stringtranslate.com

Артемида (белок)

Artemis — это белок , который у человека кодируется геном DCLRE1C ( DNA crossi - link repar 1C ) . [5] [6]

Функция

Артемида — это ядерный белок , который участвует в рекомбинации V(D)J и репарации ДНК . Белок обладает эндонуклеазной активностью на 5'- и 3'-выступах и шпильках в комплексе с PRKDC . [7]

Иммунная реакция

Артемида играет важную роль в рекомбинации V(D)J , процессе, посредством которого гены антител В-клеток и гены рецепторов Т-клеток собираются из отдельных сегментов V (переменная), D (разнообразие) и J (соединение). [8] Например, при соединении сегмента V с сегментом D нуклеаза RAG (ген, активирующий рекомбинацию) разрезает обе цепи ДНК, прилегающие к сегменту V и прилегающие к сегменту D. Промежуточная ДНК между сегментами V и D лигируется с образованием кольцевой молекулы ДНК, которая теряется из хромосомы. На каждом из двух оставшихся концов, называемых кодирующими концами, две нити ДНК соединяются, образуя шпильку. Нуклеаза Артемиды в комплексе с ДНК-зависимой протеинкиназой (ДНК-ПК) связывается с этими концами ДНК и делает одиночный разрез возле кончика шпильки. Обнаженные 3'-концы подвергаются удалению и добавлению нуклеотидов с помощью различных экзонуклеаз и ДНК-полимераз перед лигированием сегментов V и D для восстановления целостности хромосомы. Точное место расщепления шпильки Артемидой варьируется, и эта изменчивость в сочетании со случайными делециями и добавлением нуклеотидов придает чрезвычайное разнообразие полученным генам антител и рецепторов Т-клеток, что позволяет иммунной системе организовать иммунный ответ на практически любой чужеродный антиген. [9] У людей с дефицитом артемиды рекомбинация V(D)J блокируется, поскольку концы шпилек не могут быть открыты, и поэтому зрелые B- или T-клетки не производятся, состояние, известное как тяжелый комбинированный иммунный дефицит (SCID) . Артемида была впервые идентифицирована как дефектный ген у подгруппы пациентов с ТКИД, которые были необычно чувствительны к радиации .

Восстановление разрывов ДНК

Клетки с дефицитом Artemis более чувствительны, чем нормальные клетки, к рентгеновским лучам [5] и к химическим агентам, вызывающим двухцепочечные разрывы (DSB) [10] , и у них наблюдается более высокая частота хромосомных разрывов после облучения. [11] Прямое измерение DSB с помощью электрофореза в импульсном поле показывает, что в клетках с дефицитом Artemis 75-90% DSB быстро восстанавливаются, как и в нормальных клетках. Однако оставшиеся 10–20% DSB, которые восстанавливаются медленнее (2–24 часа) в нормальных клетках, вообще не восстанавливаются в клетках с дефицитом Artemis. [12] Для восстановления этих, предположительно, трудно воссоединяемых разрывов также требуется несколько других белков, включая комплекс Mre11/Rad50/NBS1, мутированную при атаксии телеангиэктазии киназу ATM и 53BP1. Поскольку Artemis может удалять поврежденные концы ДНК, [10] было высказано предположение, что эти DSB — это те, чьи поврежденные концы требуют обрезки Artemis. Однако доказательства того, что и ATM, и Artemis специфически необходимы для репарации DSBs в гетерохроматине [13] [14] поставили эту интерпретацию под сомнение.

Функция Артемиды заключается в восстановлении двухцепочечных разрывов ДНК , возникающих в результате индуцированных окислительных реакций или эндогенных реакций. [15] Такая репарация ДНК происходит как в гетерохроматине , так и в эухроматине .

Клиническое значение

Мутации в этом гене вызывают тяжелый комбинированный иммунодефицит атабаскского типа (SCIDA). [16]

Взаимодействия

Было показано, что DCLRE1C взаимодействует с DNA-PKcs . [17]

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000152457 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026648 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Мошус Д., Каллебо I, де Шассваль Р., Корнео Б., Каваццана-Кальво М., Ле Дейст Ф., Тескан I, Санал О., Бертран Ю., Филипп Н., Фишер А., де Виллартай Дж. П. (май 2001 г.). «Артемида, новый белок восстановления двухцепочечного разрыва ДНК/рекомбинационный белок V(D)J, мутирует при тяжелом комбинированном иммунодефиците человека». Клетка . 105 (2): 177–86. дои : 10.1016/S0092-8674(01)00309-9. hdl : 11655/13789 . PMID  11336668. S2CID  12610896.
  6. ^ Ли Л, Драйна Д, Ху Д, Хейворд А, Гахаган С, Пабст Х, Коуэн МДж (март 1998 г.). «Ген тяжелого комбинированного иммунодефицита у коренных американцев, говорящих на атабаскском языке, расположен на хромосоме 10p». Являюсь. Дж. Хум. Жене . 62 (1): 136–44. дои : 10.1086/301688. ПМК 1376812 . ПМИД  9443881. 
  7. ^ «База знаний по белкам: Ген DCLRE1C - белок 1C репарации поперечных связей ДНК (белок артемиды)» . Проверено 2 июня 2011 г.
  8. ^ де Виллартай, JP (2009). Дефицит рекомбинации V(D)J . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 650. стр. 46–58. дои : 10.1007/978-1-4419-0296-2_4. ISBN 978-1-4419-0295-5. ПМИД  19731800.
  9. ^ Лу Х, Шварц К., Либер М.Р. (2007). «Степень, в которой открытие шпильки комплексом Артемида: ДНК-PKcs может способствовать разнообразию соединений при рекомбинации V (D) J». Нуклеиновые кислоты Рез . 35 (20): 6917–23. дои : 10.1093/nar/gkm823. ПМК 2175297 . ПМИД  17932067. 
  10. ^ аб Повирк Л.Ф., Чжоу Т, Чжоу Р, Коуэн М.Дж., Янноне С.М. (февраль 2007 г.). «Обработка двухцепочечных разрывов ДНК с 3'-фосфоглилатным окончанием нуклеазой Artemis». Ж. Биол. Хим . 282 (6): 3547–58. дои : 10.1074/jbc.M607745200 . ПМИД  17121861.
  11. ^ Декбар Д., Бирро Дж., Кремплер А., Чоуандонг Л., Бойхер А., Уокер С., Стифф Т., Джегго П., Лёбрих М. (март 2007 г.). «Повреждение хромосомы после освобождения контрольной точки G2» (PDF) . Дж. Клеточная Биол . 176 (6): 749–55. дои : 10.1083/jcb.200612047. ПМК 2064048 . ПМИД  17353355. 
  12. ^ Рибалло Э., Кюне М., Риф Н., Доэрти А., Смит Г.К., Ресио М.Дж., Рейс К., Дам К., Фрике А., Кремплер А., Паркер А.Р., Джексон С.П., Дженнери А., Джегго П.А., Лебрих М. (декабрь 2004 г.). «Путь воссоединения двухцепочечных разрывов зависит от ATM, Artemis и белков, находящихся в фокусах гамма-H2AX». Мол. Клетка . 16 (5): 715–24. doi : 10.1016/j.molcel.2004.10.029 . ПМИД  15574327.
  13. ^ Гударзи А.А., Полдень А.Т., Декбар Д., Зив Ю., Шайло Ю., Лебрих М., Джегго П.А. (июль 2008 г.). «Передача сигналов АТМ способствует восстановлению двухцепочечных разрывов ДНК, связанных с гетерохроматином». Мол. Клетка . 31 (2): 167–77. doi : 10.1016/j.molcel.2008.05.017 . ПМИД  18657500.
  14. ^ Беухер А., Бирро Дж., Чоуандонг Л., Бартон О., Шибата А., Конрад С., Гударзи А.А., Кремплер А., Джегго П.А., Лебрих М. (ноябрь 2009 г.). «АТМ и Артемида способствуют гомологичной рекомбинации радиационно-индуцированных двухцепочечных разрывов ДНК в G2». ЭМБО Дж . 28 (21): 3413–27. дои : 10.1038/emboj.2009.276. ПМК 2752027 . ПМИД  19779458. 
  15. ^ Вудбайн Л., Брантон Х., Гударзи А.А., Шибата А., Джегго Пенсильвания (2011). «Эндогенно-индуцированные двухцепочечные разрывы ДНК возникают в гетерохроматических участках ДНК и требуют мутированной атаксии телеангиэктазии и Артемиды для их восстановления». Нуклеиновые кислоты Рез . 39 (16): 6986–97. дои : 10.1093/nar/gkr331. ПМК 3167608 . ПМИД  21596788. 
  16. ^ «Ген Entrez: восстановление поперечных связей ДНК DCLRE1C 1C (гомолог PSO2, S. cerevisiae)» .
  17. ^ Ма Ю, Паннике У, Шварц К, Либер М.Р. (март 2002 г.). «Открытие шпильки и обработка выступа с помощью комплекса Artemis/ДНК-зависимой протеинкиназы при негомологичном соединении концов и рекомбинации V (D) J». Клетка . 108 (6): 781–94. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00671-2 . PMID  11955432. S2CID  7575525.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки