Костный морфогенетический белок 15 (BMP-15) — это белок , который у людей кодируется геном BMP15 . Он участвует в фолликулогенезе , процессе, в котором примордиальные фолликулы развиваются в преовуляторные фолликулы .
Ген BMP-15 расположен на X-хромосоме , и с помощью анализа Нозерн-блоттинга мРНК BMP-15 локально экспрессируется в яичниках в ооцитах только после того, как они начали проходить первичные стадии развития. [5] [6] BMP-15 транслируется как препропротеин , который состоит из одного пептида , который содержит прорегион и меньший зрелый регион. [6] Затем внутриклеточная обработка приводит к удалению прорегиона, оставляя биологически активный зрелый регион для выполнения функций. [5] Этот белок является членом суперсемейства трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) и является паракринной сигнальной молекулой. [7] Большинство активных BMP имеют общую структуру, в которой они содержат 7 цистеинов , 6 из которых образуют три внутримолекулярные дисульфидные связи , а седьмой участвует в образовании димеров с другими мономерами. [7] BMP-15 является исключением из этого правила, поскольку молекула не содержит седьмой цистеин. [7] Вместо этого в BMP-15 четвертый цистеин заменен на серин . [7]
BMP-15 и GDF9 взаимодействуют друг с другом и работают синергически, чтобы иметь схожие взаимодействия с целевой клеткой. [8] BMP15 может действовать как гетеродимер с GDF9 или сам по себе как гомодимер . [8] В большинстве семейства BMP гетеродимеры и гомодимеры образуются, когда седьмой цистеин участвует в образовании ковалентной связи , приводя к димеризации . [9] Однако в BMP-15 гомодимеры образуются, когда между двумя субъединицами BMP-15 присутствует нековалентная связь. [7]
Функции БМП-15 включают [10]
Фолликулогенез является важным процессом для развития и поддержания фертильности . Первичные фолликулы хранятся в яичнике и на протяжении всей жизни активируются, чтобы пройти морфологические изменения и стать преовуляторными фолликулами, готовыми к овуляции , когда ооцит высвобождается в фаллопиеву трубу женского репродуктивного тракта. [11]
Основные функции BMP-15 имеют решающее значение для начала фолликулогенеза, как показано на рисунке 1. Примордиальный фолликул состоит из ооцита и одного слоя уплощенных гранулезных клеток. BMP-15 высвобождается из ооцита в окружающую гранулезную ткань, где он связывается с двумя мембраносвязанными рецепторами на гранулезных клетках. [9] Это способствует пролиферации гранулезных клеток посредством митоза . BMP-15 способствует изменению примордиальных фолликулов на первичные и вторичные, которые окружены несколькими слоями гранулезных клеток, но не способствует переходу в преовуляторные фолликулы. [12] BMP-15 предотвращает дифференциацию в преовуляторный фолликул, ингибируя действие ФСГ в гранулезе. ФСГ высвобождается передней долей гипофиза как часть гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и способствует дифференциации ранних фолликулов в более поздние преовуляторные. BMP-15 предотвращает этот переход, подавляя выработку мРНК рецептора ФСГ в гранулезных клетках. Поэтому ФСГ не может связываться с гранулезными клетками, это подавляет зависимую от ФСГ выработку прогестерона и лютеинизацию , впоследствии гранулезные клетки не дифференцируются. [12] [8]
Поскольку BMP-15 действует непосредственно на гранулезные клетки, он оказывает важное влияние на функцию гранулезы, включая ингибирование стероидогенеза , лютеинизации и дифференциации кумулюса, без чего может возникнуть бесплодие и отсутствие фолликулогенеза. [13]
Использование других видов млекопитающих, помимо человека, часто применяется в исследованиях, чтобы больше узнать о биологии человека.
Две породы овец, Inverdale и Hanna, являются естественными гетерозиготными носителями точечных мутаций в гене BMP-15. [9] Эти точечные мутации приводят к более высоким показателям овуляции и большему размеру помета, чем у штаммов овец с диким генотипом BMP-15 . [9] Эта сверхфертильность была позже имитирована посредством иммунизации овец дикого типа против BMP-15 с использованием различных методов иммунизации. [9] Овцы, несущие гомозиготные аллели мутаций Inverdale и Hanna BMP-15, бесплодны , поскольку у них полосатые яичники , а первичная стадия фолликулогенеза подавлена. [9] Эти исследования показывают, что BMP-15 играет жизненно важную роль в нормальной регуляции фолликулогенеза и овуляции у овец. [12]
У мышей гомолог BMP-15 не так важен с физиологической точки зрения. [9] При целенаправленной делеции экзона bmp15 мыши продемонстрировали только субфертильность у гомозигот и отсутствие четкого аберрантного фенотипа у гетерозигот . [9] Гомозиготные мутантные мыши не страдали от сниженного фолликулогенеза или нарушенной прогрессии фолликулов, в отличие от экспериментов по нокауту гомолога у овец . [9] Субфертильность, наблюдаемая в гомозиготном мутантном фенотипе, была приписана дефектной овуляции и сниженной жизнеспособности эмбрионов. Здесь можно утверждать, что BMP-15 не так важен для нормальной фертильности самок мышей, как для овец. [9]
Люди демонстрируют схожий фенотип с овцами породы Инвердейл/Ханна в отношении женской фертильности. [9] У женщин мутация в BMP-15 связана с гипергонадотропной недостаточностью яичников из-за дисгенезии яичников . [9] В этом случае исследователи смогли определить, что у отца двух сестер, у которых наблюдалась эта мутация, не было задокументированного фенотипа, связанного с мутацией, поэтому BMP-15, по-видимому, влияет только на самок. [9] В небольшом контрасте с сообщениями об овцах, женщины в этом исследовании были гетерозиготными по мутации BMP-15, но имели полосатые яичники, фенотип, очень похожий на тот, который наблюдается у гомозиготных мутантных овец. [9] У сестер наблюдалась первичная аменорея , что показывает, что BMP-15 также жизненно важен для нормальной женской фертильности человека, что согласуется с моделью овец. [9]
Основная теория, объясняющая это резкое различие между видами млекопитающих, связана с количеством фолликулов, которые обычно овулируют в каждом цикле у каждого вида. [9] Люди и овцы являются моноовуляторными, что потенциально объясняет разницу в размере помета, наблюдаемую у мутантных особей. [9] Поскольку мыши являются полиовуляторными, роль BMP-15 в фертильности самок мышей может быть не столь очевидной. [9]
Мутации в гене BMP-15 связаны с репродуктивными осложнениями у женщин из-за Х-сцепленной природы белка. Из-за своей роли в фолликулогенезе мутации могут привести к субфертильности из-за снижения или отсутствия фолликулогенеза. В сочетании с GDF-9 мутантный BMP-15 также связан с дефектами овуляции , преждевременной недостаточностью яичников и другими репродуктивными патологиями. [13]
Дефекты BMP-15 связаны с женским бесплодием , синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) , первичной недостаточностью яичников (ПНЯ) и эндометриозом . У женщин с СПКЯ отмечен более высокий уровень BMP-15, [8] в то время как миссенс-мутации белка были выявлены у женщин с ПНЯ. [9]
Исследования также показали, что унаследованный мутантный BMP-15 участвует в патогенезе гипергонадотропной недостаточности яичников. [8] Это состояние развивается из-за роли BMP-15 в фолликулогенезе и ошибок, которые происходят при наследовании мутантного гена. Белок связан с семейной дисгенезией яичников , которая приводит к гипергонадотропной недостаточности яичников. [8]
Важность BMP-15 в овуляции и фолликулогенезе была подчеркнута исследованиями синдрома Тернера , хромосомной аномалии, при которой у женщин отсутствует полная или частичная Х-хромосома. В зависимости от хромосомной мутации, дозировка гена BMP-15 варьируется и влияет на развитие яичников у пациентов с синдромом Тернера. Таким образом, ген участвует в определении степени дефектов яичников, присутствующих при синдроме Тернера. [9]
BMP-15 также присутствует у животных и участвует в воспроизводстве, например, у мышей и овец. Было показано, что пониженные уровни BMP-15 у овец увеличивают овуляцию, что приводит к большему размеру помета. [9]
В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .