stringtranslate.com

Артемис (белок)

Артемис — это белок , который у людей кодируется геном DCLRE1C ( репарация перекрестных связей ДНК 1C ) . [ 5] [6 ]

Функция

Artemis — это ядерный белок , который участвует в рекомбинации V(D)J и репарации ДНК . Белок обладает эндонуклеазной активностью на 5' и 3' выступах и шпильках при комплексировании с PRKDC . [7]

Иммунный ответ

Artemis играет важную роль в рекомбинации V(D)J , процессе, посредством которого гены антител В-клеток и гены рецепторов Т-клеток собираются из отдельных сегментов V (вариабельный), D (разнообразие) и J (объединение). [8] Например, при присоединении сегмента V к сегменту D нуклеаза RAG (ген, активирующий рекомбинацию) разрезает обе нити ДНК, смежные с сегментом V и смежные с сегментом D. Промежуточная ДНК между сегментами V и D лигируется, образуя кольцевую молекулу ДНК, которая теряется из хромосомы. На каждом из двух оставшихся концов, называемых кодирующими концами, две нити ДНК соединяются, образуя шпильковую структуру. Нуклеаза Artemis в комплексе с ДНК-зависимой протеинкиназой (DNA-PK) связывается с этими концами ДНК и делает один разрез вблизи кончика шпильки. Открытые 3'-концы подвергаются делеции и добавлению нуклеотидов различными экзонуклеазами и ДНК-полимеразами, прежде чем сегменты V и D будут лигированы для восстановления целостности хромосомы. Точное место расщепления шпильки Artemis является изменчивым, и эта изменчивость в сочетании со случайной делецией и добавлением нуклеотидов придает чрезвычайное разнообразие результирующим генам антител и рецепторов Т-клеток, тем самым позволяя иммунной системе создавать иммунный ответ практически на любой чужеродный антиген. [9] У людей с дефицитом Artemis рекомбинация V(D)J блокируется, поскольку концы шпильки не могут быть открыты, и поэтому не вырабатываются зрелые В- или Т-клетки, состояние, известное как тяжелый комбинированный иммунный дефицит (SCID) . Artemis был впервые идентифицирован как ген, дефектный у подгруппы пациентов с SCID, которые были необычно чувствительны к радиации .

Ремонт разрывов ДНК

Клетки с дефицитом Artemis более чувствительны, чем нормальные клетки, к рентгеновским лучам [5] и к химическим веществам, которые вызывают двухцепочечные разрывы (DSB), [10] и они показывают более высокую частоту разрывов хромосом после облучения. [11] Прямое измерение DSB с помощью электрофореза в импульсном поле показывает, что в клетках с дефицитом Artemis 75-90% DSB восстанавливаются быстро, как и в нормальных клетках. Однако оставшиеся 10-20% DSB, которые восстанавливаются медленнее (2-24 часа) в нормальных клетках, вообще не восстанавливаются в клетках с дефицитом Artemis. [12] Для восстановления этих предположительно трудно воссоединяемых разрывов также требуются несколько других белков, включая комплекс Mre11/Rad50/NBS1, мутированную киназу ATM, вызванную атаксией-телеангиэктазией , и 53BP1. Поскольку Artemis может удалять поврежденные концы из ДНК, [10] было высказано предположение, что эти DSB — те, чьи поврежденные концы требуют обрезки Artemis. Однако доказательства того, что и ATM, и Artemis специально требуются для восстановления DSB в гетерохроматине, [13] [14] поставили эту интерпретацию под сомнение.

Artemis функционирует в процессе восстановления двухцепочечных разрывов ДНК , которые возникают в результате индуцированных окислительных реакций или эндогенных реакций. [15] Такое восстановление ДНК происходит как в гетерохроматине , так и в эухроматине .

Клиническое значение

Мутации в этом гене вызывают тяжелый комбинированный иммунодефицит атабаскского типа (SCIDA). [16]

