B-клеточная лимфома очень большого размера ( Bcl-xL ), кодируемая геном BCL2-like 1 , представляет собой трансмембранную молекулу в митохондриях . Он является членом семейства белков Bcl-2 и действует как антиапоптотический белок, предотвращая высвобождение содержимого митохондрий, такого как цитохром c , что приводит к активации каспаз и, в конечном итоге, к запрограммированной гибели клеток . [1]
В области апоптоза широко распространена концепция , согласно которой относительные количества белков семейства про- и анти-выживаемости Bcl-2 определяют, подвергнется ли клетка клеточной гибели; если присутствует больше Bcl-xL, то поры непроницаемы для проапоптозных молекул и клетка выживает. Однако, если Bax и Bak активируются, а Bcl-xL изолируется факторами-привратниками BH3 (например, Bim ), вызывающими образование пор, высвобождается цитохром c, что приводит к инициации каспазного каскада и апоптотических событий. [2]
Хотя точный сигнальный путь Bcl-xL до сих пор неизвестен, считается, что Bcl-xL сильно отличается от Bcl-2 по механизму индукции апоптоза. Bcl-xL примерно в десять раз более функционален, чем Bcl-2, когда он индуцируется химиотерапевтическим препаратом доксорубицином [3] и может специфически связываться с остатками цитохрома C, предотвращая апоптоз. [4] Он также может предотвращать образование комплекса Apaf-1 и каспазы 9, воздействуя непосредственно на Apaf-1, а не на каспазу 9, как показано на гомологах нематод. [5]
Дисфункция Bcl-xL у мышей может вызвать неэффективное производство эритроцитов, тяжелую анемию, гемолиз и смерть. Было также показано, что этот белок необходим для производства гема [6] , а в эритроидной линии Bcl-xL является основным фактором выживания, ответственным за примерно половину общего «сигнала» выживания, который проэритробласты должны получить, чтобы выжить и стать красными. клетки. Промотор Bcl-xL содержит сайты GATA-1 и Stat5. Этот белок накапливается на протяжении всей дифференцировки, обеспечивая выживание эритроидных предшественников. Поскольку метаболизм железа и его включение в гемоглобин происходят внутри митохондрий, было высказано предположение, что Bcl-xL играет дополнительную роль в регуляции этого процесса в эритроцитах, что может привести к истинной полицитемии , заболеванию, при котором происходит перепроизводство эритроцитов. [7]
Подобно другим членам семейства Bcl-2, Bcl-xL участвует в выживании раковых клеток путем ингибирования функции р53 , супрессора опухоли. В раковых клетках мыши те, которые содержали Bcl-xL, смогли выжить, тогда как те, которые экспрессировали только p53, умерли за небольшой период времени. [8]
Bcl-xL является мишенью различных сенолитиков . Исследования клеточных культур стареющих эндотелиальных клеток пупочной вены человека показали, что как физетин , так и кверцетин индуцируют апоптоз путем ингибирования Bcl-xL. [9] Фисетин имеет примерно в два раза большую сенолитическую активность, чем кверцетин. [10]
Небольшая молекула ингибитора Bcl-xL, которая напрямую связывается с Bcl-xL и высвобождает его партнера, такого как Bax, проапоптотический белок, была предложена в качестве противораковой стратегии путем индукции апоптоза. [ нужна цитата ]
Другие белки Bcl-2 включают Bcl-2 , Bcl-w , Bcl-xs и Mcl-1 .