stringtranslate.com

Атаксин 1

Атаксин-1 представляет собой ДНК-связывающий белок , который у человека кодируется геном ATXN1 . [5] [6]

Мутации атаксина-1 вызывают спиноцеребеллярную атаксию 1 типа — наследственное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей гибелью нейронов мозжечка, особенно нейронов Пуркинье .

Генетика

ATXN1 консервативен у многих видов, включая человека, мышей и дрозофилу. [7]

У человека ATXN1 расположен на коротком плече 6-й хромосомы . Ген содержит 9 экзонов , два из которых кодируют белок. В кодирующей последовательности присутствует CAG-повтор, который у человека длиннее, чем у других видов (6-38 непрерывных CAG-повторов у здоровых людей против 2 в гене мыши). Этот повтор склонен к ошибкам репликации ДНК и может сильно различаться по длине у разных людей. [8]

Состав

Примечательные особенности структуры белка атаксина-1 [9] включают:

Функция

Функция атаксина-1 до конца не изучена. По-видимому, он участвует в регуляции экспрессии генов на основе своего местоположения в ядре клетки, его ассоциации с промоторными областями нескольких генов и его взаимодействия с регуляторами транскрипции [10] и частями механизма сплайсинга РНК . [11]

Взаимодействия

Было показано, что атаксин 1 взаимодействует с:

Роль в болезни

ATXN1 — это ген, мутировавший при спиноцеребеллярной атаксии типа 1 (SCA1), доминантно наследуемом фатальном генетическом заболевании, при котором нейроны мозжечка и ствола мозга дегенерируют в течение многих лет или десятилетий. [8] SCA1 представляет собой нарушение тринуклеотидных повторов, вызванное экспансией повтора CAG в ATXN1 ; это приводит к расширению полиглутаминового тракта в белке. Длина этого удлинения варьируется: у людей встречается от 6 до 81 повтора. [19] [8] Повторы 39 или более непрерывных триплетов CAG вызывают заболевание, а более длинные повторяющиеся тракты коррелируют с более ранним возрастом начала и более быстрым прогрессированием. [20]

Как увеличение количества полиглутамина в атаксине-1 вызывает дисфункцию и дегенерацию нейронов, до сих пор неясно. Заболевание, вероятно, возникает в результате сочетания нескольких процессов.

Агрегация

Мутантный белок атаксин-1 спонтанно неправильно сворачивается и образует агрегаты в клетках, [21] во многом подобно другим белкам, связанным с заболеванием, таким как тау , Аβ и хантингтин . Это привело к гипотезе о том, что агрегаты токсичны для нейронов, но на мышах было показано, что агрегация не требуется для патогенеза. [22] Другие нейрональные белки могут модулировать образование агрегатов атаксина-1, а это, в свою очередь, может влиять на токсичность, вызванную агрегатами. [23]

[24] [25] [26] [27] [28] [29]

Измененные белок-белковые взаимодействия

Растворимый атаксин-1 взаимодействует со многими другими белками. Расширение полиглутамина в атаксине-1 может повлиять на эти взаимодействия, иногда вызывая потерю функции (когда белок не может выполнять одну из своих нормальных функций), а иногда вызывая токсическое усиление функции (когда белок слишком сильно связывается или с неподходящей мишенью). [30] Это, в свою очередь, может изменить экспрессию генов, регулируемых атаксином-1, что приведет к заболеванию.

HMGB1взаимодействие

Мутантный атаксин 1 вызывает нейродегенеративное заболевание спиноцеребеллярной атаксии типа 1 (SCA1). В мышиной модели SCA1 мутантный атаксин1 опосредует снижение или ингибирование белка группы box1 с высокой подвижностью ( HMGB1 ) в митохондриях нейронов . [31] HMGB1 является важнейшим ядерным белком, который регулирует изменения архитектуры ДНК, необходимые для восстановления повреждений ДНК и транскрипции . Нарушение функции HMGB1 приводит к усилению повреждения митохондриальной ДНК . В мышиной модели SCA1 сверхэкспрессия белка HMGB1 с помощью введенного вирусного вектора, несущего ген HMGB1, способствует восстановлению повреждений митохондриальной ДНК, улучшает нейропатологию и двигательный дефицит, а также продлевает продолжительность жизни этих мутантных мышей с атаксином1. [31]