Взаимодействия

Было показано, что DCLRE1C взаимодействует с ДНК-PKcs . [17]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000152457 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000026648 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Мошус Д., Каллебо I, де Шассваль Р., Корнео Б., Каваццана-Кальво М., Ле Дейст Ф., Тескан I, Санал О., Бертран Ю., Филипп Н., Фишер А., де Виллартай Дж. П. (май 2001 г.). «Артемида, новый белок восстановления двухцепочечного разрыва ДНК/рекомбинационный белок V(D)J, мутирует при тяжелом комбинированном иммунодефиците человека». Клетка . 105 (2): 177–86. дои : 10.1016/S0092-8674(01)00309-9. hdl : 11655/13789 . PMID  11336668. S2CID  12610896.
  6. ^ Li L, Drayna D, Hu D, Hayward A, Gahagan S, Pabst H, Cowan MJ (март 1998 г.). «Ген тяжелого комбинированного иммунодефицита у коренных американцев, говорящих на языке атабасков, расположен на хромосоме 10p». Am. J. Hum. Genet . 62 (1): 136–44. doi :10.1086/301688. PMC 1376812 . PMID  9443881. 
  7. ^ "База знаний о белках: Ген DCLRE1C - белок 1C для восстановления перекрестных связей ДНК (белок artemis)" . Получено 2 июня 2011 г.
  8. ^ de Villartay JP (2009). Дефициты рекомбинации V(D)J . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Т. 650. С. 46–58. doi :10.1007/978-1-4419-0296-2_4. ISBN 978-1-4419-0295-5. PMID  19731800.
  9. ^ Lu H, Schwarz K, Lieber MR (2007). «Степень, в которой открытие шпильки комплексом Artemis:DNA-PKcs может способствовать разнообразию соединений в рекомбинации V(D)J». Nucleic Acids Res . 35 (20): 6917–23. doi :10.1093/nar/gkm823. PMC 2175297. PMID  17932067 . 
  10. ^ ab Povirk LF, Zhou T, Zhou R, Cowan MJ, Yannone SM (февраль 2007 г.). «Обработка 3'-фосфогликолат-терминированных двухцепочечных разрывов ДНК нуклеазой Artemis». J. Biol. Chem . 282 (6): 3547–58. doi : 10.1074/jbc.M607745200 . PMID  17121861.
  11. ^ Deckbar D, Birraux J, Krempler A, Tchouandong L, Beucher A, Walker S, Stiff T, Jeggo P, Löbrich M (март 2007 г.). «Поломка хромосомы после освобождения контрольной точки G2» (PDF) . J. Cell Biol . 176 (6): 749–55. doi :10.1083/jcb.200612047. PMC 2064048. PMID  17353355 . 
  12. ^ Riballo E, Kühne M, Rief N, Doherty A, Smith GC, Recio MJ, Reis C, Dahm K, Fricke A, Krempler A, Parker AR, Jackson SP, Gennery A, Jeggo PA, Löbrich M (декабрь 2004 г.). «Путь повторного соединения двухцепочечных разрывов, зависящий от ATM, Artemis и белков, локализующихся в фокусах gamma-H2AX». Mol. Cell . 16 (5): 715–24. doi : 10.1016/j.molcel.2004.10.029 . PMID  15574327.
  13. ^ Goodarzi AA, Noon AT, Deckbar D, Ziv Y, Shiloh Y, Löbrich M, Jeggo PA (июль 2008 г.). «ATM signaling promotes repair of DNA double-strand breaks associated with heterochromatin». Mol. Cell . 31 (2): 167–77. doi : 10.1016/j.molcel.2008.05.017 . PMID  18657500.
  14. ^ Беухер А., Бирро Дж., Чоуандонг Л., Бартон О., Шибата А., Конрад С., Гударзи А.А., Кремплер А., Джегго П.А., Лебрих М. (ноябрь 2009 г.). «ATM и Artemis способствуют гомологичной рекомбинации радиационно-индуцированных двухцепочечных разрывов ДНК в G2». ЭМБО Дж . 28 (21): 3413–27. дои : 10.1038/emboj.2009.276. ПМК 2752027 . ПМИД  19779458. 
  15. ^ Woodbine L, Brunton H, Goodarzi AA, Shibata A, Jeggo PA (2011). «Эндогенно индуцированные двухцепочечные разрывы ДНК возникают в гетерохроматиновых областях ДНК и требуют мутации ataxia telangiectasia и Artemis для их восстановления». Nucleic Acids Res . 39 (16): 6986–97. doi :10.1093/nar/gkr331. PMC 3167608. PMID  21596788 . 
  16. ^ "Ген Entrez: репарация перекрестных связей ДНК DCLRE1C 1C (гомолог PSO2, S. cerevisiae)".
  17. ^ Ma Y, Pannicke U, Schwarz K, Lieber MR (март 2002 г.). «Открытие шпильки и обработка свеса комплексом Artemis/ДНК-зависимой протеинкиназы при негомологичном соединении концов и рекомбинации V(D)J». Cell . 108 (6): 781–94. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00671-2 . PMID  11955432. S2CID  7575525.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки