Холестерин 7-альфа-гидроксилаза, также известная как холестерин 7-альфа-монооксигеназа или цитохром P450 7A1 (CYP7A1), — это фермент , который у людей кодируется геном CYP7A1 [5] , играющим важную роль в метаболизме холестерина. Это фермент цитохрома P450 , который относится к классу оксидоредуктаз и преобразует холестерин в 7-альфа-гидроксихолестерин , первый и ограничивающий скорость этап синтеза желчных кислот .
Сравнение последовательностей показало огромное сходство между цитохромами P450, выявленными у человека и бактерий, и позволило предположить, что суперсемейство цитохромов P450 впервые произошло от общего предкового гена около трех миллиардов лет назад.
Суперсемейство цитохромов P450 было названо в 1961 году из-за спектрального пика пигмента 450 нм, который цитохром P450 имеет при восстановлении и связывании с оксидом углерода. В начале 1960-х годов считалось, что P450 — это один фермент, а к середине 1960-х годов его ассоциировали с метаболизмом лекарств и стероидов. [7]
Однако мембранно-ассоциированная и гидрофобная природа ферментной системы затрудняла очистку, и количество вовлеченных белков не могло быть точно подсчитано. Достижения в очистке мРНК в начале 1980-х годов позволили выделить первую кДНК, кодирующую полный белок цитохрома P450 (CYP), и впоследствии результаты многих исследований клонирования выявили большое количество различных ферментов. [7]
Достижения в области молекулярной биологии и геномики облегчили биохимическую характеристику отдельных ферментов P450:
Цитохромы P450 действуют на многие эндогенные субстраты, внося окислительные, перекисные и восстановительные изменения в малые молекулы с самыми разными химическими структурами. К субстратам, идентифицированным на сегодняшний день, относятся насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, эйкозаноиды , стерины и стероиды, желчные кислоты, производные витамина D3, ретиноиды и уропорфириногены . [7]
Многие ферменты цитохрома P450 могут метаболизировать различные экзогенные соединения, включая лекарства, химические вещества и загрязнители окружающей среды, а также натуральные растительные продукты. [7]
Метаболизм чужеродных химических веществ часто приводит к успешной детоксикации раздражителя; однако действие ферментов P450 может также приводить к образованию токсичных метаболитов, которые способствуют повышению риска развития рака, врожденных дефектов и других токсических эффектов.
Экспрессия многих ферментов P450 часто индуцируется накоплением субстрата.
Способность одного субстрата P450 влиять на концентрацию другого таким образом является основой так называемых лекарственных взаимодействий, которые усложняют лечение. [7]
Желчные кислоты обладают мощными токсическими свойствами, такими как разрушение мембран, и существует широкий спектр механизмов, ограничивающих их накопление в тканях и крови. Открытие фарнезоидного X-рецептора (FXR), который находится в печени, открыло новые возможности. Активация FXR желчными кислотами подавляет экспрессию CYP7A1 посредством повышения экспрессии малого гетеродимерного партнера (SHP, NR0B2), не связывающего ДНК белка. [8]
Атомная структура холестерина 7-альфа-гидроксилазы
Повышенное содержание SHP приводит к его ассоциации с гомологом рецептора печени (LRH)-1, обязательным фактором, необходимым для транскрипции CYP7A1. Кроме того, существует «независимый от FXR/SHP» механизм, который также подавляет экспрессию CYP7A1. Этот «независимый от FXR/SHP» путь включает взаимодействие желчных кислот с макрофагами печени, что в конечном итоге вызывает экспрессию и секрецию цитокинов. Эти воспалительные цитокины, включающие фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин-1бета, действуют на паренхиматозные клетки печени, вызывая быстрое подавление гена CYP7A1. [8]
Регулирование деятельности
Регуляция CYP7A1 происходит на нескольких уровнях, включая синтез. Желчные кислоты, стероидные гормоны, воспалительные цитокины, инсулин и факторы роста ингибируют транскрипцию CYP7A1 через 5′-upstream область промотора. [8] Средняя продолжительность жизни этого фермента составляет от двух до трех часов. Активность может регулироваться фосфорилированием-дефосфорилированием.
CYP7A1 активируется ядерным рецептором LXR (печеночным X-рецептором), когда уровень холестерина (точнее, оксистерола) высок. [11] Эффект этой активации заключается в увеличении продукции желчных кислот и снижении уровня холестерина в гепатоцитах.
Желчные кислоты обеспечивают ингибирование обратной связи CYP7A1 по крайней мере двумя различными путями, оба из которых включают фарнезоидный X-рецептор, FXR. [8] В печени желчные кислоты, связанные с FXR, индуцируют небольшой гетеродимерный партнер , SHP, который связывается с LRH-1 и, таким образом, ингибирует транскрипцию фермента. В кишечнике желчные кислоты/FXR стимулируют выработку FGF15/19 (в зависимости от вида), который затем действует как гормон в печени через FGFR4 . [8]
Ферментативный механизм
Специфичность
Одной из особенностей ферментов является их высокая специфичность. Они специфичны по отношению к одному субстрату, реакции или к обоим вместе, что означает, что ферменты могут катализировать все реакции, в которых может участвовать субстрат.
Фермент холестерин-7-альфа-гидроксилаза катализирует реакцию, которая превращает холестерин в холестерин-7-альфа-гидроксилазу, восстанавливая и окисляя эту молекулу. [8] [12]
Интерактивная карта маршрутов
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]
^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «Statin_Pathway_WP430».
Клиническое значение
Дефицит этого фермента увеличивает вероятность образования холестериновых желчных камней. [13]
Нарушение CYP7A1 из классического синтеза желчных кислот у мышей приводит либо к повышенной постнатальной смертности, либо к более мягкому фенотипу с повышенным уровнем холестерина в сыворотке. [11] Последнее похоже на случай у людей, где мутации CYP7A1 связаны с высоким содержанием липопротеинов низкой плотности в плазме и печеночного холестерина, а также с дефицитом экскреции желчных кислот. Существует также синергия между холестерином липопротеинов низкой плотности в плазме (ЛПНП-Х) и рисками ишемической болезни сердца (ИБС). [11] Сигнализация глюкозы также индуцирует транскрипцию гена CYP7A1 путем эпигенетической регуляции статуса ацетилирования гистонов . Индукция глюкозой синтеза желчных кислот имеет важное значение в метаболическом контроле гомеостаза глюкозы, липидов и энергии в нормальных и диабетических условиях. [14] CYP7A1-rs3808607 и изоформа аполипопротеина E (APOE) связаны со степенью снижения циркулирующего холестерина ЛПНП в ответ на потребление фитостеролов и могут служить потенциальными прогностическими генетическими маркерами для выявления лиц, у которых будет наблюдаться максимальное снижение холестерина ЛПНП при потреблении фитостеролов. [15] Генетические вариации в CYP7A1 влияют на его экспрессию и, таким образом, могут влиять на риск желчнокаменной болезни и рака желчного пузыря. [16]
Один из многих эффектов снижения уровня липидов препаратами класса фибратов опосредован через ингибирование транскрипции этого фермента. [17] Это ингибирование приводит к увеличению холестерина в желчи, которая является единственным путем выведения холестерина организмом. Это также увеличивает риск образования холестериновых желчных камней .
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000167910 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000028240 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Cohen JC, Cali JJ, Jelinek DF, Mehrabian M, Sparkes RS, Lusis AJ и др. (сентябрь 1992 г.). «Клонирование гена альфа-гидроксилазы человеческого холестерина 7 (CYP7) и локализация на хромосоме 8q11-q12». Genomics . 14 (1): 153–161. doi :10.1016/S0888-7543(05)80298-8. PMID 1358792.
^ "Синтез желчевыводящих путей, метаболизма и биологических функций" . Проверено 15 октября 2015 г.
^ abc Chawla A, Saez E, Evans RM (сентябрь 2000 г.). ""Не знаю много о желчи"". Cell . 103 (1): 1–4. doi : 10.1016/S0092-8674(00)00097-0 . PMID 11051540. S2CID 17408369.
^ Хедстром Л (2010). "Специфичность и селективность ферментов". Обзоры eLS Citable в области наук о жизни . doi :10.1002/9780470015902.a0000716.pub2. ISBN978-0470016176.
^ Паумгартнер Г., Зауэрбрух Т. (ноябрь 1991 г.). «Желчные камни: патогенез». Ланцет . 338 (8775): 1117–1121. дои : 10.1016/0140-6736(91)91972-W. PMID 1682550. S2CID 205037880.
^ Li T, Chanda D, Zhang Y, Choi HS, Chiang JY (апрель 2010 г.). «Глюкоза стимулирует транскрипцию гена холестерина 7альфа-гидроксилазы в гепатоцитах человека». Journal of Lipid Research . 51 (4): 832–842. doi : 10.1194/jlr.M002782 . PMC 2842145. PMID 19965590 .
^ MacKay DS, Eck PK, Gebauer SK, Baer DJ, Jones PJ (октябрь 2015 г.). «CYP7A1-rs3808607 и изоформа APOE связаны со снижением уровня холестерина ЛПНП после потребления фитостеролов в рандомизированном клиническом исследовании». Американский журнал клинического питания . 102 (4): 951–957. doi : 10.3945/ajcn.115.109231 . PMID 26333513.
^ Шривастава А., Чоудхури Г., Миттал Б. (июнь 2010 г.). "Полиморфизмы промотора CYP7A1 (-204 A>C; rs3808607 и -469 T>C; rs3824260) и риск рака желчного пузыря у населения Северной Индии". Метаболизм . 59 (6): 767–773. doi :10.1016/j.metabol.2009.09.021. PMID 20005541.
^ Gbaguidi GF, Agellon LB (2004-01-01). «Ингибирование промотора гена человеческой холестериновой 7альфа-гидроксилазы (CYP7A1) фибратами в культивируемых клетках опосредовано через печеночный рецептор x альфа и гетеродимер рецептора, активируемого пролифератором пероксисом альфа». Nucleic Acids Research . 32 (3): 1113–1121. doi :10.1093/nar/gkh260. PMC 373396 . PMID 14960721.
^ ab Cuevas-Ramos D, Lim DS, Fleseriu M (2016). «Обновление медицинского лечения болезни Кушинга». Клинический диабет и эндокринология . 2 (1): 16. doi : 10.1186/s40842-016-0033-9 . PMC 5471955. PMID 28702250 .
Дальнейшее чтение
Davis RA, Miyake JH, Hui TY, Spann NJ (апрель 2002 г.). «Регулирование холестерин-7альфа-гидроксилазы: едва ли не SHP». Journal of Lipid Research . 43 (4): 533–543. doi : 10.1016/S0022-2275(20)31482-6 . PMID 11907135.
Kim HJ, Park HY, Kim E, Lee KS, Kim KK, Choi BO и др. (февраль 2010 г.). «Распространенный полиморфизм промотора CYP7A1, связанный с риском оптического нейромиелита». Neurobiology of Disease . 37 (2): 349–355. doi :10.1016/j.nbd.2009.10.013. PMID 19850125. S2CID 40067459.
Holmes MV, Shah T, Vickery C, Smeeth L, Hingorani AD, Casas JP (декабрь 2009 г.). Luo Y (ред.). «Выполнение обещания персонализированной медицины? Систематический обзор и полевой синопсис фармакогенетических исследований». PLOS ONE . 4 (12): e7960. Bibcode :2009PLoSO...4.7960H. doi : 10.1371/journal.pone.0007960 . PMC 2778625 . PMID 19956635.
Lipkin SM, Chao EC, Moreno V, Rozek LS, Rennert H, Pinchev M и др. (май 2010 г.). «Генетическая вариация 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы изменяет химиопрофилактическую активность статинов при колоректальном раке». Cancer Prevention Research . 3 (5): 597–603. doi : 10.1158/1940-6207.CAPR-10-0007 . PMID 20403997.
Lambrinoudaki I, Kaparos G, Rizos D, Galapi F, Alexandrou A, Sergentanis TN и др. (август 2009 г.). «Полиморфизмы аполипопротеина E и параоксоназы 1 связаны с более низким уровнем гормонов щитовидной железы в сыворотке у женщин в постменопаузе». Клиническая эндокринология . 71 (2): 284–290. doi :10.1111/j.1365-2265.2008.03476.x. PMID 19018779. S2CID 205284974.
Poduri A, Khullar M, Bahl A, Sharma YP, Talwar KK (сентябрь 2009 г.). «Комбинация проатерогенных однонуклеотидных полиморфизмов связана с повышенным риском ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда у азиатских индийцев». DNA and Cell Biology . 28 (9): 451–460. doi :10.1089/dna.2009.0887. PMID 19558216.
Li T, Chanda D, Zhang Y, Choi HS, Chiang JY (апрель 2010 г.). «Глюкоза стимулирует транскрипцию гена холестерина 7альфа-гидроксилазы в гепатоцитах человека». Journal of Lipid Research . 51 (4): 832–842. doi : 10.1194/jlr.M002782 . PMC 2842145. PMID 19965590 .
Коварж Ю, Леничек М, Зимолова М, Витек Л, Йирса М, Пита Дж (2010). «Регуляция суточных колебаний активности холестерин-7-альфа-гидроксилазы (CYP7A1) у здоровых людей». Физиологические исследования . 59 (2): 233–238. doi : 10.33549/phyisolres.931753 . ПМИД 19537927.
Chien KL, Wang KC, Chen YC, Chao CL, Hsu HC, Chen MF, Chen WJ (март 2010 г.). «Распространенные варианты последовательностей в генах, связанных с фармакодинамическими и фармакокинетическими путями, обеспечивающие реакцию холестерина ЛПНП на статины». Фармакогеномика . 11 (3): 309–317. doi :10.2217/pgs.09.160. PMID 20235787.
Сайто А., Кавамото М., Каматани Н. (июнь 2009 г.). «Исследование ассоциации между однонуклеотидными полиморфизмами в 199 генах, связанных с наркотиками, и обычно измеряемыми количественными признаками 752 здоровых японских субъектов». Журнал генетики человека . 54 (6): 317–323. doi : 10.1038/jhg.2009.31 . PMID 19343046.
Nelson DR, Zeldin DC, Hoffman SM, Maltais LJ, Wain HM, Nebert DW (январь 2004 г.). «Сравнение генов цитохрома P450 (CYP) из геномов мыши и человека, включая рекомендации по номенклатуре генов, псевдогенов и вариантов альтернативного сплайсинга». Pharmacogenetics . 14 (1): 1–18. doi :10.1097/00008571-200401000-00001. PMID 15128046. S2CID 18448751.
Li T, Ma H, Park YJ, Lee YK, Strom S, Moore DD, Chiang JY (октябрь 2009 г.). "Forkhead box transcription factor O1 inhibits cholesterol 7alpha-hydroxylase in human hepatocytes and in high fat diet-fed mouses". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1791 (10): 991–996. doi :10.1016/j.bbalip.2009.05.004. PMC 2743791. PMID 19463968 .
Chakrabarti B, Dudbridge F, Kent L, Wheelwright S, Hill-Cawthorne G, Allison C и др. (июнь 2009 г.). «Гены, связанные с половыми стероидами, ростом нейронов и социально-эмоциональным поведением, связаны с аутистическими чертами, эмпатией и синдромом Аспергера». Autism Research . 2 (3): 157–177. doi :10.1002/aur.80. PMID 19598235. S2CID 18239947.
Barcelos AL, Chies R, Almeida SE, Fiegenbaum M, Schweigert ID, Chula FG и др. (июнь 2009 г.). «Связь полиморфизма CYP7A1 -278A>C и реакции триглицеридов плазмы после диетического вмешательства у пациентов с дислипидемией». Бразильский журнал медицинских и биологических исследований = Revista Brasileira de Pesquisas Medicas e Biologicas . 42 (6): 487–493. doi : 10.1590/s0100-879x2009000600003 . PMID 19448895.
Voora D, Shah SH, Reed CR, Zhai J, Crosslin DR, Messer C и др. (декабрь 2008 г.). «Фармакогенетические предикторы снижения холестерина липопротеинов низкой плотности, опосредованного статинами, и ответ на дозу». Circulation. Cardiovascular Genetics . 1 (2): 100–106. doi :10.1161/CIRCGENETICS.108.795013. PMC 2995295 . PMID 20031551.
Schwarz M, Lund EG, Russell DW (апрель 1998 г.). «Два фермента 7 альфа-гидроксилазы в биосинтезе желчных кислот». Current Opinion in Lipidology . 9 (2): 113–118. doi :10.1097/00041433-199804000-00006. PMID 9559267.
Beigneux A, Hofmann AF, Young SG (июль 2002 г.). «Дефицит человеческого CYP7A1: прогресс и загадки». Журнал клинических исследований . 110 (1): 29–31. doi :10.1172/JCI16076. PMC 151039. PMID 12093884 .
Ruaño G, Bernene J, Windemuth A, Bower B, Wencker D, Seip RL и др. (февраль 2009 г.). «Физиогеномное сравнение отека и ИМТ у пациентов, получающих росиглитазон или пиоглитазон». Clinica Chimica Acta; Международный журнал клинической химии . 400 (1–2): 48–55. doi :10.1016/j.cca.2008.10.009. PMID 18996102.
Schaap FG, van der Gaag NA, Gouma DJ, Jansen PL (апрель 2009 г.). «Высокая экспрессия желчного гомеостатического гормона фактора роста фибробластов 19 в печени пациентов с внепеченочным холестазом». Гепатология . 49 (4): 1228–1235. doi : 10.1002/hep.22771 . PMID 19185005. S2CID 5306097.
Шривастава А., Чоудхури Г., Миттал Б. (июнь 2010 г.). "Полиморфизмы промотора CYP7A1 (-204 A>C; rs3808607 и -469 T>C; rs3824260) и риск рака желчного пузыря у населения Северной Индии". Метаболизм . 59 (6): 767–773. doi :10.1016/j.metabol.2009.09.021. PMID 20005541.
