stringtranslate.com

Малеимид

Малеимид — это химическое соединение с формулой H 2 C 2 (CO) 2 NH (см. схему). Этот ненасыщенный имид является важным строительным блоком в органическом синтезе . Название представляет собой сокращение от малеиновой кислоты и имида , функциональной группы -C(O)NHC(O)- . Малеимиды также описывают класс производных родительского малеимида, в которых группа N H заменена алкильными или арильными группами, такими как метил или фенил , соответственно. Заместителем также может быть небольшая молекула (такая как биотин , флуоресцентный краситель, олигосахарид или нуклеиновая кислота ), реактивная группа или синтетический полимер , такой как полиэтиленгликоль . [1] Человеческий гемоглобин, химически модифицированный малеимидом-полиэтиленгликолем, является заменителем крови, называемым MP4.

Органическая химия

Малеимид и его производные получают из малеинового ангидрида путем обработки аминами с последующей дегидратацией. [2] Особенностью реакционной способности малеимидов является их восприимчивость к присоединению по двойной связи либо путем присоединения Михаэля , либо посредством реакций Дильса-Альдера . Бисмалеимиды представляют собой класс соединений с двумя малеимидными группами, соединенными атомами азота через линкер, и используются в качестве сшивающих реагентов в химии термореактивных полимеров . Соединения, содержащие малеимидную группу, связанную с другой реакционноспособной группой, такой как активированный эфир N-гидроксисукцинимида , называются малеимидными гетеробифункциональными реагентами (например, см. реагент SMCC ). [1]

Природные малеимиды

Один из природных малеимидов – цитотоксический шоудомицин из Streptomyces showdoensis [ 3] и пенколид из Pe. multicolor [3] – были зарегистрированы. Фариномалеин был впервые выделен в 2009 году из энтомопатогенного грибка Isaria farinosa ( Paecilomyces farinosus ) – источник H599 (Япония). [4]

Биотехнологии и фармацевтика

Методологии, опосредованные малеимидом, являются одними из наиболее часто используемых в биоконъюгации . [5] [6] Благодаря быстрым реакциям и высокой селективности по отношению к остаткам цистеина в белках , большое разнообразие малеимидных гетеробифункциональных реагентов используется для приготовления целевых терапевтических средств, сборок для изучения белков в их биологическом контексте, белковых микрочипов или иммобилизации белков. [7] Например, конъюгаты антитело-лекарство состоят из трех основных компонентов: моноклонального антитела , цитотоксического препарата и линкерной молекулы, часто содержащей группу малеимида, которая конъюгирует препарат через тиолы или диены с антителом. [8] [9]

Малеимиды, связанные с полиэтиленгликолевыми цепями, часто используются в качестве гибких связующих молекул для присоединения белков к поверхностям. Двойная связь легко подвергается ретро-реакции Михаэля с тиоловой группой, обнаруженной на цистеине, для образования стабильной связи углерод-сера. Цистеины часто используются для сайт-селективных модификаций в терапевтических целях из-за высокой скорости полной биоконъюгации с сульфгидрильными группами, что позволяет достичь более высоких уровней включения цитотоксических препаратов. [10] Присоединение другого конца полиэтиленовой цепи к шарику или твердой подложке позволяет легко отделить белок от других молекул в растворе, при условии, что эти молекулы также не обладают тиоловыми группами.

Полимеры и липосомы с функциональными группами малеимида демонстрируют повышенную способность прилипать к слизистым поверхностям ( мукоадгезия ) благодаря реакциям с тиолсодержащими муцинами. [11] [12] [13] Это может быть применимо при разработке лекарственных форм для трансмукозальной доставки лекарств.

Реакции ретро-Михаэля, приводящие к образованию аддуктов малеимида и тиола, требуют точного контроля. Нацеливающая способность лекарств, содержащих аддукты, может быть легко затруднена или утеряна из-за их нестабильности in vivo. [14] Нестабильность в основном объясняется образованием тиосукцинимида, который может быть вовлечен в реакцию обмена тиола с глутатионом. Далее следует реакция B-элиминирования, приводящая к нецелевой активности и потере эффективности лекарств. [9]

Не существует общего метода стабилизации тиоэфиров, таких как тиосукцинимиды, чтобы их нецелевые эффекты могли быть устранены в препаратах. Проблемы, связанные с тиоловым обменом, могут быть смягчены путем гидролиза тиосукцинимида, что предотвращает устранение связи малеимид-тиол. Процесс гидролиза с раскрытием кольца требует специальных катализаторов и оснований, которые могут быть несовместимы с биологией и приводить к жестким условиям. Альтернативно, цистеины в положительно заряженной среде или электроноакцепторной группе позволяют кольцу тиосукцинимида подвергаться самогидролизу. [14]

Другая проблема с гидролизом возникает, если его применять к N -алкилзамещенным производным вместо N-арилзамещенных производных, поскольку они гидролизуются со скоростью, которая слишком медленна для получения стабильно стабильных аддуктов. [9]

Технологические приложения

Аналогично стирол-малеиновому ангидриду , сополимеры малеимидов и стирола были коммерциализированы. [15]

Полимеры на основе моно- и бисмалеимида используются для высокотемпературных применений до 250 °C (480 °F). [16] Малеимиды, связанные с резиновыми цепями, часто используются в качестве гибких связующих молекул для армирования резины в шинах . Двойная связь легко реагирует со всеми гидроксильными , аминными или тиольными группами, обнаруженными в матрице, образуя стабильную связь углерод-кислород, углерод-азот или углерод-сера соответственно. Эти полимеры используются в аэрокосмической отрасли для высокотемпературных применений композитов. F-22 компании Lockheed Martin широко использует термореактивные композиты, причем бисмалеимид и упрочненная эпоксидная смола составляют до 17,5% и 6,6% структуры по весу соответственно. [17] F-35B компании Lockheed Martin (версия STOVL этого американского истребителя), как сообщается, состоит из бисмалеимидных материалов, в дополнение к использованию усовершенствованных термореактивных полимерных матричных композитов из углеродного волокна. [18]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Hermanson G (2013). "Глава 6: Гетеробифункциональные сшивающие агенты". Bioconjugate Techniques . Elsevier. стр. 299–339. doi :10.1016/B978-0-12-382239-0.00006-6. ISBN 978-0-12-382239-0.
  2. ^ Cava MP, Deana AA, Muth K, Mitchell MJ (1973). "N-фенилмалеимид". Органические синтезы; Собрание томов , т. 5, стр. 944.
  3. ^ ab Birkinshaw JH, Kalyanpur MG, Stickings CE (февраль 1963 г.). «Исследования по биохимии микроорганизмов. 113. Pencolide, азотсодержащий метаболит Penicillium multicolor Grigorieva-Manilova и Poradielova». The Biochemical Journal . 86 (2): 237–243. doi :10.1042/bj0860237. PMC 1201741. PMID  13971137 . 
  4. ^ Putri SP, Kinoshita H, Ihara F, Igarashi Y, Nihira T (август 2009 г.). «Фариномалеин, малеимидсодержащее соединение из энтомопатогенного грибка Paecilomyces farinosus». Журнал натуральных продуктов . 72 (8): 1544–6. doi :10.1021/np9002806. PMID  19670877.
  5. ^ Koniev O, Wagner A (август 2015). «Разработки и последние достижения в области селективных реакций формирования связей эндогенных аминокислот для биоконъюгации». Chemical Society Reviews . 44 (15): 5495–5551. doi : 10.1039/C5CS00048C . PMID  26000775.
  6. ^ Francis MB, Carrico IS (декабрь 2010 г.). «Новые рубежи в биоконъюгации белков». Current Opinion in Chemical Biology . 14 (6): 771–773. doi :10.1016/j.cbpa.2010.11.006. PMID  21112236.
  7. ^ Hermanson G (2013). "Глава 1 - Введение в биоконъюгацию". Методы биоконъюгации . Elsevier. стр. 1–125. doi :10.1016/B978-0-12-382239-0.00001-7. ISBN 978-0-12-382239-0.
  8. ^ Бек А., Гётч Л., Дюмонте С., Корвайя Н. (май 2017 г.). «Стратегии и проблемы для следующего поколения конъюгатов антитело-лекарство». Nature Reviews. Drug Discovery . 16 (5): 315–337. doi :10.1038/nrd.2016.268. PMID  28303026. S2CID  22045270.
  9. ^ abc Ланштайнер, Марианна; Кастнер, Александр; Майр, Йозеф; Роллер, Александр; Кепплер, Бернхард К.; Коволь, Кристиан Р. (27 октября 2020 г.). «Улучшение стабильности конъюгации малеимид–тиол для нацеливания лекарств». Химия – Европейский журнал . 26 (68): 15867–15870. doi :10.1002/chem.202003951. ISSN  0947-6539. PMC 7756610. PMID 32871016  . 
  10. ^ Раваско, Жоао MJM; Фаустино, Элио; Триндаде, Александр; Гойс, Педро, член парламента (19 ноября 2018 г.). «Биоконъюгация с малеимидами: полезный инструмент для химической биологии». Химия – Европейский журнал . 25 (1): 43–59. doi : 10.1002/chem.201803174. ISSN  0947-6539. ПМИД  30095185.
  11. ^ Tonglairoum P, Brannigan RP, Opanasopit P, Khutoryanskiy VV (октябрь 2016 г.). «Maleimide-bearing nanogels as novel mucoadgesive materials for drug delivery» (Малеимидсодержащие наногели как новые мукоадгезивные материалы для доставки лекарств). Journal of Materials Chemistry B. 4 ( 40): 6581–6587. doi : 10.1039/C6TB02124G . PMID  32263701.
  12. ^ Калдыбеков ДБ, Тонглайроум П, Опанасопит П, Хуторянский ВВ (январь 2018). «Мукоадгезивные липосомы с функциональными группами малеимида для доставки лекарств в мочевой пузырь» (PDF) . European Journal of Pharmaceutical Sciences . 111 : 83–90. doi :10.1016/j.ejps.2017.09.039. PMID  28958893. S2CID  35605027.
  13. ^ Моисеев Р.В., Калдыбеков Д.Б., Филиппов СК., Радулеску А., Хуторянский В.В. (ноябрь 2022 г.). «Малеимидно-декорированные ПЭГилированные мукоадгезивные липосомы для доставки лекарств в глаза». Langmuir . 38 (45): 13870–13879. doi :10.1021/acs.langmuir.2c02086. PMC 9671038 . PMID  36327096. 
  14. ^ Аб Хуан, Вэньмао; У, Синь; Гао, Сян; Ю, Ифэй; Лей, Хай; Чжу, Чжэньшу; Ши, Йи; Чен, Юлан; Цинь, Мэн; Ван, Вэй; Цао, И (4 февраля 2019 г.). «Аддукты малеимида и тиола, стабилизированные растяжением». Природная химия . 11 (4): 310–319. дои : 10.1038/s41557-018-0209-2. ISSN  1755-4330. ПМИД  30718898.
  15. ^ Мол, Юрген; Фрушур, Брюс Г.; Контофф, Джеффри Р.; Эйхенауэр, Герберт; Отт, Карл-Хайнц; Шаде, Кристиан (2007). «Полистирол и сополимеры стирола». Энциклопедия промышленной химии Ульмана . дои : 10.1002/14356007.a21_615.pub2. ISBN 978-3-527-30385-4.
  16. ^ Lin KF, Lin JS, Cheng CH (1996). "Высокотемпературные смолы на основе аллиламина/бисмалеимидов" (PDF) . Полимер . 37 (21): 4729–4737. doi :10.1016/S0032-3861(96)00311-4.
  17. ^ Андерсон В. Д., Мортара С. (23–26 апреля 2007 г.). «F-22 Aeroelastic Design and Test Validation». Американский институт аэронавтики и астронавтики (AIAA) : 4. doi :10.2514/6.2007-1764. ISBN 978-1-62410-013-0.
  18. ^ "Lockheed Martin F-35B может похвастаться технологией НЛО, сражается за команду США". International Science Times. 21 августа 2013 г. Архивировано из оригинала 21 февраля 2014 г. Получено 28 января 2014 г.

Внешние ссылки