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000124788 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000046876 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Фольц А, Фонач С, Циглер А (июнь 1992 г.). «Региональное картирование гена аутосомно-доминантной спиноцеребеллярной атаксии (SCA1) путем локализации тесно связанного локуса D6S89 с 6p24.2----p23.05». Цитогенетика и клеточная генетика . 60 (1): 37–9. дои : 10.1159/000133291. ПМИД  1582256.
  6. ^ «Ген Энтреза: атаксин 1 ATXN1» .
  7. ^ «Atx-1 - Атаксин 1 - Drosophila melanogaster (плодовая мушка) - ген и белок Atx-1» . www.uniprot.org . Проверено 11 января 2018 г.
  8. ^ abc Орр HT, Чунг М.Ю., Банфи С., Квятковски Т.Дж., Сервадио А., Боде А.Л., Макколл А.Е., Дувик Л.А., Ранум Л.П., Зогби Х.И. (июль 1993 г.). «Экспансия нестабильного тринуклеотидного повтора CAG при спиноцеребеллярной атаксии типа 1». Природная генетика . 4 (3): 221–6. дои : 10.1038/ng0793-221. PMID  8358429. S2CID  8877695.
  9. ^ Зогби HY, Орр HT (март 2009 г.). «Патогенетические механизмы полиглутамин-опосредованного нейродегенеративного заболевания, спиноцеребеллярной атаксии 1 типа». Журнал биологической химии . 284 (12): 7425–9. дои : 10.1074/jbc.r800041200 . ПМЦ 2658037 . ПМИД  18957430. 
  10. ^ Лам Ю.К., Боуман А.Б., Джафар-Неджад П., Лим Дж., Ричман Р., Фрайер Дж.Д., Хён Э.Д., Дувик Л.А., Орр Х.Т., Ботас Дж., Зогби Х.И. (декабрь 2006 г.). «ATAXIN-1 взаимодействует с репрессором Capicua в его нативном комплексе, вызывая невропатологию SCA1». Клетка . 127 (7): 1335–47. дои : 10.1016/j.cell.2006.11.038 . PMID  17190598. S2CID  14900395.
  11. ^ Ким Э, Ли Ю, Чой С, Сон Джей Джей (июль 2014 г.). «Структурные основы формирования комплекса фосфорилирования белка нейродегенеративных заболеваний атаксина-1 и RBM17». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 449 (4): 399–404. дои : 10.1016/j.bbrc.2014.05.063. ПМИД  24858692.
  12. ^ Сутер Б, Фонтейн Дж. Ф., Йилдиримман Р., Раско Т., Шефер М. Х., Раше А., Поррас П., Васкес-Альварес Б. М., Расс Дж., Рау К., Фулль Р., Зенкнер М., Саар К., Хервиг Р., Андраде-Наварро М. А., Ванкер Э.Э. (2013). «Разработка и применение дрожжевой двухгибридной системы на основе ДНК-микрочипа». Исследования нуклеиновых кислот . 41 (3): 1496–507. дои : 10.1093/nar/gks1329. ПМК 3561971 . ПМИД  23275563. 
  13. ^ Хонг С, Ка С, Ким С, Пак Ю, Кан С (май 2003 г.). «Коилин p80, спиральный белок, специфичный для организма, взаимодействует с атаксином-1, продуктом гена SCA1». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1638 (1): 35–42. дои : 10.1016/s0925-4439(03)00038-3 . ПМИД  12757932.
  14. ^ Аб Хонг С., Ли С., Чо С.Г., Кан С. (июнь 2008 г.). «UbcH6 взаимодействует с продуктом гена SCA1 атаксином-1 и убиквитинирует его». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 371 (2): 256–60. дои : 10.1016/j.bbrc.2008.04.066. ПМИД  18439907.
  15. ^ Коши Б., Матилла Т., Беррайт Э.Н., Мерри Д.Е., Фишбек К.Х., Орр Х.Т., Зогби Х.И. (сентябрь 1996 г.). «Продукты генов спиноцеребеллярной атаксии типа 1 и спинобульбарной мышечной атрофии взаимодействуют с глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназой». Молекулярная генетика человека . 5 (9): 1311–8. дои : 10.1093/hmg/5.9.1311 . ПМИД  8872471.
  16. ^ Ли Ю (апрель 2020 г.). «Регуляция и функция капикуа у млекопитающих». Экспериментальная и молекулярная медицина . 52 (4): 531–537. дои : 10.1038/s12276-020-0411-3. ПМК 7210929 . ПМИД  32238859. 
  17. ^ Лу ХК, Тан Кью, Руссо М.В., Ван В., Ким Дж.И., Ричман Р., Ван Ю.В., Йе С.И., Патель Дж.М., Лю Икс, Лин Т., Ли Ю., Фрайер Дж.Д., Хан Дж., Чахрур М., Финнелл Р.Х., Лей Ю, Зурита-Хименес М.Э., Ахимаз П., Аньяне-Йебоа К., Ван Малдергем Л., Лехалле Д., Жан-Марке Н., Моска-Бойдрон А.Л., Тевенон Дж., Кузен М.А., Бро Д.Э., Ланфер Б.К., Клее Э.В., Александр Н., Бейнбридж М.Н., Орр Х.Т., Силлито Р.В., Юнгберг М.К., Лю З., Шааф К.П., Зогби Х.Ю. (апрель 2017 г.). «Нарушение комплекса ATXN1-CIC вызывает целый спектр нейроповеденческих фенотипов у мышей и людей». Природная генетика . 49 (4): 527–536. дои : 10.1038/ng.3808. ПМК 5374026 . ПМИД  28288114. 
  18. ^ Хонг С., Ким С.Дж., Ка С., Чхве И, Кан С. (июнь 2002 г.). «USP7, убиквитин-специфическая протеаза, взаимодействует с атаксином-1, продуктом гена SCA1». Молекулярная и клеточная нейронауки . 20 (2): 298–306. дои : 10.1006/mcne.2002.1103. PMID  12093161. S2CID  41295664.
  19. ^ Матилла Т., Вольпини В., Генис Д., Роселл Дж., Коррал Дж., Давалос А., Молинс А., Эстивилл X (декабрь 1993 г.). «Пресимптоматический анализ спиноцеребеллярной атаксии типа 1 (SCA1) посредством расширения CAG-повтора SCA1 в большой родословной, демонстрирующей ожидание и родительскую предвзятость к мужскому полу». Молекулярная генетика человека . 2 (12): 2123–8. дои : 10.1093/hmg/2.12.2123. ПМИД  8111382.
  20. ^ Донато С.Д., Мариотти С., Тарони Ф. (1 января 2012 г.). «Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа». В Дюрре Ш. (ред.). Справочник по клинической неврологии . Атаксические расстройства. Том. 103. Эльзевир. стр. 399–421. дои : 10.1016/B978-0-444-51892-7.00025-5. ISBN 9780444518927. PMID  21827903. S2CID  68966133.
  21. ^ Шастры Б.С. (июль 2003 г.). «Нейродегенеративные нарушения агрегации белков». Нейрохимия Интернэшнл . 43 (1): 1–7. дои : 10.1016/s0197-0186(02)00196-1. PMID  12605877. S2CID  31191916.
  22. ^ Клемент И.А., Скиннер П.Дж., Кайтор М.Д., Йи Х., Херш С.М., Кларк Х.Б., Зогби Х.И., Орр Х.Т. (1998). «Ядерная локализация и агрегация атаксина-1: роль в заболевании, вызванном полиглутамином, у трансгенных мышей SCA1». Клетка . 95 (1): 41–53. дои : 10.1016/s0092-8674(00)81781-x . PMID  9778246. S2CID  638016.
  23. ^ Петракис С., Раско Т., Расс Дж., Фридрих Р.П., Стродике М., Ричерс С.П. и др. (август 2012 г.). «Идентификация белков человека, которые изменяют неправильное сворачивание и протеотоксичность патогенного атаксина-1». ПЛОС Генетика . 8 (8): e1002897. дои : 10.1371/journal.pgen.1002897 . ПМЦ 3420947 . ПМИД  22916034. 
  24. ^ Аль-Рамахи I, Лам Ю.К., Чен Х.К., де Гуйон Б., Чжан М., Перес А.М., Бранко Дж., де Аро М., Паттерсон С., Зогби Х.И., Ботас Дж. (сентябрь 2006 г.). «CHIP защищает от нейротоксичности атаксина-1 расширенного и дикого типа и способствует их убиквитинированию и деградации». Журнал биологической химии . 281 (36): 26714–24. дои : 10.1074/jbc.M601603200 . ПМИД  16831871.
  25. ^ де Кьяра С., Менон Р.П., Даль Пиаз Ф., Колдер Л., Пасторе А. (декабрь 2005 г.). «Полиглутамин – это еще не все: функциональная роль домена AXH в белке атаксина-1». Журнал молекулярной биологии . 354 (4): 883–93. дои : 10.1016/j.jmb.2005.09.083. ПМИД  16277991.
  26. ↑ Цуда Х., Джафар-Неджад Х., Патель А.Дж., Сан Ю, Чен Х.К., Роуз М.Ф., Венкен К.Дж., Ботас Дж., Орр Х.Т., Беллен Х.Дж., Зогби Х.И. (август 2005 г.). «Домен AXH атаксина-1 опосредует нейродегенерацию посредством взаимодействия с белками Gfi-1/Senseless». Клетка . 122 (4): 633–44. дои : 10.1016/j.cell.2005.06.012 . PMID  16122429. S2CID  16706329.
  27. ^ Мизутани А., Ван Л., Раджан Х., Виг П.Дж., Алейник В.А., Талер Дж.П., Цай CC (сентябрь 2005 г.). «Лодка, белок с доменом AXH, подавляет цитотоксичность мутантного атаксина-1». Журнал ЭМБО . 24 (18): 3339–51. дои : 10.1038/sj.emboj.7600785. ПМЦ 1224676 . ПМИД  16121196. 
  28. ^ Пак Ю, Хон С, Ким С.Дж., Кан С. (февраль 2005 г.). «Функция протеасом ингибируется расширенным полиглутамином атаксином-1, продуктом гена SCA1». Молекулы и клетки . 19 (1): 23–30. дои : 10.1016/S1016-8478(23)13132-3 . ПМИД  15750336.
  29. ^ Ирвин С., Вандельфт М., Пинчев Д., Хауэлл Дж. Л., Грачик Дж., Орр Х.Т., Труант Р. (январь 2005 г.). «Ассоциация РНК и ядерно-цитоплазматическое перемещение атаксином-1». Журнал клеточной науки . 118 (Часть 1): 233–42. дои : 10.1242/jcs.01611. PMID  15615787. S2CID  14401082.
  30. ^ Лим Дж., Креспо-Баррето Дж., Джафар-Неджад П., Боуман А.Б., Ричман Р., Хилл Д.Э., Орр Х.Т., Зогби Х.И. (апрель 2008 г.). «Противоположные эффекты расширения полиглутамина на нативные белковые комплексы способствуют развитию SCA1». Природа . 452 (7188): 713–8. Бибкод : 2008Natur.452..713L. дои : 10.1038/nature06731. ПМЦ 2377396 . ПМИД  18337722. 
  31. ^ ab Ито Х, Фудзита К, Тагава К, Чен Х, Хомма Х, Сасабе Т, Симидзу Дж, Симидзу С, Тамура Т, Мурамацу С, Окадзава Х (январь 2015 г.). «HMGB1 способствует восстановлению повреждений митохондриальной ДНК и продлевает продолжительность жизни мышей с нокаутом мутантного атаксина-1». ЭМБО Мол Мед . 7 (1): 78–101. дои : 10.15252/emmm.201404392. ПМК 4309669 . ПМИД  25510912. 

Внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .