stringtranslate.com

Молекула адгезии нервных клеток

Молекула адгезии нейронных клеток ( NCAM ), также называемая CD56 , представляет собой гомофильный связывающий гликопротеин, экспрессируемый на поверхности нейронов , глии и скелетных мышц . Хотя CD56 часто считается маркером приверженности нейронной линии из-за его места обнаружения, экспрессия CD56 также обнаруживается, среди прочего, в кроветворной системе . Здесь экспрессия CD56 в основном связана с естественными клетками-киллерами , но не ограничивается ими . CD56 был обнаружен на других лимфоидных клетках, включая гамма-дельта (γδ) Т-клетки и активированные CD8+ Т-клетки , а также на дендритных клетках. [5] NCAM был вовлечен в роль в межклеточной адгезии, [6] разрастании нейритов, синаптической пластичности, а также обучении и памяти.

Формы, домены и гомофильное связывание

NCAM — это гликопротеин из суперсемейства иммуноглобулинов (Ig). Производится не менее 27 альтернативно сплайсированных мРНК NCAM, что дает широкое разнообразие изоформ NCAM. [7] Три основные изоформы NCAM различаются только по цитоплазматическому домену:

Внеклеточный домен NCAM состоит из пяти иммуноглобулин -подобных (Ig) доменов, за которыми следуют два домена фибронектина типа III (FNIII). Было показано, что различные домены NCAM играют разные роли, при этом домены Ig участвуют в гомофильном связывании с NCAM, а домены FNIII участвуют в передаче сигналов, приводящих к разрастанию нейритов.

Гомофильное связывание происходит между молекулами NCAM на противоположных поверхностях ( транс- ) и молекулами NCAM на той же поверхности ( цис- )1. Существует много споров относительно того, как именно организовано гомофильное связывание NCAM как в транс-, так и в цис- . Современные модели предполагают, что транс -гомофильное связывание происходит между двумя молекулами NCAM, связывающимися антипараллельно между всеми пятью доменами Ig или только IgI и IgII. Считается, что цис- гомофильное связывание происходит при взаимодействии как между IgI и IgII, так и между IgI и IgIII, образуя мультимер NCAM более высокого порядка. Было показано, что как цис- , так и транс -гомофильное связывание NCAM важны для «активации» NCAM, приводящей к росту нейритов.

Второстепенные экзоны

Еще один уровень сложности создается путем вставки других «второстепенных» экзонов в транскрипт NCAM. Два наиболее примечательных из них:

Посттрансляционная модификация

NCAM проявляет гликоформы , поскольку он может быть посттрансляционно модифицирован путем добавления полисиаловой кислоты (PSA) к пятому домену Ig, что, как полагают, отменяет его гомофильные связывающие свойства и может привести к снижению клеточной адгезии, важной для миграции и инвазии клеток. Было показано, что PSA имеет решающее значение для обучения и памяти. Было показано, что удаление PSA из NCAM ферментом эндонейраминидазой (EndoN) отменяет долгосрочную потенциацию (LTP) и долгосрочную депрессию (LTD). [9] [10] [11]

Экспрессия в нормальных клетках

Молекула адгезии нервных клеток NCAM1 появляется на ранних эмбриональных клетках и играет важную роль в формировании клеточных коллективов и их границ в местах морфогенеза .

На поздних этапах развития экспрессия NCAM1 (CD56) обнаруживается в различных дифференцированных тканях и является основным CAM-посредником, опосредующим адгезию между нейронами, а также между нейронами и мышцами.

Функция

Предполагается, что NCAM подает сигнал, индуцирующий рост нейритов, через рецептор фактора роста фибробластов ( FGFR ) и воздействует на сигнальный путь p59Fyn.

В нервах NCAM1 регулирует гомофильные (подобные) взаимодействия между нейронами и между нейронами и мышцами; он ассоциируется с рецептором фактора роста фибробластов ( FGFR ) и стимулирует тирозинкиназную активность рецептора, чтобы вызвать рост нейритов . Когда клетки нервного гребня прекращают вырабатывать N-CAM и N-кадгерин и начинают отображать интегриновые рецепторы , клетки разделяются и мигрируют.

В процессе кроветворения CD56 является прототипическим маркером NK-клеток , также присутствующим в субпопуляции CD4+ T-клеток и CD8+ T-клеток .

В клеточной адгезии CD56 способствует межклеточной адгезии или адгезии клетка-матрикс во время эмбрионального развития .

Патология

В анатомической патологии патологи используют иммуногистохимию CD56 для распознавания определенных опухолей.

Рак

Член суперсемейства NCAM, ген NCAM2, как было обнаружено, постепенно подавляется в неопластических кератиноцитах , положительных на вирус папилломы человека, полученных из пренеопластических поражений шейки матки на разных уровнях злокачественности. [12] По этой причине NCAM2, вероятно, связан с опухолеобразованием и может быть потенциальным прогностическим маркером прогрессирования пренеопластических поражений шейки матки . [12]

болезнь Альцгеймера

NCAM2 обнаруживается в низких концентрациях в синапсах гиппокампа у людей, страдающих болезнью Альцгеймера, и, как выяснилось, расщепляется бета-амилоидом . [13]

Бешенство

NCAM был идентифицирован как один из целевых белков для вируса бешенства, позволяющий ему проникать в клетку. [14]

Анти-NCAM-терапия

NCAM использовался в качестве целевой молекулы для экспериментальной иммунотерапии на основе антител. Успешная радиоиммунная локализация метастазов была продемонстрирована после инъекций связывающих NCAM радиоиммуноконъюгатов 123J-UJ13a или 131J-UJ13a детям с нейробластомой. Пациенты с мелкоклеточным раком легких лечились анти-NCAM иммунотоксином huN901-DM1 в двух различных клинических исследованиях, выявивших приемлемую токсичность и признаки клинического ответа. [15]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000149294 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000039542 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Van Acker HH, Capsomidis A, Smits EL, Van Tendeloo VF (2017). «CD56 в иммунной системе: больше, чем маркер цитотоксичности?». Frontiers in Immunology . 8 : 892. doi : 10.3389/fimmu.2017.00892 . PMC 5522883. PMID  28791027 . 
  6. ^ Очерки патологии
  7. ^ Reyes AA, Small SJ, Akeson R (март 1991). «По крайней мере 27 альтернативно сплайсированных форм молекулы адгезии нейронных клеток мРНК экспрессируются во время развития сердца крысы». Молекулярная и клеточная биология . 11 (3): 1654–61. doi :10.1128/mcb.11.3.1654. PMC 369464. PMID 1996115  . 
  8. ^ ab Suzuki M, Angata K, Nakayama J, Fukuda M (декабрь 2003 г.). «О-гликаны полисиаловой кислоты и муцинового типа на молекуле адгезии нейронных клеток дифференциально регулируют слияние миобластов». Журнал биологической химии . 278 (49): 49459–68. doi : 10.1074/jbc.M308316200 . PMID  13679364.
  9. ^ Becker CG, Artola A, Gerardy-Schahn R, Becker T, Welzl H, Schachner M (июль 1996 г.). «Модификация полисиаловой кислоты молекулы адгезии нейронных клеток участвует в пространственном обучении и долговременной потенциации гиппокампа». Journal of Neuroscience Research . 45 (2): 143–52. doi :10.1002/(SICI)1097-4547(19960715)45:2<143::AID-JNR6>3.0.CO;2-A. PMID  8843031. S2CID  43042018.
  10. ^ Stoenica L, Senkov O, Gerardy-Schahn R, Weinhold B, Schachner M, Dityatev A (май 2006 г.). "In vivo синаптическая пластичность в зубчатой ​​извилине мышей с дефицитом молекулы адгезии нейронных клеток NCAM или ее полисиаловой кислоты". The European Journal of Neuroscience . 23 (9): 2255–64. doi :10.1111/j.1460-9568.2006.04771.x. PMID  16706834. S2CID  22798537.
  11. ^ Senkov O, Sun M, Weinhold B, Gerardy-Schahn R, Schachner M, Dityatev A (октябрь 2006 г.). «Полисиалилированная молекула адгезии нейронных клеток участвует в индукции долговременной потенциации и приобретении и консолидации памяти в парадигме условно-рефлекторного страха». The Journal of Neuroscience . 26 (42): 10888–109898. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0878-06.2006 . PMC 6674738 . PMID  17050727. 
  12. ^ ab Ротондо Х.К., Боси С., Басси С., Феррацин М., Ланца Г., Гафа Р., Магри Э., Селватичи Р., Торресани С., Марси Р., Гарутти П., Негрини М., Тоньон М., Мартини Ф (апрель 2015 г.). «Изменения экспрессии генов при прогрессировании неоплазии шейки матки, выявленные с помощью микроматричного анализа цервикальных неопластических кератиноцитов». J Клеточная Физиол . 230 (4): 802–812. дои : 10.1002/jcp.24808. hdl : 11392/2066612 . PMID  25205602. S2CID  24986454.
  13. ^ Leshchyns'ka I, Liew HT, Shepherd C, Halliday GM, Stevens CH, Ke YD, Ittner LM, Sytnyk V (ноябрь 2015 г.). "Aβ-зависимое снижение синаптической адгезии, опосредованной NCAM2, способствует потере синапсов при болезни Альцгеймера". Nature Communications . 6 : 8836. Bibcode :2015NatCo...6.8836L. doi :10.1038/ncomms9836. PMC 4674770 . PMID  26611261. 
  14. ^ Guo Y, Duan M, Wang X, Gao J, Guan Z, Zhang M (апрель 2019 г.). «Ранние события при инфекции вируса бешенства — прикрепление, проникновение и внутриклеточный трафик». Virus Research . 263 : 217–225. doi : 10.1016/j.virusres.2019.02.006. PMID  30772332. S2CID  73468336.
  15. ^ Jensen M, Berthold F (декабрь 2007 г.). «Нацеливание на молекулу адгезии нейронных клеток при раке». Cancer Letters . 258 (1): 9–21. doi :10.1016/j.canlet.2007.09.004. PMID  17949897.

Внешние ссылки