BCL11A

Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

В-клеточная лимфома/лейкемия 11А — это белок , который у людей кодируется геном BCL11A . ^{[5] [6] [7]}

Функция

Ген BCL11A кодирует регуляторный белок цинкового пальца типа C2H2, который может связываться с ДНК. Сообщалось о пяти альтернативно сплайсированных вариантах транскрипта этого гена, которые кодируют различные изоформы. ^[7] Белок ассоциируется с комплексом SWI/SNF , который регулирует экспрессию генов посредством ремоделирования хроматина. ^[8]

BCL11A высоко экспрессируется в нескольких гемопоэтических линиях и играет роль в переключении с экспрессии γ-глобина на β-глобин во время перехода от фетального к взрослому эритропоэзу . ^[9]

Кроме того, BCL11A экспрессируется в мозге, где он образует белковый комплекс с CASK для регуляции роста и разветвления аксонов. ^[10] В неокортексе BCL11A связывается с регуляторной областью TBR1 и подавляет экспрессию TBR1 . ^[11]

Клиническое значение

Соответствующий ген мыши Bcl11a является распространенным местом ретровирусной интеграции при миелоидном лейкозе и может функционировать как ген лейкозного заболевания, отчасти через его взаимодействие с BCL6. Во время дифференциации гемопоэтических клеток этот ген подавляется. Возможно, он участвует в патогенезе лимфомы, поскольку транслокации, связанные с В-клеточными злокачественными новообразованиями, также нарушают его экспрессию. Кроме того, было обнаружено, что BCL11A играет роль в подавлении продукции фетального гемоглобина. В настоящее время изучаются терапевтические стратегии, направленные на увеличение продукции фетального гемоглобина при таких заболеваниях, как бета-талассемия и серповидноклеточная анемия, путем ингибирования BCL11A. ^{[12] [13]}

Кроме того, гетерозиготные мутации de novo в BCL11A были выявлены при расстройстве умственной отсталости , сопровождающемся глобальной задержкой развития и расстройством аутистического спектра . ^[14] Эти мутации нарушают гомодимеризацию BCL11A и регуляцию транскрипции.

BCL11A также был идентифицирован как важный ген, представляющий интерес при диабете 2 типа. Метилирование BCl11A, как предполагалось, способствует риску диабета 2 типа, в то время как потеря BCL11a в модели островков человека, как было показано, приводит к увеличению секреции инсулина. ^{[15] [16]}

Взаимодействия

Было показано, что BCL11A взаимодействует с рядом белков. BCL11A был первоначально обнаружен как белок, взаимодействующий с COUP-TFI . ^[17] В ядре BCL11A образует параспеклы, которые локализуются совместно с NONO . ^[14] В нейронах BCL11A взаимодействует с CASK для регуляции целевых генов. ^[10] Кроме того, BCL11A взаимодействует с нейрон-специфическим белком TBR1 , который также участвует в умственной отсталости и расстройствах аутистического спектра. ^[18]

