шмайзер, Хайнц (2002). «Аристолохиевая кислота как возможная опасность рака для человека в растительных лекарственных средствах: обзор». Мутагенез . 17 (4): 265–277. дои : 10.1093/mutage/17.4.265 . ПМИД  12110620.
  7. ^ abcdefg Ланн, Рут; Джеймсон, CW; Янке, Глория (2 сентября 2008 г.). «Отчет об исходном документе о канцерогенах аристолоховых кислот» (PDF) . Национальная программа токсикологии . Проверено 3 мая 2015 г.
  8. ^ Спенсер, ID; Тивари, HP (1966). «Биосинтез аристолохиевой кислоты». Химические коммуникации . Королевское химическое общество (2): 55–56. дои : 10.1039/c19660000055.
  9. ^ аб Комер, Ф.; Тивари, HP; Спенсер, ID (1969), «Биосинтез аристолохиевой кислоты», Canadian Journal of Chemistry , 47 (3): 481–487, doi : 10.1139/v69-070.
  10. ^ Рюффер, Мартина; Эль-Шаги, Ханнемари; Нагакура, Наотака; Зенк, Мейнхарт Х. (1981). «(S)-норлауданозолинтаза: первый фермент пути биосинтеза бензилизохинолина». Письма ФЭБС . 129 : 5–9. дои : 10.1016/0014-5793(81)80742-9. S2CID  13456773.
  11. ^ Гувер, Ларри К.; Му-Янг, Мюррей; Легг, Раймонд Л. (1991), «Биотрансформация дофамина в норлауданозолин с помощью Aspergillus niger», Biotechnology and Bioengineering , 38 (9): 1029–1033, doi : 10.1002/bit.260380911, PMID  18600867, S2CID  27365169
  12. ^ Шютте, HR; Орбан, У.; Мотес, К. (1967). «Биосинтез аристолохиевой кислоты». Европейский журнал биохимии . 1 (1): 70–72. дои : 10.1111/j.1432-1033.1967.tb00045.x . ПМИД  6059349.
  13. ^ аб Шарма, Видур; Джайн, Судха; Бхакуни, Деван С.; Капил, Рандхир С. (1982), «Биосинтез аристолохиевой кислоты», Журнал Химического общества, Perkin Transactions 1 , 1 : 1153–1155, doi : 10.1039/p19820001153
  14. ^ Баттерсби, Арканзас; Браун, RT; Клементс, Дж. Х.; Иверах, Г. (1965). «О биосинтезе изотебаина». Химические коммуникации . Королевское химическое общество (11): 230–232. дои : 10.1039/c19650000230.
  15. ^ Икезава, Нобухиро; Иваса, Кинуко; Сато, Фумихико (2008). «Молекулярное клонирование и характеристика CYP80G2, цитохрома P450, который катализирует внутримолекулярное CC-фенольное связывание (S)-ретикулина в биосинтезе магнофлорина, из культивируемых клеток Coptis japonica». Журнал биологической химии . 283 (14): 8810–8821. дои : 10.1074/jbc.M705082200 . ПМИД  18230623.
  16. ^ Ронко, Клаудио; и др., ред. (2008). Реанимационная нефрология. Elsevier Науки о здоровье. п. 1699. ISBN 978-1-4160-4252-5.
  17. ^ Чен Ч., Дикман К.Г., Мория М., Завадил Дж., Сидоренко В.С., Эдвардс К.Л., Гнатенко Д.В., Ву Л., Турески Р.Дж., Ву XR, Пу Ю.С., Гроллман А.П. (май 2012 г.). «Уротелиальный рак, связанный с аристолохиевой кислотой, на Тайване». Учеб. Натл. акад. наук. США . 109 (21): 8241–6. дои : 10.1073/pnas.1119920109 . ПМК 3361449 . ПМИД  22493262. 
  18. ^ Лай, М.-Н.; Ван, С.-М.; Чен, ПК-К.; Чен, Ю.-Ю.; Ван, Ж.-Д. (2009). «Популяционное исследование «случай-контроль» китайских растительных продуктов, содержащих аристолоховую кислоту, и риска рака мочевых путей». Журнал JNCI Национального института рака . 102 (3): 179–186. дои : 10.1093/jnci/djp467. ПМЦ 2815723 . ПМИД  20026811. 
  19. ^ abc Go¨kmen, М. Рефик; Козинс, Жан-Пьер; Арльт, Волкер М.; Стиборова, Мария; Филлипс, Дэвид Х.; Шмайзер, Хайнц Х.; Симмондс, Моник С.Дж.; Кук, Теренс; Ванхервегем, Жан-Луи; Нортье, Жоэль Л.; Лорд, Грэм М. (2013). «Эпидемиология, диагностика и лечение нефропатии аристолохиевой кислоты: описательный обзор» (PDF) . Анналы внутренней медицины . 158 (6): 469–477. дои : 10.7326/0003-4819-158-6-201303190-00006. PMID  23552405. S2CID  8007069 . Проверено 3 мая 2015 г.
  20. ^ Михл, Джоанна; Ингруй, Мартин Дж.; Симмондс, Моник С.Дж.; Генрих, Майкл (2014). «Природные аналоги аристолохиевой кислоты и их токсичность». Отчеты о натуральных продуктах . 31 (5): 676–93. дои : 10.1039/c3np70114j. ПМИД  24691743.
  21. ^ ab «Растения, содержащие аристолохиевую кислоту» (PDF) . Монографии МАИР-100А : 347–361 . Проверено 3 мая 2015 г.
  22. ^ Шмайсер; Нортье; Сингх; да Кошта; Сеннесаи; Кассуто-Вигье; Амбросетти; Рорив; Поздик; Филлипс; Стиборова; Арльт (2014). «Исключительно длительное сохранение аддуктов ДНК, образованных канцерогенной аристолохиевой кислотой I, в почечной ткани пациентов с нефропатией аристолохиевой кислоты». Международный журнал рака . 135 (2): 502–507. doi : 10.1002/ijc.28681 . PMID  24921086. S2CID  28784835.
  23. ^ ab FDA предупреждает потребителей прекратить использование растительных продуктов, содержащих аристолохиевую кислоту. 11 апреля 2001 г.
  24. ^ аб Пун, SL; Панг, С.-Т.; Макферсон-младший; Ю, В.; Хуанг, КК; Гуань, П.; Венг, WH; Сью, EY; Лю, Ю. (2013). «Общегеномные мутационные признаки аристолохиевой кислоты и ее применение в качестве инструмента скрининга». Наука трансляционной медицины . 5 (197): 197ра101. doi : 10.1126/scitranslmed.3006086. PMID  23926199. S2CID  25923013.
  25. ^ Хоанг, ML; Чен, Ч.-Х.; Сидоренко В.С.; Он, Дж.; Дикман, КГ; Юн, Б.Х.; Мория, М.; Никнафс, Н.; Дувиль, К. (2013). «Мутационная подпись воздействия аристолохиевой кислоты, выявленная с помощью секвенирования всего экзома». Наука трансляционной медицины . 5 (197): 197ра102. doi : 10.1126/scitranslmed.3006200. ПМЦ 3973132 . ПМИД  23926200. 

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

Викискладе есть медиафайлы по теме аристолохиевой кислоты .