stringtranslate.com

Заменитель крови

Заменитель крови (также называемый искусственной кровью или кровезаменителем ) — это вещество, используемое для имитации и выполнения некоторых функций биологической крови . Его цель — предоставить альтернативу переливанию крови , которое заключается в передаче крови или продуктов на основе крови от одного человека другому. До сих пор не существует общепринятых заменителей крови , переносящих кислород , что является типичной целью переливания эритроцитов ; однако существуют широко доступные некровяные расширители объема для случаев, когда требуется только восстановление объема. Они помогают врачам и хирургам избегать рисков передачи заболеваний и подавления иммунитета, решать проблему хронической нехватки доноров крови и решать проблемы Свидетелей Иеговы и других лиц, имеющих религиозные возражения против переливания крови. [ необходима цитата ]

Основными категориями «переносящих кислород» кровезаменителей, которые сейчас изучаются, являются переносчики кислорода на основе гемоглобина (HBOC) [1] и эмульсии перфторуглеродов . [2] Кислородная терапия проходит клинические испытания в США и Европейском Союзе , а Hemopure доступен в Южной Африке .

История

После того, как Уильям Гарвей открыл пути движения крови в 1616 году, многие люди пытались использовать жидкости, такие как пиво, моча, молоко и кровь животных, не являющихся людьми, в качестве заменителя крови. [3] Сэр Кристофер Рен предложил использовать вино и опиум в качестве заменителя крови. [4]

В начале 20-го века развитие современной трансфузионной медицины, начатое благодаря работам Ландштейнера и соавторов, открыло возможность для понимания общего принципа серологии групп крови . [5] Одновременно был достигнут значительный прогресс в области физиологии сердца и кровообращения, а также в понимании механизма транспорта кислорода и оксигенации тканей. [6] [7]

Ограничения в прикладной трансфузионной медицине, особенно в ситуациях катастроф, таких как Вторая мировая война, заложили основу для ускоренных исследований в области заменителей крови. [8] Ранние попытки и оптимизм в разработке заменителей крови очень быстро столкнулись со значительными побочными эффектами, которые не могли быть быстро устранены из-за уровня знаний и технологий, доступных в то время. Появление ВИЧ в 1980-х годах вновь дало импульс для разработки безопасных для инфекций заменителей крови. [4] Общественная обеспокоенность по поводу безопасности запасов крови была еще больше усилена коровьим бешенством . [4] [9] Постоянное снижение донорства крови в сочетании с возросшим спросом на переливание крови (увеличение старения населения, увеличение случаев инвазивной диагностики, химиотерапии и обширных хирургических вмешательств, террористические атаки, международные военные конфликты) и позитивная оценка инвесторов в области биотехнологий создали благоприятную среду для дальнейшей разработки заменителей крови. [9]

Усилия по разработке кровезаменителей были обусловлены желанием заменить переливание крови в чрезвычайных ситуациях, в местах, где распространены инфекционные заболевания и высок риск заражения продуктами крови , где может отсутствовать охлаждение для сохранения крови и где может быть невозможным или неудобным найти совпадения по группе крови . [10]

В 2023 году DARPA объявила о финансировании двенадцати университетов и лабораторий для исследований синтетической крови. Испытания на людях, как ожидается, пройдут в период с 2028 по 2030 год. [11]

Подходы

Усилия были сосредоточены на молекулах, которые могут переносить кислород , и большая часть работы была сосредоточена на рекомбинантном гемоглобине , который обычно переносит кислород, и перфторуглеродах (ПФУ), химических соединениях, которые могут переносить и выделять кислород. [10] [12]

Первым одобренным заменителем крови, переносящим кислород, был продукт на основе перфторуглерода под названием Fluosol -DA-20, произведенный Green Cross of Japan. Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в 1989 году. Из-за ограниченного успеха, сложности использования и побочных эффектов он был отозван в 1994 году. Однако Fluosol-DA остается единственным кислородным терапевтическим средством, когда-либо полностью одобренным FDA. По состоянию на 2017 год не было одобрено ни одного продукта на основе гемоглобина. [10]

На основе перфторуглерода

Перфторированные химикаты не растворяются в воде и не смешиваются с кровью, поэтому эмульсии должны быть получены путем диспергирования небольших капель ПФУ в воде . Затем эта жидкость смешивается с антибиотиками , витаминами , питательными веществами и солями , образуя смесь, которая содержит около 80 различных компонентов и выполняет многие из жизненно важных функций естественной крови. Частицы ПФУ составляют около ⁠1/40⁠ размер диаметра эритроцита ( RBC). Этот небольшой размер может позволить частицам PFC проходить через капилляры , через которые не текут эритроциты. Теоретически это может принести пользу поврежденным, истощенным кровью тканям , до которых обычные эритроциты не могут добраться. Растворы PFC могут переносить кислород настолько хорошо, что млекопитающие , включая людей , могут выживать, вдыхая жидкий раствор PFC, что называется жидкостным дыханием . [ требуется цитата ]

Заменители крови на основе перфторуглеродов полностью искусственные; это дает преимущества по сравнению с заменителями крови, которые полагаются на модифицированный гемоглобин, такие как неограниченные производственные возможности, способность к термической стерилизации и эффективная доставка кислорода и удаление углекислого газа ПФУ. ПФУ в растворе действуют как внутрисосудистый переносчик кислорода, временно увеличивая доставку кислорода к тканям. ПФУ удаляются из кровотока в течение 48 часов с помощью обычной процедуры очистки организма от частиц в крови — выдоха. Частицы ПФУ в растворе могут переносить в несколько раз больше кислорода на кубический сантиметр (см3), чем кровь, при этом будучи в 40–50 раз меньше гемоглобина. [ необходима цитата ]

Fluosol был изготовлен в основном из перфтордекалина или перфтортрибутиламина, суспендированных в альбуминовой эмульсии. Он был разработан в Японии и впервые испытан в Соединенных Штатах в ноябре 1979 года. [13] Для того, чтобы «загрузить» в него достаточное количество кислорода, люди, которым он был введен, должны были дышать чистым кислородом через маску или в барокамере . [14] Он был одобрен FDA в 1989 году, [15] и был одобрен в восьми других странах. [ необходима цитата ] Его использование было связано со снижением ишемических осложнений и с увеличением отека легких и застойной сердечной недостаточности. [16] Из-за трудностей с хранением эмульсии Fluosol (хранение в замороженном виде и повторное нагревание) его популярность снизилась, и его производство прекратилось в 1994 году. [10]

Oxygent — это стабилизированная лецитином эмульсия ПФУ второго поколения , которая разрабатывалась Alliance Pharmaceuticals. [21] [1] [22] В 2002 году исследование фазы III было остановлено досрочно из-за увеличения случаев инсультов в исследуемой группе. [23]

На основе гемоглобина

Гемоглобин является основным компонентом эритроцитов, составляя около 33% массы клетки. Продукты на основе гемоглобина называются переносчиками кислорода на основе гемоглобина (HBOC). [1]

Немодифицированный бесклеточный гемоглобин не пригоден в качестве заменителя крови, поскольку его сродство к кислороду слишком высоко для эффективной оксигенации тканей, период полураспада во внутрисосудистом пространстве слишком короток, чтобы быть клинически полезным, он имеет тенденцию подвергаться диссоциации в димерах с последующим повреждением почек и токсичностью, а также поскольку свободный гемоглобин имеет тенденцию поглощать оксид азота, вызывая вазоконстрикцию. [4] [24] [25] [26]

Попытки преодолеть эту токсичность включали создание генно-инженерных версий, сшивание , полимеризацию и инкапсуляцию. [10]

HemAssist, гемоглобин с диаспирином (DCLHb), был разработан Baxter Healthcare ; он был наиболее широко изученным из заменителей крови на основе гемоглобина, использовавшимся в более чем дюжине исследований на животных и клинических исследований. [8] Он дошел до фазы III клинических испытаний, в которой потерпел неудачу из-за возросшей смертности в группе испытаний, в основном из-за серьезных осложнений вазоконстрикции. [10] [8] Результаты были опубликованы в 1999 году. [27]

Hemolink (Hemosol Inc., Миссиссога, Канада) представлял собой раствор гемоглобина, содержащий сшитый полимеризованный о-рафинозой человеческий гемоглобин. [10] Hemosol столкнулся с трудностями после того, как испытания фазы II были остановлены в 2003 году из-за проблем безопасности [28] и были объявлены банкротом в 2005 году. [29]

Hemopure был разработан Biopure Corp и представлял собой химически стабилизированный, сшитый бычий (коровий) гемоглобин в солевом растворе, предназначенный для использования человеком; компания разработала тот же продукт под торговым названием Oxyglobin для ветеринарного использования у собак. Oxyglobin был одобрен в США и Европе и был представлен ветеринарным клиникам и больницам в марте 1998 года. Hemopure был одобрен в Южной Африке и России. Biopure подала заявление о защите от банкротства в 2009 году. [30] Ее активы были впоследствии куплены HbO2 Therapeutics в 2014 году. [ необходима цитата ]

PolyHeme разрабатывался более 20 лет компанией Northfield Laboratories и начинался как военный проект после войны во Вьетнаме. Это человеческий гемоглобин, извлеченный из эритроцитов, затем полимеризованный, а затем включенный в раствор электролита. В апреле 2009 года FDA отклонило заявку Northfield на получение биологической лицензии [31] , а в июне 2009 года Northfield подала заявление о банкротстве. [32]

Декстран-гемоглобин был разработан корпорацией Dextro-Sang Corp как ветеринарный препарат и представлял собой конъюгат полимера декстрана с человеческим гемоглобином. [ необходима цитата ]

Препарат Hemotech был разработан компанией HemoBiotech и представлял собой химически модифицированный гемоглобин.

Somatogen разработала генетически сконструированный и сшитый тетрамер, который она назвала Optro. Он не прошел испытания фазы II, и разработка была остановлена. [10]

Пиридоксилированный Hb, конъюгированный с полиоксиэтиленом, был создан учеными из Ajinomoto и в конечном итоге разработан Apex Biosciences, дочерней компанией Curacyte AG; он назывался «PHP» и потерпел неудачу в исследовании фазы III, опубликованном в 2014 году, из-за повышенной смертности в контрольной группе [10] [33], что привело к закрытию Curacyte. [34]

Аналогично, Hemospan был разработан Sangart и представлял собой пегилированный гемоглобин, поставляемый в порошкообразной форме. Хотя ранние испытания были многообещающими, Sangart исчерпал финансирование и закрылся. [10]

Стволовые клетки

Стволовые клетки предлагают возможные средства для производства переливаемой крови. Исследование, проведенное Джиарратаной и др. [35], описывает крупномасштабное производство ex vivo зрелых клеток крови человека с использованием гемопоэтических стволовых клеток . Культивируемые клетки обладали тем же содержанием гемоглобина и морфологией, что и нативные эритроциты. Авторы утверждают, что клетки имели почти нормальную продолжительность жизни по сравнению с естественными эритроцитами. [ необходима цитата ]

Ученые из экспериментального подразделения Министерства обороны США начали создавать искусственную кровь для использования в отдаленных районах и переливания крови раненым солдатам в 2010 году. [36] Кровь производится из гемопоэтических стволовых клеток, извлеченных из пуповины между матерью и новорожденным, с использованием метода, называемого фармингом крови . Фарминг использовался в прошлом на животных и растениях для создания медицинских веществ в больших количествах. Каждая пуповина может производить приблизительно 20 единиц крови. Кровь производится для Агентства перспективных исследовательских проектов Министерства обороны компанией Arteriocyte. Управление по контролю за продуктами и лекарствами проверило и одобрило безопасность этой крови из ранее представленной крови O-отрицательных людей. Использование этой конкретной искусственной крови снизит стоимость за единицу крови с 5000 долларов до 1000 долларов или менее. [36] Эта кровь также будет служить донором крови для всех распространенных групп крови . [37]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc Cohn, Claudia S.; Cushing, Melissa M. (2009-04-01). «Кислородная терапия: безопасность перфторуглеродов и заменителей крови». Клиники интенсивной терапии . Переносчики кислорода на основе гемоглобина (HBOC): будущее в реанимации?. 25 (2): 399–414. doi :10.1016/j.ccc.2008.12.007. PMID  19341916.
  2. ^ Хенкель-Хонке, Т.; Олек, М. (2007). «Искусственные переносчики кислорода: текущий обзор» (PDF) . Журнал AANA . 75 (3): 205–211. PMID  17591302. Архивировано из оригинала (PDF) 2016-03-04 . Получено 2016-02-09 .
  3. ^ Саркар, С. (2008). «Искусственная кровь». Индийский журнал интенсивной терапии . 12 (3): 140–144. doi : 10.4103/0972-5229.43685 . PMC 2738310. PMID  19742251 . 
  4. ^ abcd Squires JE (2002). «Искусственная кровь». Science . 295 (5557): 1002–5. Bibcode :2002Sci...295.1002S. doi :10.1126/science.1068443. PMID  11834811. S2CID  35381400.
  5. ^ Boulton, FE (декабрь 2013 г.). «Переливание крови; дополнительные исторические аспекты. Часть 1. Рождение трансфузионной иммунологии». Transfusion Medicine (Оксфорд, Англия) . 23 (6): 375–81. doi :10.1111/tme.12075. PMID  24003949. S2CID  9038280.
  6. ^ Feigl, EO (январь 1983). «Коронарная физиология». Physiological Reviews . 63 (1): 1–205. doi :10.1152/physrev.1983.63.1.1. PMID  6296890.
  7. ^ Лахири, С. (апрель 2000 г.). «Исторические перспективы клеточного восприятия кислорода и реакции на гипоксию». Журнал прикладной физиологии . 88 (4): 1467–73. doi :10.1152/jappl.2000.88.4.1467. PMID  10749843. S2CID  18810282.
  8. ^ abc Reid TJ (2003). «Переносчики кислорода на основе Hb: мы уже там?». Transfusion . 43 (2): 280–7. doi :10.1046/j.1537-2995.2003.00314.x. PMID  12559026. S2CID  21410359.
  9. ^ ab Goodnough LT, Brecher ME, Kanter MH, AuBuchon JP (1999). «Трансфузионная медицина. Первая из двух частей — переливание крови». N. Engl. J. Med. 340 (6): 438–47. doi :10.1056/NEJM199902113400606. PMID  9971869.
  10. ^ abcdefghij Alayash, AI (4 января 2017 г.). «Заменители крови на основе гемоглобина и лечение серповидноклеточной анемии: больше вреда, чем пользы?». Biomolecules . 7 (1): 2. doi : 10.3390/biom7010002 . PMC 5372714 . PMID  28054978. 
  11. ^ Вебстер, Ханна (4 февраля 2023 г.). «DARPA выделяет 46,4 млн долларов на разработку синтетической крови». EMS1 . Получено 17 февраля 2023 г.
  12. ^ Remy B, Deby-Dupont G, Lamy M (1999). «Заменители эритроцитов: фторуглеродные эмульсии и растворы гемоглобина». Br. Med. Bull. 55 (1): 277–98. doi : 10.1258/0007142991902259 . PMID  10695091.
  13. ^ «Искусственная кровь, данная Свидетелям Иеговы в первом американском использовании». The New York Times . 21 ноября 1979 г.
  14. ^ Мариеб, Элейн Никпон. Анатомия и физиология человека . 4-е изд. Менло-Парк, Калифорния: Addison Wesley Longman, Inc. 1998. 650.
  15. ^ Бруно, С.; Ронда, Л.; Фаджиано, С.; Беттати, С.; Моццарелли, А. (2010). «Доставка кислорода через аллостерические эффекторы гемоглобина и заменители крови». Медицинская химия и открытие лекарств Бюргера . doi :10.1002/0471266949.bmc048.pub2. ISBN 978-0471266945.
  16. ^ Wall, TC; Califf, RM; Blankenship, J.; Talley, JD; Tannenbaum, M.; Schwaiger, M.; Gacioch, G.; Cohen, MD; Sanz, M.; Leimberger, JD (1994). "Внутривенный флюозол в лечении острого инфаркта миокарда. Результаты исследования тромболизиса и ангиопластики при инфаркте миокарда 9. Исследовательская группа TAMI 9". Circulation . 90 (1): 114–120. doi : 10.1161/01.CIR.90.1.114 . PMID  8025985.
  17. ^ Йоффи, Линн (1 мая 2008 г.). «Оксицит действует как переносчик кислорода, а не как «искусственная» кровь». Cardiovascular Device & Drugs . Получено 28.11.2021 .
  18. ^ «Безопасность и переносимость оксицита у пациентов с черепно-мозговой травмой (ЧМТ) (STOP-TBI)». 11 ноября 2014 г.
  19. ^ Маевский, Е; Иваницкий, Г; Богданова, Л; Аксенова, О; Кармен, Н; Жибурт, Е; Сенина, Р; Пушкин, С; Масленников, И; Орлов, А; Мариничева, И (2005). «Клинические результаты применения Перфторана: настоящее и будущее». Искусственные клетки, кровезаменители и биотехнология . 33 (1): 37–46. doi :10.1081/BIO-200046654. PMID  15768564. S2CID  39902507.
  20. ^ «Эффекты NVX-108 как сенсибилизатора радиации при глиобластоме (GBM)». 26 февраля 2019 г.
  21. ^ Воробьев, СИ (2009-08-19). "Перфторуглеродные эмульсии первого и второго поколения". Pharmaceutical Chemistry Journal . 43 (4): 209–218. doi :10.1007/s11094-009-0268-1. ISSN  0091-150X. S2CID  4890416.
  22. ^ Кон, Клаудия С.; Кушинг, Мелисса М. (2009). «Кислородная терапия: безопасность перфторуглеродов и заменителей крови». Клиники интенсивной терапии . 25 (2): 399–414. doi :10.1016/j.ccc.2008.12.007. PMID  19341916.
  23. ^ Нилер, Эрик (2002-10-01). «Неудачи для компаний по производству заменителей крови». Nature Biotechnology . 20 (10): 962–963. doi :10.1038/nbt1002-962. ISSN  1087-0156. PMID  12355103. S2CID  9147818.
  24. ^ Амберсон, Уильям; Дженнингс Дж.; Род К. (1949). «Клинический опыт с гемоглобин-солевыми растворами». Журнал прикладной физиологии . 1 (7): 469–489. doi :10.1152/jappl.1949.1.7.469. PMID  18104040.
  25. ^ Jiin-Yu Chen; Michelle Scerbo; George Kramer (август 2009 г.). «Обзор заменителей крови: изучение истории, результатов клинических испытаний и этики переносчиков кислорода на основе гемоглобина». Clinics (Сан-Паулу) . 64 (8): 803–813. doi :10.1590/S1807-59322009000800016. PMC 2728196. PMID  19690667 . 
  26. ^ Natanson C, Kern SJ, Lurie P, Banks SM, Wolfe SM (май 2008 г.). «Кровяные заменители на основе бесклеточного гемоглобина и риск инфаркта миокарда и смерти: метаанализ». JAMA . 299 (19): 2304–12. doi :10.1001/jama.299.19.jrv80007. PMC 10802128 . PMID  18443023. 
  27. ^ Слоан, Э.П.; Кенигсберг, М.; Вейр, В.Б.; Кларк, Дж.М.; О'Коннор, Р.; Олингер, М.; Цидулка, Р. (февраль 2015 г.). «Экстренная реанимация пациентов, включенных в клиническое исследование эффективности диаспирина с перекрестным связыванием гемоглобина (DCLHb) в США». Догоспитальная медицина и медицина катастроф . 30 (1): 54–61. doi :10.1017/S1049023X14001174. PMID  25499006. S2CID  206310955.
  28. ^ Zehr, Leonard (21 июня 2003 г.). «Тесты оставляют Hemosol в критическом состоянии». Globe and Mail .
  29. ^ "Hemosol объявляет о неплатежеспособности; акции находятся на рассмотрении TSX". CBC News . 25 ноября 2005 г.
  30. ↑ Biopure подает заявление о помощи PR Newswire, 16 июля 2009 г.
  31. ^ "FDA отклоняет кровезаменитель Northfield". FierceBiotech . 1 мая 2009 г.
  32. ^ "Northfield Laboratories подлежит ликвидации в соответствии с главой 11". Reuters . 2 июня 2009 г. Получено 31 декабря 2017 г.
  33. ^ Vincent, JL; Privalle, CT; Singer, M; Lorente, JA; Boehm, E; Meier-Hellmann, A; Darius, H; Ferrer, R; Sirvent, JM; Marx, G; DeAngelo, J (январь 2015 г.). «Многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование фазы III полиоксиэтилена пиридоксалированного гемоглобина при распределительном шоке (PHOENIX)». Critical Care Medicine . 43 (1): 57–64. doi :10.1097/CCM.00000000000000554. PMID  25083980. S2CID  11133338.
  34. ^ "Curacyte". Curacyte . Получено 30 декабря 2017 .
  35. ^ Rousseau GF, Giarratana MC, Douay L (январь 2014 г.). «Масштабное производство эритроцитов из стволовых клеток: какие технические проблемы впереди?». Biotechnol. J . 9 (1): 28–38. doi :10.1002/biot.201200368. PMID  24408610. S2CID  28721848.
  36. ^ ab Edwards, L. (13 июля 2010 г.). Искусственная кровь, разработанная для поля боя. Получено 30 ноября 2010 г.
  37. ^ "Blood Pharming". Вооружены наукой . Архивировано из оригинала 2019-04-30.

Внешние ссылки