Ссылки

1. GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000119866 – Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000000861 – Ensembl , май 2017 г.
3. "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. Satterwhite E, Sonoki T, Willis TG, Harder L, Nowak R, Arriola EL и др. (декабрь 2001 г.). «Семейство генов BCL11: участие BCL11A в лимфоидных злокачественных новообразованиях». Blood . 98 (12): 3413–20. doi : 10.1182/blood.V98.12.3413 . PMID  11719382.
6. Uda M, Galanello R, Sanna S, Lettre G, Sankaran VG, Chen W и др. (февраль 2008 г.). «Исследование ассоциаций по всему геному показывает, что BCL11A связан с персистирующим фетальным гемоглобином и улучшением фенотипа бета-талассемии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (5): 1620–5. Bibcode : 2008PNAS..105.1620U. doi : 10.1073/pnas.0711566105 . PMC 2234194. PMID  18245381 . 
7. "Ген Энтреза: BCL11A В-клеточный ХЛЛ/лимфома 11А (белок цинкового пальца)".
8. Kadoch C, Hargreaves DC, Hodges C, Elias L, Ho L, Ranish J, et al. (Июнь 2013 г.). «Протеомный и биоинформатический анализ комплексов млекопитающих SWI/SNF выявляет обширные роли в злокачественных новообразованиях у человека». Nature Genetics . 45 (6): 592–601. doi :10.1038/ng.2628. PMC 3667980 . PMID  23644491. 
9. Smith EC, Luc S, Croney DM, Woodworth MB, Greig LC, Fujiwara Y и др. (ноябрь 2016 г.). "Эритроидный усилитель Bcl11a". Blood . 128 (19): 2338–2342. doi :10.1182/blood-2016-08-736249. PMC 5106112 . PMID  27707736. 
10. Kuo TY, Hong CJ, Chien HL, Hsueh YP (август 2010 г.). «Ген умственной отсталости, связанный с Х-хромосомой CASK, взаимодействует с Bcl11A/CTIP1 и регулирует разветвление и рост аксонов». Журнал исследований нейронауки (на немецком языке). 88 (11): 2364–73. doi :10.1002/jnr.22407. PMID  20623620. S2CID  19810502.
11. Кановас Дж., Берндт Ф.А., Сепульведа Х., Агилар Р., Велосо Ф.А., Монтечино М. и др. (май 2015 г.). «Спецификация корковых субцеребральных проекционных нейронов зависит от прямой репрессии TBR1 с помощью CTIP1 / BCL11a». Журнал неврологии . 35 (19): 7552–64. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0169-15.2015. ПМК 6705430 . ПМИД  25972180. 
12. Зипкин М (декабрь 2019 г.). «CRISPR «великолепный момент» в клинике». Nature Biotechnology . doi :10.1038/d41587-019-00035-2. PMID  33277639. S2CID  213060203.
13. "Серповидноклеточная анемия: «Революционное лечение с помощью редактирования генов, которое дало мне новую жизнь». BBC News . 2022-02-20 . Получено 2023-03-27 .
14. Dias C, Estruch SB, Graham SA, McRae J, Sawiak SJ, Hurst JA и др. (август 2016 г.). «Гаплонедостаточность BCL11A вызывает синдром интеллектуальной инвалидности и нарушает регуляцию транскрипции». American Journal of Human Genetics . 99 (2): 253–74. doi :10.1016/j.ajhg.2016.05.030. PMC 4974071 . PMID  27453576. 
15. Peiris H, Park S, Louis S, Gu X, Lam JY, Asplund O и др. (сентябрь 2018 г.). «Открытие функции гена риска развития диабета у человека с помощью генетических и физиологических анализов». Nature Communications . 9 (1): 3855. Bibcode : 2018NatCo...9.3855P. doi : 10.1038 /s41467-018-06249-3 . PMC 6155000. PMID  30242153. 
16. Tang L, Wang L, Ye H, Xu X, Hong Q, Wang H и др. (август 2014 г.). «Метилирование ДНК гена BCL11A способствует риску развития диабета 2 типа у мужчин». Experimental and Therapeutic Medicine . 8 (2): 459–463. doi : 10.3892/etm.2014.1783 . PMC 4079426 . PMID  25009601. 
17. Avram D, Fields A, Senawong T, Topark-Ngarm A, Leid M (декабрь 2002 г.). "COUP-TF (chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor)-interacting protein 1 (CTIP1) is a sequence-specific DNA binding protein". The Biochemical Journal . 368 (Pt 2): 555–63. doi :10.1042/bj20020496. PMC 1223006 . PMID  12196208. 
18. ден Хоед Дж., Соллис Э., Венселаар Х., Эструх С.Б., Дерициотис П., Фишер С.Е. (сентябрь 2018 г.). «Функциональная характеристика вариантов TBR1 при нарушениях нервного развития». Научные отчеты . 8 (1): 14279. Бибкод : 2018NatSR...814279D. дои : 10.1038/s41598-018-32053-6. ПМК 6155134 . ПМИД  30250039. 

Дальнейшее чтение

• Центр Сэнгера, Центр секвенирования генома Вашингтонского университета (ноябрь 1998 г.). «На пути к полной последовательности генома человека». Genome Research . 8 (11): 1097–108. doi : 10.1101/gr.8.11.1097 . PMID  9847074.
• Avram D, Fields A, Pretty On Top K, Nevrivy DJ, Ishmael JE, Leid M (апрель 2000 г.). «Выделение нового семейства белков цинковых пальцев C(2)H(2), вовлеченных в транскрипционную репрессию, опосредованную сиротскими ядерными рецепторами фактора транскрипции куриного овальбумина (COUP-TF)». Журнал биологической химии . 275 (14): 10315–22. doi : 10.1074/jbc.275.14.10315 . PMC  2819356. PMID  10744719 .
• Nakamura T, Yamazaki Y, Saiki Y, Moriyama M, Largaespada DA, Jenkins NA и др. (май 2000 г.). «Evi9 кодирует новый белок цинкового пальца, который физически взаимодействует с BCL6, известным продуктом протоонкогена В-клеток человека». Молекулярная и клеточная биология . 20 (9): 3178–86. doi :10.1128/MCB.20.9.3178-3186.2000. PMC  85612. PMID  10757802 .
• Saiki Y, Yamazaki Y, Yoshida M, Katoh O, Nakamura T (декабрь 2000 г.). "Человеческий EVI9, гомолог гена миелоидной лейкемии мыши, экспрессируется в гемопоэтических предшественниках и подавляется во время миелоидной дифференцировки клеток HL60". Genomics . 70 (3): 387–91. doi :10.1006/geno.2000.6385. PMID  11161790.
• Nagase T, Nakayama M, Nakajima D, Kikuno R, Ohara O (апрель 2001 г.). «Предсказание кодирующих последовательностей неопознанных генов человека. XX. Полные последовательности 100 новых клонов кДНК из мозга, которые кодируют большие белки in vitro». DNA Research . 8 (2): 85–95. doi : 10.1093/dnares/8.2.85 . PMID  11347906.
• Martín-Subero JI, Gesk S, Harder L, Sonoki T, Tucker PW, Schlegelberger B, et al. (Февраль 2002). «Повторное вовлечение локусов REL и BCL11A в классическую лимфому Ходжкина». Blood . 99 (4): 1474–7. doi : 10.1182/blood.V99.4.1474 . PMID  11830502.
• Küppers R, Sonoki T, Satterwhite E, Gesk S, Harder L, Oscier DG и др. (май 2002 г.). «Отсутствие соматической гипермутации генов IG V(H) при лимфоидных злокачественных новообразованиях с транслокацией t(2;14)(p13;q32), включающей ген BCL11A». Leukemia . 16 (5): 937–9. doi : 10.1038/sj.leu.2402480 . PMID  11986957.
• Senawong T, Peterson VJ, Leid M (февраль 2005 г.). «BCL11A-зависимое привлечение SIRT1 к промоторной матрице в клетках млекопитающих приводит к деацетилированию гистонов и репрессии транскрипции». Архивы биохимии и биофизики . 434 (2): 316–25. doi :10.1016/j.abb.2004.10.028. PMC  2819353. PMID  15639232 .
• Liu H, Ippolito GC, Wall JK, Niu T, Probst L, Lee BS и др. (май 2006 г.). "Функциональные исследования BCL11A: характеристика консервативного варианта сплайсинга BCL11A-XL и его взаимодействие с BCL6 в ядерных параспеклах клеток зародышевого центра B". Molecular Cancer . 5 : 18. doi : 10.1186/1476-4598-5-18 . PMC  1526750 . PMID  16704730.
• Weniger MA, Pulford K, Gesk S, Ehrlich S, Banham AH, Lyne L и др. (октябрь 2006 г.). «Увеличение протоонкогена BCL11A и ядерное накопление белка BCL11A(XL) часто встречаются при первичной медиастинальной В-клеточной лимфоме». Leukemia . 20 (10): 1880–2. doi : 10.1038/sj.leu.2404324 . PMID  16871282.
• Szafranski K, Schindler S, Taudien S, Hiller M, Huse K, Jahn N и др. (2007). «Нарушение правил сплайсинга: динуклеотиды TG функционируют как альтернативные 3'-сайты сплайсинга в U2-зависимых интронах». Genome Biology . 8 (8): R154. doi : 10.1186/gb-2007-8-8-r154 . PMC  2374985 . PMID  17672918.

Внешние ссылки

• BCL11A+белок,+человек в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
• ФакторBook BCL11A
• Расположение генома человека BCL11A и страница с подробностями гена BCL11A в браузере геномов UCSC .

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .