stringtranslate.com

CCR5

Присоединение ВИЧ к Т-хелперной клетке CD4+: 1) вирусный белок gp120 прикрепляется к CD4. 2) вариабельная петля gp120 прикрепляется к корецептору, CCR5 или CXCR4. 3) ВИЧ проникает в клетку.

Рецептор хемокинов CC типа 5 , также известный как CCR5 или CD195 , представляет собой белок на поверхности белых кровяных клеток , который участвует в работе иммунной системы, поскольку действует как рецептор хемокинов . [5]

У людей ген CCR5 , кодирующий белок CCR5, расположен на коротком плече (p) в позиции 21 на хромосоме 3. Некоторые популяции унаследовали мутацию Delta 32 , что привело к генетической делеции части гена CCR5. Гомозиготные носители этой мутации устойчивы к инфицированию макрофаг-тропными (M-тропными) штаммами ВИЧ-1 . [6] [7] [8] [9] [10] [11]

Функция

Белок CCR5 принадлежит к семейству бета-хемокиновых рецепторов интегральных мембранных белков . [12] [13] Это рецептор, связанный с G-белком [12] , который функционирует как хемокиновый рецептор в группе CC-хемокинов .

Родственные лиганды CCR5 включают CCL3 , CCL4 (также известные как MIP 1 α и 1 β соответственно) и CCL3L1 . [14] [15] Кроме того, CCR5 взаимодействует с CCL5 ( белок хемотаксического цитокина, также известный как RANTES). [14] [16] [17]

CCR5 преимущественно экспрессируется на Т-клетках , макрофагах , дендритных клетках , эозинофилах , микроглии и субпопуляции клеток рака молочной железы или простаты. [18] [19] Экспрессия CCR5 селективно индуцируется во время процесса трансформации рака и не экспрессируется в нормальных эпителиальных клетках молочной железы или простаты. Примерно 50% случаев рака молочной железы у человека экспрессируют CCR5, в первую очередь при трижды негативном раке молочной железы . [18] Ингибиторы CCR5 блокируют миграцию и метастазирование клеток рака молочной железы и простаты, которые экспрессируют CCR5, что позволяет предположить, что CCR5 может функционировать как новая терапевтическая цель. [18] [19] [20] Недавние исследования показывают, что CCR5 экспрессируется в подгруппе раковых клеток с характеристиками раковых стволовых клеток, которые, как известно, вызывают резистентность к терапии, и что ингибиторы CCR5 увеличивают количество клеток, убитых современной химиотерапией. [21] Вероятно, что CCR5 играет роль в воспалительных реакциях на инфекцию, хотя его точная роль в нормальной иммунной функции неясна. Регионы этого белка также имеют решающее значение для связывания лиганда хемокина, функционального ответа рецептора и активности корецептора ВИЧ. [22]

Модуляция активности CCR5 способствует непатогенному течению инфекции вирусом иммунодефицита обезьян (SIV) у нескольких видов африканских приматов, не являющихся людьми, которые являются долгосрочными естественными хозяевами SIV и избегают иммунодефицита после заражения. [23] Эти регуляторные механизмы включают: генетические делеции, которые отменяют экспрессию CCR5 на поверхности клеток, [24] подавление CCR5 на поверхности CD4+ T-клеток, в частности, на клетках памяти, [25] и задержка начала экспрессии CCR5 на CD4+ T-клетках во время развития. [26] [27]

Первичная белковая последовательность

ВИЧ

ВИЧ-1 чаще всего использует хемокиновые рецепторы CCR5 и/или CXCR4 в качестве корецепторов для проникновения в целевые иммунологические клетки. [28] Эти рецепторы расположены на поверхности иммунных клеток хозяина, посредством чего они обеспечивают способ проникновения вируса ВИЧ-1 для инфицирования клетки. [29] Структура гликопротеина оболочки ВИЧ-1 необходима для обеспечения проникновения ВИЧ-1 в целевую клетку-хозяина. [29] Структура гликопротеина оболочки состоит из двух белковых субъединиц, отщепленных от предшественника белка Gp160, кодируемого геном env ВИЧ-1 : внешней субъединицы Gp120 и трансмембранной субъединицы Gp41. [29] Эта структура гликопротеина оболочки организована в виде шиповидной структуры, расположенной на поверхности вириона, и состоит из тримера гетеродимеров Gp120-Gp41. [29] Белок оболочки Gp120 является имитатором хемокина. [28] Хотя у него нет уникальной структуры хемокина, он все еще способен связываться с хемокиновыми рецепторами CCR5 и CXCR4. [28] Во время инфекции ВИЧ-1 субъединица гликопротеина оболочки Gp120 связывается с гликопротеином CD4 и корецептором ВИЧ-1, экспрессируемыми на целевой клетке, образуя гетеротримерный комплекс. [28] Образование этого комплекса стимулирует высвобождение фузогенного пептида, заставляя вирусную мембрану сливаться с мембраной целевой клетки-хозяина. [28] Поскольку связывание с CD4 само по себе иногда может приводить к потере gp120, gp120 должен затем связаться с корецептором CCR5, чтобы слияние произошло. Тирозин-сульфатированный аминоконец этого корецептора является «существенным детерминантом» связывания с гликопротеином gp120. [30] Корецептор также распознает область V1-V2 gp120 и мостиковый слой (антипараллельный, 4-цепочечный β-слой, который соединяет внутренние и внешние домены gp120). Ствол V1-V2 может влиять на «использование корецептора через его пептидный состав, а также степенью N-связанного гликозилирования». Однако, в отличие от V1-V2, петля V3 является высоковариабельной и, таким образом, является наиболее важным фактором, определяющим специфичность корецептора. [30] Нормальные лиганды для этого рецептора, RANTES , MIP-1β и MIP-1α , способны подавлять инфекцию ВИЧ-1 in vitro . У лиц, инфицированных ВИЧ, вирусы, использующие CCR5, являются преобладающими видами, выделенными на ранних стадиях вирусной инфекции, [31]предполагая, что эти вирусы могут иметь селективное преимущество во время передачи или острой фазы заболевания. Более того, по крайней мере половина всех инфицированных людей несут только вирусы, использующие CCR5, на протяжении всего течения инфекции.

CCR5 является основным корецептором, используемым gp120 последовательно с CD4. Это связывание приводит к gp41, другому белковому продукту gp160, высвобождаемому из его метастабильной конформации и вставленному в мембрану клетки-хозяина. Хотя это не было подтверждено, связывание gp120-CCR5 включает два важных шага: 1) Тирозин-сульфатированный аминоконец этого корецептора является «существенным детерминантом» связывания с gp120 (как было указано ранее) 2) После шага 1 должно быть реципрокное действие (синергия, взаимосвязь) между gp120 и трансмембранными доменами CCR5. [30]

CCR5 необходим для распространения штамма R5 вируса ВИЧ-1. [32] Знание механизма, посредством которого этот штамм ВИЧ-1 опосредует инфекцию, побудило исследования по разработке терапевтических вмешательств для блокирования функции CCR5. [33] Ряд новых экспериментальных препаратов для лечения ВИЧ, называемых антагонистами рецептора CCR5 , были разработаны для вмешательства в связывание между белком оболочки Gp120 и корецептором ВИЧ CCR5. [32] Эти экспериментальные препараты включают PRO140 (CytoDyn), Vicriviroc (испытания фазы III были отменены в июле 2010 года) ( Schering Plough ), Aplaviroc (GW-873140) ( GlaxoSmithKline ) и Maraviroc (UK-427857) ( Pfizer ). Маравирок был одобрен для использования FDA в августе 2007 года. [32] Это единственный препарат, одобренный FDA для клинического использования, таким образом, он стал первым ингибитором CCR5. [30] Проблема этого подхода заключается в том, что, хотя CCR5 является основным корецептором, с помощью которого ВИЧ заражает клетки, он не единственный такой корецептор. Возможно, что под селективным давлением ВИЧ будет эволюционировать для использования другого корецептора. Однако исследование вирусной устойчивости к AD101, молекулярному антагонисту CCR5, показало, что резистентные вирусы не переключались на другой корецептор (CXCR4), а продолжали использовать CCR5: они либо связывались с альтернативными доменами CCR5, либо с рецептором с более высоким сродством. Однако, поскольку все еще есть другой доступный корецептор, вероятно, что отсутствие гена CCR5 не делает человека невосприимчивым к вирусу; человеку просто будет сложнее заразиться им. Кроме того, вирус все еще имеет доступ к CD4. В отличие от CCR5, который не требуется (о чем свидетельствуют те, кто живет здоровой жизнью, даже если у него отсутствует ген в результате мутации delta32), CD4 имеет решающее значение в системе иммунной защиты организма. [34] Даже без наличия любого из корецепторов (даже CCR5) вирус все равно может проникать в клетки, если gp41 подвергнется изменению (включая его цитоплазматический хвост), которое приведет к независимости CD4 без необходимости в CCR5 и/или CXCR4 в качестве входного пути. [35]

Рак

Экспрессия CCR5 индуцируется в эпителиальных клетках молочной железы и простаты при трансформации. [18] [19] Индукция экспрессии CCR5 способствует клеточной инвазии, миграции и метастазированию. [5] [18] [21] Индукция метастазирования включает в себя возвращение к месту метастазирования. Было показано, что ингибиторы CCR5, включая маравирок и леронлимаб, блокируют метастазы в легкие клеточных линий рака молочной железы человека. [18] [36] В доклинических исследованиях иммунокомпетентных мышей ингибиторы CCR5 блокировали метастазы в кости и мозг. [19] Ингибиторы CCR5 также уменьшают инфильтрацию макрофагов, связанных с опухолью. [37] Клиническое исследование фазы 1 ингибитора CCR5 у пациентов с метастатическим раком толстой кишки, прошедших интенсивное предварительное лечение, продемонстрировало объективный клинический ответ и снижение метастатической опухолевой нагрузки. [38]

Мозг

Повышенные уровни CCR5 являются частью воспалительной реакции на инсульт и смерть. Блокирование CCR5 с помощью маравирока (препарат, одобренный для лечения ВИЧ) может улучшить восстановление после инсульта. [39] [40]

В развивающемся мозге хемокиновые рецепторы, такие как CCR5, влияют на миграцию и связь нейронов. После инсульта они, по-видимому, уменьшают количество участков связи на нейронах вблизи повреждения. [39]

CCR5-Δ32

CCR5-Δ32 (или CCR5-D32 или CCR5 delta 32) — это аллель CCR5. [41] [42]

CCR5 Δ32 — это делеция из 32 пар оснований, которая вводит преждевременный стоп-кодон в локус рецептора CCR5, что приводит к нефункциональному рецептору. [43] [44] CCR5 необходим для проникновения M-тропного вируса ВИЧ-1. [45] Индивидуумы, гомозиготные (обозначаются Δ32/Δ32) по CCR5 Δ32, не экспрессируют функциональные рецепторы CCR5 на поверхности своих клеток и устойчивы к инфекции ВИЧ-1 , несмотря на множественные воздействия высокого риска. [45] Индивидуумы, гетерозиготные (+/Δ32) по мутантному аллелю, имеют более чем 50%-ное снижение функциональных рецепторов CCR5 на поверхности своих клеток из-за димеризации между мутантными и дикими рецепторами, что препятствует транспорту CCR5 на поверхность клеток. [46] Гетерозиготные носители устойчивы к инфекции ВИЧ-1 по сравнению с дикими типами, а при инфицировании гетерозиготы демонстрируют сниженную вирусную нагрузку и на 2-3 года более медленное прогрессирование СПИДа по сравнению с дикими типами. [43] [45] [47] Гетерозиготность по этому мутантному аллелю также показала улучшение вирусологического ответа на антиретровирусное лечение. [48] CCR5 Δ32 имеет гетерозиготную частоту 9% в Европе и гомозиготную частоту 1%. [49]

Недавние исследования показывают, что CCR5 Δ32 улучшает когнитивные способности и память. В 2016 году исследователи показали, что удаление гена CCR5 у мышей значительно улучшило их память. [50] CCR5 является мощным супрессором нейронной пластичности, обучения и памяти; чрезмерная активация CCR5 вирусными белками может способствовать когнитивным дефицитам, связанным с ВИЧ. [51]

Эволюционная история и возраст аллеля

Аллель CCR5 Δ32 примечателен своим недавним происхождением, неожиданно высокой частотой и отчетливым географическим распределением [52] , что в совокупности предполагает, что (а) он возник в результате одной мутации и (б) исторически подвергался положительному отбору.

Два исследования использовали анализ сцепления для оценки возраста делеции CCR5 Δ32, предполагая, что количество рекомбинации и мутаций, наблюдаемых в геномных регионах, окружающих делецию CCR5 Δ32, будет пропорционально возрасту делеции. [42] [53] Используя выборку из 4000 человек из 38 этнических популяций, Стивенс и др. подсчитали, что делеция CCR5-Δ32 произошла 700 лет назад (275–1875, 95% доверительный интервал). Другая группа, Либерт и др. (1998), использовали микросателлитные мутации для оценки возраста мутации CCR5 Δ32, который составил 2100 лет (700–4800, 95% доверительный интервал). На основе наблюдаемых событий рекомбинации они оценили возраст мутации в 2250 лет (900–4700, 95% доверительный интервал). [53] Третья гипотеза основана на градиенте частоты аллелей с севера на юг в Европе, который показывает, что самая высокая частота аллелей наблюдалась в странах Северной Европы , а самая низкая частота аллелей — в южной Европе. Поскольку викинги исторически занимали эти страны, возможно, что аллель распространился по всей Европе из-за рассеивания викингов в 8-10 веках. [54] Позднее викинги были заменены варягами в России, что могло способствовать наблюдаемому сдвигу частоты аллелей с востока на запад. [52] [54]

ВИЧ-1 первоначально был передан от шимпанзе ( Pan troglodytes ) людям в начале 1900-х годов в Юго-Восточном Камеруне, Африка, [55] через воздействие инфицированной крови и биологических жидкостей при разделке мяса диких животных. [56] Однако ВИЧ-1 фактически отсутствовал в Европе до 1980-х годов. [57] Таким образом, учитывая средний возраст аллеля CCR5-Δ32 около 1000 лет, можно установить, что ВИЧ-1 не оказывал давления отбора на человеческую популяцию достаточно долго, чтобы достичь нынешних частот. [52] Следовательно, другие патогены были предложены в качестве агентов положительного отбора для CCR5 Δ32, включая бубонную чуму ( Yersinia pestis ) и оспу ( Variola major ). Другие данные свидетельствуют о том, что частота аллеля испытала отрицательное давление отбора в результате патогенов, которые стали более распространенными во время римской экспансии. [58] Идея о том, что отрицательный отбор сыграл роль в низкой частоте аллеля, также подтверждается экспериментами с использованием нокаутированных мышей и гриппа А, которые продемонстрировали, что наличие рецептора CCR5 важно для эффективного ответа на патоген. [59] [60]

Доказательства единственной мутации

Несколько линий доказательств предполагают, что аллель CCR5 Δ32 эволюционировал только один раз. [52] Во-первых, CCR5 Δ32 имеет относительно высокую частоту в нескольких различных европейских популяциях, но сравнительно отсутствует в азиатских, ближневосточных и американских индейских популяциях, [42] предполагая, что одна мутация произошла после расхождения европейцев с их африканским предком. [42] [43] [61] Во-вторых, анализ генетического сцепления показывает, что мутация происходит на однородном генетическом фоне, подразумевая, что наследование мутации произошло от общего предка. [53] Это было продемонстрировано, показав, что аллель CCR5 Δ32 находится в сильном неравновесии сцепления с высокополиморфными микросателлитами. Более 95% хромосом CCR5 Δ32 также несли аллель IRI3.1-0, в то время как 88% несли аллель IRI3.2. Напротив, микросателлитные маркеры IRI3.1-0 и IRI3.2-0 были обнаружены только в 2 или 1,5% хромосом, несущих аллель CCR5 дикого типа. [53] Это свидетельство неравновесия сцепления подтверждает гипотезу о том, что большинство, если не все, аллели CCR5 Δ32 возникли в результате одного мутационного события. Наконец, аллель CCR5 Δ32 имеет уникальное географическое распределение, указывающее на единое северное происхождение с последующей миграцией. Исследование, измеряющее частоты аллелей в 18 европейских популяциях, обнаружило градиент с севера на юг с самыми высокими частотами аллелей в финских и мордовских популяциях (16%) и самыми низкими в Сардинии (4%). [53]

Положительный отбор

При отсутствии отбора одной мутации потребовалось бы приблизительно 127 500 лет, чтобы подняться до частоты популяции 10%. [42] Оценки, основанные на генетической рекомбинации и частоте мутаций, помещают возраст аллеля между 1000 и 2000 годами. Это несоответствие является признаком положительного отбора.

Предполагается, что ВИЧ-1 проник в человеческую популяцию Африки в начале 1900-х годов, [55] но симптоматические инфекции не были зарегистрированы до 1980-х годов. Таким образом, эпидемия ВИЧ-1 слишком молода, чтобы быть источником положительного отбора, который снизил частоту CCR5 Δ32 с нуля до 10% за 2000 лет.

Защита от бубонной чумы . Стивенс и др. (1998) предполагают, что бубонная чума ( Yersinia pestis ) оказала положительное селективное давление на CCR5 Δ32. [42] Эта гипотеза основывалась на сроках и серьезности пандемии Черной смерти, которая убила 30% населения Европы всех возрастов между 1346 и 1352 годами. [62] После Черной смерти были менее серьезные, прерывистые эпидемии. Отдельные города испытали высокую смертность, но общая смертность в Европе составила всего несколько процентов. [62] [63] [64] В 1655-1656 годах вторая пандемия, названная «Великая чума», убила 15-20% населения Лондона. [65] [66] [ сомнительно – обсудить ] Важно, что эпидемии чумы были прерывистыми. Бубонная чума — зоонозное заболевание, в первую очередь поражающее грызунов, распространяемое блохами и лишь изредка заражающее людей. [67] Заражение человека бубонной чумой от человека к человеку не происходит, хотя это может произойти при легочной чуме, которая поражает легкие. [68] Только при низкой плотности грызунов инфицированные блохи вынуждены питаться альтернативными хозяевами, такими как люди, и при этих обстоятельствах может возникнуть эпидемия среди людей. [67] Основываясь на популяционно-генетических моделях, Гальвани и Слаткин (2003) утверждают, что прерывистый характер эпидемий чумы не создал достаточно сильной селективной силы, чтобы довести частоту аллеля CCR5 Δ32 до 10% в Европе. [41] Чтобы проверить эту гипотезу, Гальвани и Слаткин (2003) смоделировали историческое давление отбора, оказываемое чумой и оспой. [41]

Защита от оспы . Чума была смоделирована в соответствии с историческими отчетами, [69] [70] , в то время как смертность от оспы по возрасту была почерпнута из возрастного распределения захоронений оспы в Йорке (Англия) между 1770 и 1812 годами. [63] Оспа преимущественно заражает молодых, дорепродуктивных членов популяции, поскольку они являются единственными лицами, которые не были иммунизированы или умерли от прошлой инфекции. Поскольку оспа преимущественно убивает дорепродуктивных членов популяции, она создает более сильное селективное давление, чем чума. [41] В отличие от чумы, оспа не имеет животного резервуара и передается только от человека к человеку. [71] [72] Авторы подсчитали, что если бы чума отбирала CCR5 Δ32, частота аллеля все равно была бы менее 1%, в то время как оспа оказала селективную силу, достаточную для достижения 10%.

Гипотеза о том, что оспа оказала положительный отбор на CCR5 Δ32, также биологически правдоподобна, поскольку поксвирусы, как и ВИЧ, проникают в лейкоциты, используя хемокиновые рецепторы. [73] Напротив, Yersinia pestis — это бактерия с совершенно иной биологией.

Хотя европейцы являются единственной группой, имеющей субпопуляции с высокой частотой CCR5 Δ32, они не являются единственной популяцией, которая подверглась отбору оспой, которая имела всемирное распространение до того, как была объявлена ​​искорененной в 1980 году. Самые ранние безошибочные описания оспы появляются в V веке н. э. в Китае, в VII веке н. э. в Индии и Средиземноморье и в X веке н. э. в юго-западной Азии. [72] Напротив, мутация CCR5 Δ 32 встречается только в европейских, западноазиатских и североафриканских популяциях. [74] Аномально высокая частота CCR5 Δ32 в этих популяциях, по-видимому, требует как уникального происхождения в Северной Европе, так и последующего отбора оспой.

Возможные затраты

CCR5 Δ32 может быть полезен для хозяина при некоторых инфекциях (например, ВИЧ-1, возможно, оспа), но вреден при других (например, клещевой энцефалит , вирус Западного Нила ). Является ли функция CCR5 полезной или вредной в контексте данной инфекции, зависит от сложного взаимодействия между иммунной системой и патогеном. [75]

В целом, исследования показывают, что мутация CCR5 Δ32 может играть пагубную роль в постинфекционных воспалительных процессах, которые могут повредить ткани и создать дальнейшую патологию. [76] Наилучшие доказательства этой предполагаемой антагонистической плейотропии обнаружены в флавивирусных инфекциях. В целом, многие вирусные инфекции протекают бессимптомно или вызывают только легкие симптомы у подавляющего большинства населения. Однако некоторые невезучие люди испытывают особенно разрушительное клиническое течение, которое в противном случае необъяснимо, но, по-видимому, генетически обусловлено. Было обнаружено, что пациенты, гомозиготные по CCR5 Δ32, подвержены более высокому риску нейроинвазивной формы клещевого энцефалита (вызванного флавивирусом ). [77] Кроме того, функциональный CCR5 может потребоваться для предотвращения симптоматического заболевания после заражения вирусом Западного Нила, другим флавивирусом; CCR5 Δ32 был связан с ранним развитием симптомов и более выраженными клиническими проявлениями после заражения вирусом Западного Нила. [78]

Это открытие у людей подтвердило ранее наблюдавшийся эксперимент на животной модели гомозиготности CCR5 Δ32. После заражения вирусом Западного Нила у мышей CCR5 Δ32 значительно увеличились титры вируса в центральной нервной системе и увеличилась смертность [79] по сравнению с мышами дикого типа, что позволяет предположить, что экспрессия CCR5 необходима для создания сильной защиты хозяина от вируса Западного Нила.

Медицинские приложения

Генетический подход, включающий интратела, которые блокируют экспрессию CCR5, был предложен в качестве лечения для людей, инфицированных ВИЧ-1 . [80] Когда Т-клетки, модифицированные так, что они больше не экспрессируют CCR5, смешивались с немодифицированными Т-клетками, экспрессирующими CCR5, а затем подвергались заражению ВИЧ-1, модифицированные Т-клетки, которые не экспрессируют CCR5, в конечном итоге захватывали культуру, поскольку ВИЧ-1 убивает немодифицированные Т-клетки. Этот же метод можно использовать in vivo для создания пула клеток, устойчивых к вирусу, у инфицированных людей. [80]

Эта гипотеза была проверена на пациенте со СПИДом, у которого также развился миелоидный лейкоз , и которого лечили химиотерапией для подавления рака. Затем для восстановления иммунной системы использовали трансплантацию костного мозга, содержащую стволовые клетки от соответствующего донора. Однако трансплантация была выполнена от донора с 2 копиями гена мутации CCR5-Δ32. Через 600 дней пациент был здоров и имел неопределяемые уровни ВИЧ в крови и в исследованных тканях мозга и прямой кишки. [7] [81] До трансплантации также были обнаружены низкие уровни ВИЧ X4 , который не использует рецептор CCR5. Однако после трансплантации этот тип ВИЧ также не был обнаружен. [7] Однако этот результат согласуется с наблюдением, что клетки, экспрессирующие вариант белка CCR5-Δ32, не имеют как рецепторов CCR5, так и CXCR4 на своей поверхности, тем самым обеспечивая устойчивость к широкому спектру вариантов ВИЧ, включая HIVX4. [82] Спустя более чем шесть лет пациент сохранил устойчивость к ВИЧ и был объявлен излечившимся от ВИЧ-инфекции. [8]

Набор ВИЧ-положительных пациентов в клиническое исследование начался в 2009 году, в ходе которого клетки пациентов были генетически модифицированы с помощью нуклеазы с цинковыми пальцами для переноса признака CCR5-Δ32, а затем повторно введены в организм в качестве потенциального лечения ВИЧ. [83] [84] Результаты, представленные в 2014 году, были многообещающими. [11]

Вдохновленная первым человеком, излечившимся от ВИЧ, «Берлинским пациентом» , компания StemCyte начала сотрудничать с банками пуповинной крови по всему миру для систематического скрининга образцов пуповинной крови на предмет мутации CCR5, начиная с 2011 года. [85] [86] [87]

В ноябре 2018 года Цзянькуй Хэ объявил, что он отредактировал два человеческих эмбриона, чтобы попытаться отключить ген CCR5, который кодирует рецептор, который ВИЧ использует для проникновения в клетки. Он сказал, что девочки-близнецы, Лулу и Нана , родились несколькими неделями ранее, и что девочки все еще несли функциональные копии CCR5 вместе с отключенным CCR5 ( мозаицизм ), следовательно, все еще уязвимы для ВИЧ. Работа была широко осуждена как неэтичная, опасная и преждевременная. [88] [89]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000160791 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000079227 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Jiao X, Nawab O, Patel T, Kossenkov AV, Halama N, Jaeger D, et al. (октябрь 2019 г.). «Последние достижения в области нацеливания CCR5 на рак и его роль в иммуноонкологии». Cancer Research . 79 (19): 4801–4807. doi :10.1158/0008-5472.CAN-19-1167. PMC 6810651 . PMID  31292161. 
  6. ^ de Silva E, Stumpf MP (декабрь 2004 г.). «ВИЧ и аллель устойчивости CCR5-Delta32». FEMS Microbiology Letters . 241 (1): 1–12. doi : 10.1016/j.femsle.2004.09.040 . PMID  15556703.
  7. ^ abc Hütter G, Nowak D, Mossner M, Ganepola S, Müssig A, Allers K и др. (февраль 2009 г.). «Длительный контроль ВИЧ с помощью трансплантации стволовых клеток CCR5 Delta32/Delta32». The New England Journal of Medicine . 360 (7): 692–698. doi : 10.1056/NEJMoa0802905 . PMID  19213682.
  8. ^ ab Allers K, Hütter G, Hofmann J, Loddenkemper C, Rieger K, Thiel E и др. (март 2011 г.). «Доказательства излечения ВИЧ-инфекции путем трансплантации стволовых клеток CCR5Δ32/Δ32». Blood . 117 (10): 2791–2799. doi : 10.1182/blood-2010-09-309591 . PMID  21148083.
  9. ^ Zhen A, Kitchen S (декабрь 2013 г.). «Генная терапия ВИЧ-инфекции на основе стволовых клеток». Вирусы . 6 (1): 1–12. doi : 10.3390/v6010001 . PMC 3917429. PMID  24368413 . 
  10. ^ Kay MA, Walker BD (март 2014). «Создание клеточной устойчивости к ВИЧ». The New England Journal of Medicine . 370 (10): 968–969. doi :10.1056/NEJMe1400593. PMID  24597871.
  11. ^ ab Tebas P, Stein D, Tang WW, Frank I, Wang SQ, Lee G и др. (март 2014 г.). «Редактирование гена CCR5 в аутологичных Т-клетках CD4 лиц, инфицированных ВИЧ». The New England Journal of Medicine . 370 (10): 901–910. doi :10.1056/NEJMoa1300662. PMC 4084652. PMID  24597865 . 
  12. ^ ab "CCR5 - chemokine (CC motif) receptor 5 (gene/pseudogene)". Genetics Home Reference . Архивировано из оригинала 24 сентября 2009 г. Получено 30 августа 2009 г.
  13. ^ Samson M, Labbe O, Mollereau C, Vassart G, Parmentier M (март 1996). «Молекулярное клонирование и функциональная экспрессия нового гена человеческого рецептора CC-хемокина». Биохимия . 35 (11): 3362–3367. doi :10.1021/bi952950g. PMID  8639485.
  14. ^ ab Struyf S, Menten P, Lenaerts JP, Put W, D'Haese A, De Clercq E и др. (июль 2001 г.). «Различные связывающие способности природных изоформ LD78beta макрофагального воспалительного белка-1альфа с рецепторами хемокинов CC 1, 3 и 5 влияют на их активность против ВИЧ-1 и хемотаксические потенции для нейтрофилов и эозинофилов». European Journal of Immunology . 31 (7): 2170–2178. doi : 10.1002/1521-4141(200107)31:7<2170::AID-IMMU2170>3.0.CO;2-D . PMID  11449371.
  15. ^ Миякава Т., Обару К., Маэда К., Харада С., Мицуя Х. (февраль 2002 г.). «Идентификация аминокислотных остатков, критических для LD78beta, варианта воспалительного белка-1альфа макрофагов человека, связывания с CCR5 и ингибирования репликации вируса иммунодефицита человека типа 1 R5». Журнал биологической химии . 277 (7): 4649–4655. doi : 10.1074/jbc.M109198200 . PMID  11734558.
  16. ^ Слимани Х., Шарно Н., Мбемба Э., Саффар Л., Васси Р., Вита С. и др. (октябрь 2003 г.). «Взаимодействие RANTES с синдеканом-1 и синдеканом-4, экспрессируемыми первичными макрофагами человека». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1617 (1–2): 80–88. дои : 10.1016/j.bbamem.2003.09.006 . ПМИД  14637022.
  17. ^ Proudfoot AE, Fritchley S, Borlat F, Shaw JP, Vilbois F, Zwahlen C и др. (апрель 2001 г.). «Мотив BBXB RANTES является основным сайтом связывания гепарина и контролирует селективность рецептора». Журнал биологической химии . 276 (14): 10620–10626. doi : 10.1074/jbc.M010867200 . PMID  11116158.
  18. ^ abcdef Веласко-Веласкес М., Цзяо X, Де Ла Фуэнте М., Пестель Т.Г., Эртель А., Лисанти М.П. и др. (август 2012 г.). «Антагонист CCR5 блокирует метастазирование базальных клеток рака молочной железы». Исследования рака . 72 (15): 3839–3850. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-11-3917 . ПМИД  22637726.
  19. ^ abcd Sicoli D, Jiao X, Ju X, Velasco-Velazquez M, Ertel A, Addya S и др. (декабрь 2014 г.). «Антагонисты рецептора CCR5 блокируют метастазы в кость линий метастатического рака простаты, трансформированных онкогеном v-Src». Cancer Research . 74 (23): 7103–7114. doi :10.1158/0008-5472.CAN-14-0612. PMC 4294544 . PMID  25452256. 
  20. ^ Velasco-Velázquez M, Xolalpa W, Pestell RG (ноябрь 2014 г.). «Потенциал воздействия на CCL5/CCR5 при раке груди». Экспертное мнение о терапевтических мишенях . 18 (11): 1265–1275. doi :10.1517/14728222.2014.949238. PMID  25256399. S2CID  7976259.
  21. ^ ab Jiao X, Velasco-Velázquez MA, Wang M, Li Z, Rui H, Peck AR и др. (апрель 2018 г.). «CCR5 управляет восстановлением повреждений ДНК и расширением стволовых клеток рака молочной железы». Cancer Research . 78 (7): 1657–1671. doi :10.1158/0008-5472.CAN-17-0915. PMC 6331183 . PMID  29358169. 
  22. ^ Barmania F, Pepper MS (декабрь 2013 г.). «CC хемокиновый рецептор пятого типа (CCR5): новая цель для контроля ВИЧ-инфекции». Applied & Translational Genomics . 2 (a): 3–16. doi :10.1016/j.atg.2013.05.004. PMC 5133339 . PMID  27942440. 
  23. ^ Jasinska AJ, Pandrea I, Apetrei C (27 января 2022 г.). «CCR5 как корецептор для вируса иммунодефицита человека и вирусов иммунодефицита обезьян: прототипическая любовно-ненавистная связь». Frontiers in Immunology . 13 : 835994. doi : 10.3389/fimmu.2022.835994 . ISSN  1664-3224. PMC 8829453. PMID 35154162  . 
  24. ^ Chen Z, Kwon D, Jin Z, Monard S, Telfer P, Jones MS и др. (декабрь 1998 г.). «Естественное инфицирование гомозиготного дельта24 CCR5 красношапочного мангобея вирусом иммунодефицита обезьяны, тропическим к R2b». Журнал экспериментальной медицины . 188 (11): 2057–2065. doi :10.1084/jem.188.11.2057. PMC 2212380. PMID  9841919 . 
  25. ^ Paiardini M, Cervasi B, Reyes-Aviles E, Micci L, Ortiz AM, Chahroudi A и др. (июнь 2011 г.). «Низкие уровни инфекции SIV в центральных клетках памяти CD⁴⁺ T у сажистого мангабея связаны с ограниченной экспрессией CCR5». Nature Medicine . 17 (7): 830–836. doi :10.1038/nm.2395. PMC 3253129 . PMID  21706028. 
  26. ^ Ma D, Jasinska AJ, Feyertag F, Wijewardana V, Kristoff J, He T и др. (май 2014 г.). «Факторы, связанные с передачей вируса иммунодефицита симан у естественного хозяина африканского примата, не являющегося человеком, в дикой природе». Журнал вирусологии . 88 (10): 5687–5705. doi :10.1128/JVI.03606-13. PMC 4019088. PMID 24623416  . 
  27. ^ Пандреа I, Онанга Р., Сукьер С., Муинга-Ондем А., Бурри О., Макува М. и др. (июнь 2008 г.). «Недостаток CD4+ CCR5+ Т-клеток может предотвратить передачу вируса иммунодефицита обезьян естественным хозяевам-приматам, не являющимся человеком, при грудном вскармливании». Журнал вирусологии . 82 (11): 5501–5509. дои : 10.1128/JVI.02555-07. ПМК 2395173 . ПМИД  18385229. 
  28. ^ abcde Murphy PM (февраль 2001 г.). «Вирусная эксплуатация и подрыв иммунной системы посредством хемокиновой мимикрии». Nature Immunology . 2 (2): 116–122. doi : 10.1038/84214 . PMID  11175803. S2CID  29364407.
  29. ^ abcd Alkhatib G (март 2009). "Биология CCR5 и CXCR4". Current Opinion in HIV and AIDS . 4 (2): 96–103. doi :10.1097/COH.0b013e328324bbec. PMC 2718543. PMID  19339947 . 
  30. ^ abcd «Ингибиторы CCR5 и ВИЧ».
  31. ^ Андерсон Дж., Аккина Р. (сентябрь 2007 г.). «Полное подавление CCR5 с помощью лентивирусных векторных siRNA и защита трансгенных макрофагов от инфекции ВИЧ-1». Gene Therapy . 14 (17): 1287–1297. doi : 10.1038/sj.gt.3302958 . PMID  17597795.
  32. ^ abc Lieberman-Blum SS, Fung HB, Bandres JC (июль 2008 г.). «Маравирок: антагонист рецептора CCR5 для лечения инфекции ВИЧ-1». Clinical Therapeutics . 30 (7): 1228–1250. doi :10.1016/s0149-2918(08)80048-3. PMID  18691983.
  33. ^ Назари Р., Джоши С. (август 2008 г.). «CCR5 как цель генной терапии ВИЧ-1». Current Gene Therapy . 8 (4): 264–272. doi :10.2174/156652308785160674. PMID  18691022.
  34. ^ Starr DB (19 ноября 2009 г.). «Есть ли люди, генетически предрасположенные к иммунитету к ВИЧ?». The Tech Interactive . Ask a Geneticist . Получено 5 августа 2024 г.
  35. ^ Taylor BM, Foulke JS, Flinko R, Heredia A, DeVico A, Reitz M (июнь 2008 г.). «Изменение gp41 вируса иммунодефицита человека приводит к снижению зависимости от CCR5 и независимости от CD4». Journal of Virology . 82 (11): 5460–5471. doi :10.1128/JVI.01049-07. PMC 2395218 . PMID  18353949. 
  36. ^ Jiao X, Wang M, Zhang Z, Li Z, Ni D, Ashton AW и др. (январь 2021 г.). «Leronlimab, гуманизированное моноклональное антитело к CCR5, блокирует клеточные метастазы рака молочной железы и усиливает гибель клеток, вызванную химиотерапией, повреждающей ДНК». Breast Cancer Research . 23 (1): 11. doi : 10.1186/s13058-021-01391-1 . PMC 7825185 . PMID  33485378. 
  37. ^ Франкенбергер К, Рабе Д, Бейнер Р, Санкарашарма Д, Чада К, Крауз Т и др. (октябрь 2015 г.). «Супрессоры метастазов регулируют микроокружение опухоли, блокируя привлечение прометастатических макрофагов, связанных с опухолью». Cancer Research . 75 (19): 4063–4073. doi :10.1158/0008-5472.CAN-14-3394. PMC 4592465 . PMID  26238785. 
  38. ^ Halama N, Zoernig I, Berthel A, Kahlert C, Klupp F, Suarez-Carmona M и др. (апрель 2016 г.). «Эксплуатация опухолевых иммунных клеток в метастазах колоректального рака может быть эффективно направлена ​​с помощью терапии анти-CCR5 у онкологических пациентов». Cancer Cell . 29 (4): 587–601. doi : 10.1016/j.ccell.2016.03.005 . PMID  27070705.
  39. ^ ab "Препарат от ВИЧ может улучшить восстановление после инсульта". ScienceMag . 21 февраля 2019 г. Получено 22 февраля 2019 г.
  40. ^ Joy MT, Ben Assayag E, Shabashov-Stone D, Liraz-Zaltsman S, Mazzitelli J, Arenas M и др. (февраль 2019 г.). «CCR5 — терапевтическая мишень для восстановления после инсульта и черепно-мозговой травмы». Cell . 176 (5): 1143–1157.e13. doi : 10.1016/j.cell.2019.01.044 . PMC 7259116 . PMID  30794775. 
  41. ^ abcd Galvani AP, Slatkin M (декабрь 2003 г.). «Оценка чумы и оспы как исторических селективных давлений для аллеля устойчивости к ВИЧ CCR5-Delta 32». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (25): 15276–15279. Bibcode : 2003PNAS..10015276G. doi : 10.1073/pnas.2435085100 . PMC 299980. PMID  14645720 . 
  42. ^ abcdef Stephens JC, Reich DE, Goldstein DB, Shin HD, Smith MW, Carrington M и др. (июнь 1998 г.). «Датирование происхождения аллеля устойчивости к СПИДу CCR5-Delta32 путем объединения гаплотипов». American Journal of Human Genetics . 62 (6): 1507–1515. doi :10.1086/301867. PMC 1377146 . PMID  9585595. 
  43. ^ abc Dean M, Carrington M, Winkler C, Huttley GA, Smith MW, Allikmets R и др. (сентябрь 1996 г.). «Генетическое ограничение инфекции ВИЧ-1 и прогрессирование СПИДа путем делеции аллеля структурного гена CKR5. Исследование роста и развития гемофилии, многоцентровое когортное исследование СПИДа, многоцентровое когортное исследование гемофилии, когорта города Сан-Франциско, исследование ALIVE». Science . 273 (5283): 1856–1862. Bibcode :1996Sci...273.1856D. doi :10.1126/science.273.5283.1856. PMID  8791590. S2CID  21160580.
  44. ^ Samson M, Libert F, Doranz BJ, Rucker J, Liesnard C, Farber CM и др. (август 1996 г.). «Устойчивость к инфекции ВИЧ-1 у лиц кавказской расы, имеющих мутантные аллели гена хемокинового рецептора CCR-5». Nature . 382 (6593): 722–725. Bibcode :1996Natur.382..722S. doi :10.1038/382722a0. PMID  8751444. S2CID  4370818.
  45. ^ abc Liu R, Paxton WA, Choe S, Ceradini D, Martin SR, Horuk R и др. (август 1996 г.). «Гомозиготный дефект корецептора ВИЧ-1 обусловливает устойчивость некоторых многократно инфицированных лиц к инфекции ВИЧ-1». Cell . 86 (3): 367–377. doi : 10.1016/s0092-8674(00)80110-5 . PMID  8756719. S2CID  16965624.
  46. ^ Benkirane M, Jin DY, Chun RF, Koup RA, Jeang KT (декабрь 1997 г.). «Механизм трансдоминантного ингибирования CCR5-опосредованной инфекции ВИЧ-1 с помощью ccr5delta32». Журнал биологической химии . 272 ​​(49): 30603–30606. doi : 10.1074/jbc.272.49.30603 . PMID  9388191.
  47. ^ Michael NL, Louie LG, Rohrbaugh AL, Schultz KA, Dayhoff DE, Wang CE и др. (октябрь 1997 г.). «Роль полиморфизмов CCR5 и CCR2 в передаче ВИЧ-1 и прогрессировании заболевания». Nature Medicine . 3 (10): 1160–1162. doi :10.1038/nm1097-1160. PMID  9334732. S2CID  23196048.
  48. ^ Laurichesse JJ, Persoz A, Theodorou I, Rouzioux C, Delfraissy JF, Meyer L (май 2007 г.). «Улучшенный вирусологический ответ на высокоактивную антиретровирусную терапию у пациентов с ВИЧ-1, имеющих делецию CCR5 Delta32». HIV Medicine . 8 (4): 213–219. doi : 10.1111/j.1468-1293.2007.00455.x . PMID  17461848. S2CID  24900064.
  49. ^ Мерфи К, Уивер К (2016). Иммунобиология Джейнвэя, 9-е издание . Garland Science. стр. 582. ISBN 978-0-8153-4550-3.
  50. ^ "У китайских близнецов CRISPR могли быть непреднамеренно улучшены мозги". Technology Review . Получено 22 февраля 2019 г.
  51. ^ Zhou M, Greenhill S, Huang S, Silva TK, Sano Y, Wu S и др. (декабрь 2016 г.). «CCR5 — это супрессор пластичности коры головного мозга, а также обучения и памяти гиппокампа». eLife . 5 . doi : 10.7554/eLife.20985 . PMC 5213777 . PMID  27996938. 
  52. ^ abcd Galvani AP, Novembre J (февраль 2005 г.). «Эволюционная история мутации устойчивости к ВИЧ CCR5-Delta32». Microbes and Infection . 7 (2): 302–309. doi : 10.1016/j.micinf.2004.12.006 . PMID  15715976.
  53. ^ abcde Libert F, Cochaux P, Beckman G, Samson M, Aksenova M, Cao A и др. (март 1998 г.). «Мутация deltaccr5, обеспечивающая защиту от ВИЧ-1 в кавказской популяции, имеет единственное и недавнее происхождение в Северо-Восточной Европе». Human Molecular Genetics . 7 (3): 399–406. doi : 10.1093/hmg/7.3.399 . PMID  9466996.
  54. ^ ab Lucotte G (сентябрь 2001 г.). «Распространение делеции 32-пары оснований гена CCR5 в Западной Европе. Гипотеза о возможном распространении мутации викингами в исторические времена». Иммунология человека . 62 (9): 933–936. doi :10.1016/S0198-8859(01)00292-0. PMID  11543895.
  55. ^ ab Кил Б.Ф., Ван Хеуверсвин Ф., Ли Ю., Бэйлз Э., Такехиса Дж., Сантьяго М.Л. и др. (июль 2006 г.). «Резервуары пандемического и непандемического ВИЧ-1 у шимпанзе». Наука . 313 (5786): 523–526. Бибкод : 2006Sci...313..523K. дои : 10.1126/science.1126531. ПМК 2442710 . ПМИД  16728595. 
  56. ^ Hahn BH, Shaw GM, De Cock KM, Sharp PM (январь 2000 г.). «СПИД как зооноз: научные и общественно-медицинские последствия». Science . 287 (5453): 607–614. Bibcode :2000Sci...287..607H. doi :10.1126/science.287.5453.607. PMID  10649986.
  57. ^ Матич С. «ВИЧ/СПИД в Европе: переход от смертного приговора к лечению хронических заболеваний» (PDF) . Всемирная организация здравоохранения.
  58. ^ Faure E, Royer-Carenzi M (декабрь 2008 г.). «Является ли европейское пространственное распределение аллеля CCR5-Delta32, устойчивого к ВИЧ-1, сформированным разрушением патогенеза из-за исторической римской экспансии?» (PDF) . Инфекция, генетика и эволюция . 8 (6): 864–874. Bibcode :2008InfGE...8..864F. doi :10.1016/j.meegid.2008.08.007. PMID  18790087. S2CID  32881202.
  59. ^ Dawson TC, Beck MA, Kuziel WA, Henderson F, Maeda N (июнь 2000 г.). «Контрастные эффекты дефицита CCR5 и CCR2 в воспалительной реакции легких на вирус гриппа А». The American Journal of Pathology . 156 (6): 1951–1959. doi :10.1016/S0002-9440(10)65068-7. PMC 1850091. PMID 10854218  . 
  60. ^ Vargas AE, Cechim G, Correa JF, Gomes PA, Macedo GS, de Medeiros RM и др. (июль 2009 г.). «За и против отсутствующего рецептора хемокина — комментарии к статье «Является ли европейское пространственное распределение аллеля CCR5-D32, устойчивого к ВИЧ-1, сформированным в результате распада патогенеза из-за исторической римской экспансии?» Эрика Фора и Мануэлы Ройер-Каренци (2008 г.)». Инфекция, генетика и эволюция . 9 (4): 387–389. doi :10.1016/j.meegid.2009.01.001. PMID  19472441.
  61. ^ O'Brien SJ, Dean M (сентябрь 1997 г.). «В поисках генов устойчивости к СПИДу». Scientific American . 277 (3): 44–51. Bibcode : 1997SciAm.277c..44O. doi : 10.1038/scientificamerican0997-44. PMID  9274039.
  62. ^ ab McEvedy C (февраль 1988). «Бубонная чума». Scientific American . 258 (2): 118–123. Bibcode : 1988SciAm.258b.118M. doi : 10.1038/scientificamerican0288-118. PMID  3055286.
  63. ^ ab Galley C (1998). Демография ранних современных городов: Йорк в шестнадцатом и семнадцатом веках . Лондон: MacMillan.
  64. ^ Хэтчер Дж. (1977). Чума, население и английская экономика 1348-1530 . Лондон: MacMillan.
  65. ^ "Великая чума Лондона, 1665". Заражение, исторические взгляды на болезни и эпидемии . Гарвардский университет . Получено 2 марта 2015 г.
  66. ^ «ДНК в лондонской могиле может помочь раскрыть тайны Великой чумы». 8 сентября 2016 г. Архивировано из оригинала 9 сентября 2016 г. Получено 18 сентября 2016 г.
  67. ^ ab Keeling MJ, Gilligan CA (ноябрь 2000 г.). «Бубонная чума: метапопуляционная модель зооноза». Труды. Биологические науки . 267 (1458): 2219–2230. doi :10.1098/rspb.2000.1272. PMC 1690796. PMID  11413636 . 
  68. ^ Appleby AB (1980). «Исчезновение чумы: продолжающаяся загадка». The Economic History Review . 33 (2): 161–173. doi :10.2307/2595837. JSTOR  2595837. PMID  11614424.
  69. ^ Рассел Дж. С. (1948). Британское средневековое население . Альбукерке: Издательство Университета Нью-Мексико.
  70. ^ Twigg G (1984). Черная смерть: биологическая переоценка . Лондон: Batsfod.
  71. ^ Chapin CV (1913). «Изменение типа инфекционных заболеваний, как показано в истории оспы в Соединенных Штатах, 1815-1912». J Infect Dis . 13 (2): 171–196. doi :10.1093/infdis/13.2.171.
  72. ^ ab Fenner F (1998). "Историческая виньетка: жизнь с поксвирусами и издателями". Advances in Virus Research . 51 : 1–33. doi :10.1016/S0065-3527(08)60782-4. ISBN 978-0-12-039851-5. PMID  9891584.
  73. ^ Лалани А.С., Мастерс Дж., Цзэн В., Барретт Дж., Панну Р., Эверетт Х. и др. (декабрь 1999 г.). «Использование хемокиновых рецепторов поксвирусами». Наука . 286 (5446): 1968–1971. дои : 10.1126/science.286.5446.1968. ПМИД  10583963.
  74. ^ Novembre J, Galvani AP, Slatkin M (ноябрь 2005 г.). «Географическое распространение аллеля устойчивости к ВИЧ CCR5 Delta32». PLOS Biology . 3 (11): e339. doi : 10.1371/journal.pbio.0030339 . PMC 1255740. PMID  16216086 . 
  75. ^ OBrien SJ (март 2024 г.). «Наследие волшебного гена-CCR5-∆32: от открытия до клинической пользы за поколение». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 121 (12): e2321907121. Bibcode : 2024PNAS..12121907O. doi : 10.1073 /pnas.2321907121. PMC 10962972. PMID  38457490. 
  76. ^ Klein RS (январь 2008 г.). «Движущаяся цель: множественные роли CCR5 при инфекционных заболеваниях». Журнал инфекционных заболеваний . 197 (2): 183–186. doi : 10.1086/524692 . PMID  18179384.
  77. ^ Kindberg E, Mickiene A, Ax C, Akerlind B, Vene S, Lindquist L, et al. (Январь 2008). «Делеция в гене хемокинового рецептора 5 (CCR5) связана с клещевым энцефалитом». Журнал инфекционных заболеваний . 197 (2): 266–269. doi : 10.1086/524709 . PMID  18179389.
  78. ^ Lim JK, Louie CY, Glaser C, Jean C, Johnson B, Johnson H и др. (январь 2008 г.). «Генетический дефицит хемокинового рецептора CCR5 является сильным фактором риска симптоматической инфекции вируса Западного Нила: метаанализ 4 когорт в эпидемии в США». Журнал инфекционных заболеваний . 197 (2): 262–265. doi : 10.1086/524691 . PMID  18179388.
  79. ^ Glass WG, Lim JK, Cholera R, Pletnev AG, Gao JL, Murphy PM (октябрь 2005 г.). «Хемокиновый рецептор CCR5 способствует перемещению лейкоцитов в мозг и выживанию при инфекции вируса Западного Нила». Журнал экспериментальной медицины . 202 (8): 1087–1098. doi :10.1084/jem.20042530. PMC 2213214. PMID  16230476 . 
  80. ^ ab Steinberger P, Andris-Widhopf J, Bühler B, Torbett BE, Barbas CF (январь 2000 г.). «Функциональное удаление рецептора CCR5 путем внутриклеточной иммунизации приводит к образованию клеток, устойчивых к CCR5-зависимой инфекции ВИЧ-1 и слиянию клеток». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (2): 805–810. Bibcode : 2000PNAS...97..805S. doi : 10.1073/pnas.97.2.805 . PMC 15412. PMID  10639161 . 
  81. ^ Schoofs M (7 ноября 2008 г.). «Врач, мутация и потенциальное лекарство от СПИДа». The Wall Street Journal . Получено 15 декабря 2010 г.
  82. ^ Агравал Л., Лу X, Цинвэнь Дж., ВанХорн-Али З., Николеску IV, МакДермотт Д.Х. и др. (март 2004 г.). «Роль белка CCR5Delta32 в устойчивости к вирусу иммунодефицита человека типа 1 R5, R5X4 и X4 в первичных клетках CD4+». Журнал вирусологии . 78 (5): 2277–2287. doi : 10.1128/JVI.78.5.2277-2287.2004. ПМК 369216 . ПМИД  14963124. 
  83. ^ "Аутологичные Т-клетки, генетически модифицированные в гене CCR5 с помощью нуклеаз с цинковым пальцем SB-728 для ВИЧ (цинковый палец)". Национальные институты здравоохранения США. 9 декабря 2009 г. Получено 30 декабря 2009 г.
  84. ^ Wade N (28 декабря 2009 г.). «Цинковые пальцы могут стать ключом к возрождению генной терапии». The New York Times . Получено 30 декабря 2009 г.
  85. ^ Corbyn Z (июль 2012 г.). «План запущен для поиска лекарства от ВИЧ». Lancet . 380 (9838): 203–204. doi : 10.1016/s0140-6736(12)61199-4 . PMID  22826833. S2CID  34773481.
  86. ^ Gonzalez G, Park S, Chen D, Armitage S, Shpall E, Behringer R (сентябрь 2011 г.). «Идентификация и частота CCR5Δ32/Δ32 единиц пуповинной крови, устойчивых к ВИЧ, из больниц округа Хьюстон». HIV Medicine . 12 (8): 481–486. doi :10.1111/j.1468-1293.2010.00911.x. PMC 4021858. PMID  21375684 . 
  87. ^ Petz LD, Burnett JC, Li H, Li S, Tonai R, Bakalinskaya M и др. (2015). «Прогресс в направлении лечения ВИЧ-инфекции с помощью трансплантации гемопоэтических клеток». Стволовые клетки и клонирование: достижения и применение . 8 : 109–116. doi : 10.2147/SCCAA.S56050 . PMC 4524463. PMID  26251620 . 
  88. ^ Begley S (28 ноября 2018 г.). «На фоне шумихи китайский ученый защищает создание детей с отредактированными генами». STAT .
  89. ^ Collins FS (28 ноября 2018 г.). «Заявление китайского исследователя о первых младенцах с отредактированным геном». Национальные институты здравоохранения (NIH) . Министерство здравоохранения и социальных служб США.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки