stringtranslate.com

CD44

Антиген CD44 представляет собой гликопротеин клеточной поверхности , участвующий во взаимодействиях между клетками, клеточной адгезии и миграции. У людей антиген CD44 кодируется геном CD44 на хромосоме 11. [5] CD44 называют HCAM ( молекула адгезии самонаводящихся клеток ), Pgp-1 (фагоцитарный гликопротеин -1), антигеном Гермеса, рецептором самонаведения лимфоцитов, ECM-III и HUTCH-1.

Распределение в тканях и изоформы

CD44 экспрессируется во многих типах клеток млекопитающих. Стандартная изоформа , обозначенная как CD44s, включающая экзоны 1–5 и 16–20, экспрессируется в большинстве типов клеток. Варианты сплайсинга CD44, содержащие вариабельные экзоны, обозначаются как CD44v. Некоторые эпителиальные клетки также экспрессируют более крупную изоформу (CD44E), которая включает экзоны v8–10. [6]

Функция

CD44 участвует в широком спектре клеточных функций, включая активацию лимфоцитов , рециркуляцию и возвращение, кроветворение и метастазирование опухолей .

CD44 является рецептором гиалуроновой кислоты [7] и интернализует металлы, связанные с гиалуроновой кислотой [8] [9] , а также может взаимодействовать с другими лигандами , такими как остеопонтин , коллагены и матриксные металлопротеиназы (ММП). Функция CD44 контролируется его посттрансляционными модификациями. Одна из критических модификаций включает дискретные сиалофукозилирования, которые создают связывающую селектин гликоформу CD44, называемую HCELL (для гемопоэтического E-selectin/L-selectin Ligand). [10] (см. ниже)

Транскрипты этого гена подвергаются сложному альтернативному сплайсингу , что приводит к появлению множества функционально различных изоформ ; однако, полная длина некоторых из этих вариантов не определена. Альтернативный сплайсинг является основой структурного и функционального разнообразия этого белка и может быть связан с метастазами опухоли. Варианты сплайсинга CD44 на клетках рака толстой кишки демонстрируют сиалофукозилированные гликоформы HCELL, которые служат лигандами P-, L- и E-селектина и фибрина, но не фибриногена, в условиях гемодинамического потока, соответствующих процессу метастазирования рака. [11] [12]

Транскрипция гена CD44 , по крайней мере частично, активируется сигналами бета-катенина и Wnt (также связанными с развитием опухолей).

HCELL

Гликоформа HCELL была первоначально обнаружена на гемопоэтических стволовых клетках человека и лейкозных бластах, [10] [13] [14] [15] и впоследствии была идентифицирована на раковых клетках. [12] [16] [17] [18] [19] HCELL функционирует как «рецептор самонаведения кости », направляя миграцию гемопоэтических стволовых клеток человека и мезенхимальных стволовых клеток в костный мозг. [14] Ex vivo гликановая инженерия поверхности живых клеток использовалась для усиления экспрессии HCELL на любой клетке, которая экспрессирует CD44. [20] Гликозилирование CD44 также напрямую контролирует его способность связываться с фибрином и иммобилизованным фибриногеном. [11] [21]

Клиническое значение

Этот белок является определяющим фактором индийской системы групп крови .

Кроме того, вариации CD44 сообщаются как маркеры клеточной поверхности для некоторых стволовых клеток рака молочной железы и простаты . В исследованиях рака молочной железы экспрессия CD44+/CD24- обычно используется в качестве маркера для CSC молочной железы и используется для сортировки клеток рака молочной железы в популяцию, обогащенную клетками со стволовыми характеристиками [22] , и рассматривается как индикатор увеличения времени выживания у пациентов с эпителиальным раком яичников . [23]

Эндометриальные клетки у женщин с эндометриозом демонстрируют повышенную экспрессию вариантов сплайсинга CD44 и повышенную адгезию к перитонеальным клеткам. [24]

Изоформы варианта CD44 также имеют отношение к прогрессированию плоскоклеточного рака головы и шеи . [25] [26]

Моноклональные антитела против вариантов CD44 включают биватузумаб для v6.

CD44 при раке

CD44 — это многоструктурная и многофункциональная молекула клеточной поверхности , участвующая в пролиферации клеток , дифференцировке клеток , миграции клеток , ангиогенезе , презентации цитокинов , хемокинов и факторов роста соответствующим рецепторам и стыковке протеаз с клеточной мембраной , а также в передаче сигналов для выживания клеток . Все эти биологические свойства необходимы для физиологической активности нормальных клеток, но они также связаны с патологической активностью раковых клеток . Эксперименты на животных показали, что нацеливание CD44 антителами , антисмысловыми олигонуклеотидами и растворимыми в CD44 белками заметно снижает злокачественную активность различных новообразований , подчеркивая терапевтический потенциал анти-CD44 агентов.

Высокие уровни адгезионной молекулы CD44 на лейкозных клетках необходимы для возникновения лейкемии. [27] Кроме того, поскольку альтернативный сплайсинг и посттрансляционные модификации генерируют много различных последовательностей CD44, включая, возможно, опухолеспецифические последовательности, производство анти-CD44 опухолеспецифических агентов может быть реалистичным терапевтическим подходом. [28]

Во многих видах рака ( исключениями являются рак почки и неходжкинские лимфомы ) высокий уровень экспрессии CD44 не всегда связан с неблагоприятным исходом. [29] Напротив, в некоторых новообразованиях повышение уровня CD44 связано с благоприятным исходом. Это касается рака предстательной железы , где вариант транскрипта CD44v5 (включает пятый экзон 'v5') связан с лучшим прогнозом (увеличением времени до рецидива после операции). [30] [29] При раке предстательной железы исключение экзона v5 посредством альтернативного сплайсинга было связано с наличием РНК-связывающего белка KHDRBS1 и стало включаться при наличии повышенной экспрессии YTHDC1 или метадгерина . [30]

В других случаях различные исследовательские группы, анализирующие одно и то же неопластическое заболевание, пришли к противоречивым выводам относительно корреляции между экспрессией CD44 и прогнозом заболевания, возможно, из-за различий в методологии. Эти проблемы должны быть решены до применения анти-CD44 терапии к человеческим ракам. [29]

Взаимодействия

Было показано, что CD44 взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000026508 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000005087 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Spring FA, Dalchau R, Daniels GL, Mallinson G, Judson PA, Parsons SF и др. (май 1988 г.). «Антигены групп крови Ina и Inb расположены на гликопротеине с молекулярной массой 80 000 (гликопротеин CDw44), на экспрессию которого влияет ген In(Lu)». Иммунология . 64 (1): 37–43. PMC 1385183. PMID  2454887 . 
  6. ^ Гудисон С., Уркиди В., Тарин Д. (август 1999 г.). «Молекулы адгезии клеток CD44». Молекулярная патология . 52 (4): 189–196. doi :10.1136/mp.52.4.189. PMC 395698. PMID  10694938 . 
  7. ^ Aruffo A, Stamenkovic I, Melnick M, Underhill CB, Seed B (июнь 1990 г.). «CD44 — главный рецептор клеточной поверхности для гиалуроната». Cell . 61 (7): 1303–1313. doi :10.1016/0092-8674(90)90694-a. PMID  1694723. S2CID  8217636.
  8. ^ Мюллер С., Синдикубвабо Ф., Каньеке Т., Лафон А., Версини А., Ломбард Б. и др. (октябрь 2020 г.). «CD44 регулирует эпигенетическую пластичность, опосредуя эндоцитоз железа». Природная химия . 12 (10): 929–938. Бибкод :2020НатЧ..12..929М. дои : 10.1038/s41557-020-0513-5. ПМЦ 7612580 . ПМИД  32747755. 
  9. ^ Сольер С., Мюллер С., Каньеке Т., Версини А., Мансарт А., Синдикубвабо Ф. и др. (май 2023 г.). «Лекарственный сигнальный путь меди, вызывающий воспаление». Природа . 617 (7960): 386–394. Бибкод : 2023Natur.617..386S. дои : 10.1038/s41586-023-06017-4. ПМЦ 10131557 . ПМИД  37100912. 
  10. ^ ab Oxley SM, Sackstein R (ноябрь 1994 г.). «Обнаружение лиганда L-селектина на линии гемопоэтических клеток-предшественников». Blood . 84 (10): 3299–3306. doi : 10.1182/blood.V84.10.3299.3299 . PMID  7524735.
  11. ^ abc Alves CS, Burdick MM, Thomas SN, Pawar P, Konstantopoulos K (апрель 2008 г.). «Двойная роль CD44 как функционального лиганда P-селектина и рецептора фибрина в адгезии клеток карциномы толстой кишки». American Journal of Physiology. Cell Physiology . 294 (4): C907–C916. doi :10.1152/ajpcell.00463.2007. PMID  18234849. S2CID  31373618.
  12. ^ ab Hanley WD, Burdick MM, Konstantopoulos K, Sackstein R (июль 2005 г.). "CD44 на клетках карциномы толстой кишки LS174T обладает активностью лиганда E-селектина". Cancer Research . 65 (13): 5812–5817. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-4557 . PMID  15994957.
  13. ^ Sackstein R, Dimitroff CJ (октябрь 2000 г.). «Лиганд L-селектина гемопоэтических клеток, который отличается от PSGL-1 и проявляет N-гликан-зависимую связывающую активность». Blood . 96 (8): 2765–2774. doi :10.1182/blood.V96.8.2765. PMID  11023510.
  14. ^ ab Sackstein R, Merzaban JS, Cain DW, Dagia NM, Spencer JA, Lin CP и др. (февраль 2008 г.). «Ex vivo glycan engineering of CD44 programs human multipotent mesenchymal stroma cell traffic to bone» (Генерация гликанов CD44 программирует транспортировку человеческих мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток в кость). Nature Medicine . 14 (2): 181–187. doi :10.1038/nm1703. PMID  18193058. S2CID  5095656.
  15. ^ Dimitroff CJ, Lee JY, Rafii S, Fuhlbrigge RC, Sackstein R (июнь 2001 г.). «CD44 является основным лигандом E-селектина на человеческих гемопоэтических клетках-предшественниках». Журнал клеточной биологии . 153 (6): 1277–1286. doi :10.1083/jcb.153.6.1277. PMC 2192031. PMID  11402070 . 
  16. ^ Burdick MM, Chu JT, Godar S, Sackstein R (май 2006 г.). «HCELL — это основной лиганд E- и L-селектина, экспрессируемый на клетках карциномы толстой кишки LS174T». Журнал биологической химии . 281 (20): 13899–13905. doi : 10.1074/jbc.M513617200 . PMID  16565092.
  17. ^ ab Hanley WD, Napier SL, Burdick MM, Schnaar RL, Sackstein R, Konstantopoulos K (февраль 2006 г.). «Вариантные изоформы CD44 являются лигандами P- и L-селектина на клетках карциномы толстой кишки». FASEB Journal . 20 (2): 337–339. doi : 10.1096/fj.05-4574fje . PMID  16352650. S2CID  23662591.
  18. ^ ab Napier SL, Healy ZR, Schnaar RL, Konstantopoulos K (февраль 2007 г.). «Экспрессия лиганда селектина регулирует начальные сосудистые взаимодействия клеток карциномы толстой кишки: роль CD44v и альтернативных сиалофукозилированных лигандов селектина». Журнал биологической химии . 282 (6): 3433–3441. doi : 10.1074/jbc.M607219200 . PMID  17135256.
  19. ^ ab Thomas SN, Zhu F, Schnaar RL, Alves CS, Konstantopoulos K (июнь 2008 г.). «Карциноэмбриональный антиген и изоформы вариантов CD44 взаимодействуют для опосредования адгезии клеток карциномы толстой кишки к E- и L-селектину в сдвиговом потоке». Журнал биологической химии . 283 (23): 15647–15655. doi : 10.1074/jbc.M800543200 . PMC 2414264. PMID  18375392 . 
  20. ^ Sackstein R (июль 2009 г.). «Гликозилтрансферазно-программируемая стереоподстановка (GPS) для создания HCELL: разработка дорожной карты для миграции клеток». Immunological Reviews . 230 (1): 51–74. doi :10.1111/j.1600-065X.2009.00792.x. PMC 4306344 . PMID  19594629. 
  21. ^ ab Alves CS, Yakovlev S, Medved L, Konstantopoulos K (январь 2009 г.). «Биомолекулярная характеристика связывания CD44-фибрин(оген): различные молекулярные требования опосредуют связывание стандартных и вариантных изоформ CD44 с иммобилизованным фибрин(оген)». Журнал биологической химии . 284 (2): 1177–1189. doi : 10.1074/jbc.M805144200 . PMC 2613610. PMID  19004834 . 
  22. ^ Ли Ф, Тиде Б, Массаге Дж, Кан Ю (январь 2007 г.). «За пределами онкогенеза: раковые стволовые клетки в метастазах». Клеточные исследования . 17 (1): 3–14. дои : 10.1038/sj.cr.7310118 . ПМИД  17179981.
  23. ^ Силланпяя С., Анттила М.А., Вотилайнен К., Тамми Р.Х., Тамми М.И., Саарикоски С.В. и др. (ноябрь 2003 г.). «Экспрессия CD44 указывает на благоприятный прогноз при эпителиальном раке яичников». Клинические исследования рака . 9 (14): 5318–5324. ПМИД  14614016.
  24. ^ Griffith JS, Liu YG, Tekmal RR, Binkley PA, Holden AE, Schenken RS (апрель 2010 г.). «Менструальные эндометриальные клетки женщин с эндометриозом демонстрируют повышенную адгезию к перитонеальным клеткам и повышенную экспрессию вариантов сплайсинга CD44». Fertility and Sterility . 93 (6): 1745–1749. doi :10.1016/j.fertnstert.2008.12.012. PMC 2864724 . PMID  19200980. 
  25. ^ Wang SJ, Wong G, de Heer AM, Xia W, Bourguignon LY (август 2009 г.). «Изоформы вариантов CD44 при прогрессировании плоскоклеточного рака головы и шеи». The Laryngoscope . 119 (8): 1518–1530. doi :10.1002/lary.20506. PMC 2718060. PMID  19507218 . 
  26. ^ Assimakopoulos D, Kolettas E, Patrikakos G, Evangelou A (октябрь 2002 г.). «Роль CD44 в развитии и прогнозировании плоскоклеточных карцином головы и шеи». Гистология и гистопатология . 17 (4): 1269–1281. doi :10.14670/HH-17.1269. PMID  12371152.
  27. ^ Quéré R, Andradottir S, Brun AC, Zubarev RA, Karlsson G, Olsson K, et al. (март 2011 г.). «Высокие уровни молекулы адгезии CD44 на лейкозных клетках вызывают рецидив острого миелоидного лейкоза после отмены первоначального трансформирующего события». Leukemia . 25 (3): 515–526. doi :10.1038/leu.2010.281. PMC 3072510 . PMID  21116281. 
  28. ^ Эйбл Р.Х., Питш Т., Молл Дж., Скрок-Анхель П., Хайдер К.Х., фон Аммон К. и др. (декабрь 1995 г.). «Экспрессия вариантов эпитопов CD44 в астроцитарных опухолях головного мозга человека». Журнал нейроонкологии . 26 (3): 165–170. дои : 10.1007/bf01052619. PMID  8750182. S2CID  21251441.
  29. ^ abc Наор Д., Недвецки С., Голан I, Мельник Л., Файтельсон Ю. (ноябрь 2002 г.). «CD44 при раке». Критические обзоры клинических лабораторных наук . 39 (6): 527–579. дои : 10.1080/10408360290795574. PMID  12484499. S2CID  30019668.
  30. ^ ab Luxton HJ, Simpson BS, Mills IG, Brindle NR, Ahmed Z, Stavrinides V и др. (август 2019 г.). «Онкоген метадгерин взаимодействует с известными белками сплайсинга YTHDC1, Sam68 и T-STAR и играет новую роль в альтернативном сплайсинге мРНК». Cancers . 11 (9): 1233. doi : 10.3390/cancers11091233 . PMC 6770463 . PMID  31450747. 
  31. ^ Bourguignon LY, Singleton PA, Zhu H, Diedrich F (август 2003 г.). «Взаимодействие CD44, опосредованное гиалуроновой кислотой, с RhoGEF и Rho-киназой способствует фосфорилированию связанного с Grb2 связующего-1 и передаче сигнала фосфатидилинозитол-3-киназы, что приводит к продукции цитокина (фактора стимуляции колоний макрофагов) и прогрессированию опухоли молочной железы». Журнал биологической химии . 278 (32): 29420–29434. doi : 10.1074/jbc.M301885200 . PMID  12748184.
  32. ^ Chen X, Khajeh JA, Ju JH, Gupta YK, Stanley CB, Do C и др. (март 2015 г.). «Фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат кластеризует молекулу клеточной адгезии CD44 и собирает специфический гетерокомплекс CD44-Эзрин, как показано с помощью малоуглового рассеяния нейтронов». Журнал биологической химии . 290 (10): 6639–6652. doi : 10.1074/jbc.M114.589523 . PMC 4358296. PMID  25572402 . 
  33. ^ Midgley AC, Rogers M, Hallett MB, Clayton A, Bowen T, Phillips AO и др. (май 2013 г.). «Трансформация стимулированного фактором роста β1 (TGF-β1) фибробласта в дифференцировку миофибробластов опосредована гиалуроновой кислотой (HA)-облегченным эпидермальным рецептором фактора роста (EGFR) и совместной локализацией CD44 в липидных плотах». Журнал биологической химии . 288 (21): 14824–14838. doi : 10.1074/jbc.M113.451336 . PMC 3663506. PMID  23589287 . 
  34. ^ Jalkanen S, Jalkanen M (февраль 1992 г.). «Лимфоцит CD44 связывает COOH-терминальный гепарин-связывающий домен фибронектина». Журнал клеточной биологии . 116 (3): 817–825. doi :10.1083/jcb.116.3.817. PMC 2289325. PMID  1730778 . 
  35. ^ ab Ilangumaran S, Briol A, Hoessli DC (май 1998 г.). "CD44 селективно связывается с активными тирозинкиназами семейства Src Lck и Fyn в богатых гликосфинголипидами доменах плазматической мембраны лимфоцитов периферической крови человека". Blood . 91 (10): 3901–3908. doi : 10.1182/blood.V91.10.3901 . PMID  9573028.
  36. ^ Aruffo A, Stamenkovic I, Melnick M, Underhill CB, Seed B (июнь 1990 г.). «CD44 — главный рецептор клеточной поверхности для гиалуроната». Cell . 61 (7): 1303–1313. doi :10.1016/0092-8674(90)90694-A. PMID  1694723. S2CID  8217636.
  37. ^ Taher TE, Smit L, Griffioen AW, Schilder-Tol EJ, Borst J, Pals ST (февраль 1996 г.). «Сигнализация через CD44 опосредуется тирозинкиназами. Связь с p56lck в Т-лимфоцитах». Журнал биологической химии . 271 (5): 2863–2867. doi : 10.1074/jbc.271.5.2863 . PMID  8576267.
  38. ^ Zohar R, Suzuki N, Suzuki K, Arora P, Glogauer M, McCulloch CA и др. (июль 2000 г.). «Внутриклеточный остеопонтин является неотъемлемым компонентом комплекса CD44-ERM, участвующего в миграции клеток». Journal of Cellular Physiology . 184 (1): 118–130. doi :10.1002/(SICI)1097-4652(200007)184:1<118::AID-JCP13>3.0.CO;2-Y. PMID  10825241. S2CID  11548419.
  39. ^ Bourguignon LY, Zhu H, Shao L, Chen YW (март 2001 г.). «Взаимодействие CD44 с c-Src-киназой способствует опосредованной кортактином функции цитоскелета и миграции клеток опухоли яичников, зависящей от гиалуроновой кислоты». Журнал биологической химии . 276 (10): 7327–7336. doi : 10.1074/jbc.M006498200 . PMID  11084024.
  40. ^ Shi X, Leng L, Wang T, Wang W, Du X, Li J, et al. (Октябрь 2006). "CD44 является сигнальным компонентом комплекса фактора ингибитора миграции макрофагов-рецептора CD74". Immunity . 25 (4): 595–606. doi :10.1016/j.immuni.2006.08.020. PMC 3707630 . PMID  17045821. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме Лиганд E- и/или L-селектина гемопоэтических клеток .