stringtranslate.com

Дополнительный компонент 4

Компонент комплемента 4 ( C4 ) у людей — это белок, участвующий в сложной системе комплемента , происходящей из системы человеческого лейкоцитарного антигена (HLA). Он выполняет ряд критических функций в иммунитете, толерантности и аутоиммунитете вместе с другими многочисленными компонентами. Кроме того, он является решающим фактором в соединении путей распознавания всей системы, инициированных комплексами антитело-антиген (Ab-Ag), с другими эффекторными белками врожденного иммунного ответа. Например, тяжесть дисфункциональной системы комплемента может привести к смертельным заболеваниям и инфекциям. Сложные ее вариации также могут привести к шизофрении . [1] Считалось, что белок C4 произошел от простой двухлокусной аллельной модели, которая, однако, была заменена гораздо более сложной многомодульной моделью комплекса генов RCCX , которая содержит длинные и короткие формы генов C4A или C4B , обычно в тандемных кассетах RCCX с вариацией числа копий, что в некоторой степени соответствует вариации уровней их соответствующих белков в популяции вместе с CYP21 в некоторых случаях в зависимости от количества кассет и того, содержит ли он функциональный ген вместо псевдогенов или фрагментов. [2] Первоначально определенная в контексте системы групп крови Чидо/Роджерса, генетическая модель C4A-C4B исследуется на предмет ее возможной роли в риске и развитии шизофрении .

История

Одно из ранних генетических исследований белка C4 выявило две различные группы, обнаруженные в сыворотке крови человека, называемые группами крови Chido/Rogers (Ch/Rg). О'Нил и др. продемонстрировали, что два различных локуса C4 экспрессируют различные антигены Ch/Rg на мембранах эритроцитов. [3] Более конкретно, два белка, Ch и Rg, функционируют вместе как среда для взаимодействия между комплексом Ab-Ag и другими компонентами комплемента. [4] Более того, два локуса связаны с HLA или человеческим аналогом главного комплекса гистосовместимости (MHC) на коротком плече хромосомы 6, тогда как ранее считалось, что они экспрессируются двумя кодоминантными аллелями в одном локусе. [3] [5] В исследованиях с помощью гель-электрофореза О'Нил и др. идентифицировали два генетических варианта: F, означающий наличие (F+) или отсутствие (f0/ f0) четырех быстро движущихся полос, и S, означающий наличие (S+) или отсутствие (s0/ s0) четырех медленно движущихся полос. [3] Однородность или неоднородность двух локусов с добавлением этих нулевых (f0, s0) генов допускает дупликацию/недупликацию локусов C4. [6] Таким образом, наличие отдельных локусов для C4, C4F и C4S (позднее идентифицированных как C4A или C4B, соответственно), возможно, объясняет создание множественных аллельных форм, что приводит к большой вариации размера и числа копий . [ требуется ссылка ]

Два важных исследователя, Кэрролл и Портер, в своем исследовании клонирования человеческого гена C4 показали, что все шесть их клонов содержали один и тот же ген C4. [7] Белок C4 состоит из 3 субъединиц (α, β и γ) с молекулярными массами (ММ) ~95 000, 78 000 и 31 000 соответственно, и все они соединены межцепочечными дисульфидными мостиками. [7] [8] [9] [10] В исследовании Рооса и др. было обнаружено, что α-цепи между C4A и C4B немного отличаются (ММ ~96 000 и 94 000 соответственно), что доказывает, что на самом деле существует структурное различие между двумя вариантами. [9] Более того, они предположили, что отсутствие активности C4 может быть связано со структурными различиями между α-цепями. [9] Тем не менее, Кэрролл и Портер продемонстрировали, что существует область размером 1500 п.н., которая действует как интрон в геномной последовательности, которая, как они полагали, является известной областью C4d, побочным продуктом активности C4. [7] Кэрролл и др. позже опубликовали работу, в которой охарактеризовали структуру и организацию генов C4, которые расположены в области HLA класса III и связаны с C2 и фактором B на хромосоме. [11] С помощью экспериментов, включающих рестрикционное картирование, анализ нуклеотидной последовательности и гибридизацию с C4A и C4B, они обнаружили, что гены на самом деле довольно похожи, хотя у них есть свои различия. [11] Например, были обнаружены полиморфизмы отдельных нуклеотидов, что позволило им быть классовыми различиями между C4A и C4B. [11] Кроме того, классовые и аллельные различия будут влиять на производительность белков C4 с иммунным комплексом. [11] Наконец, путем перекрытия клонированных фрагментов кДНК они смогли определить, что локусы C4, предполагаемая длина которых составляет 16 килобаз (кб), разнесены на 10 кб и выровнены на 30 кб от локуса фактора B. [10] [11]

В том же году исследования, связанные с этим, идентифицировали 98 кб области хромосомы, где четыре гена класса III (которые экспрессируют C4A, C4B, C2 и фактор B) тесно связаны, что не позволяет происходить кроссинговерам. [10] Используя варианты белков, визуализированные с помощью электрофореза, четыре структурных гена были расположены между HLA-B и HLA-D. [10] Более конкретно, они проверили предложенную молекулярную карту, на которой порядок генов шел от фактора B , C4B, C4A и C2, причем C2 был ближе всего к HLA-B. [10] В другом исследовании Лоу и др. затем продолжили углубляться, на этот раз сравнивая свойства как C4A, так и C4B, оба из которых играют существенную роль в системе иммунитета человека. [12] С помощью методов, которые включают инкубацию, различные уровни pH и обработку метиламином, они биохимически проиллюстрировали различную реактивность генов C4. [12] Более конкретно, C4B показал себя гораздо более эффективным и действенным, несмотря на разницу в 7 кб между C4A и C4B. В цельной сыворотке аллели C4B действовали со скоростью, в несколько раз большей во время гемолитической активности, по сравнению с аллелями C4A. [12] Биохимически они также обнаружили, что C4A более устойчиво реагировал с боковыми цепями аминокислот антитела и антигенами, которые являются аминогруппами, в то время как C4B лучше реагировал с гидроксильными группами углеводов. [12] Таким образом, после анализа различных реактивностей они предположили, что исключительный полиморфизм генов C4 может приводить к некоторым биологическим преимуществам (т. е. активации комплемента с более широким диапазоном комплексов Ab-Ag, образующихся при инфекциях). [12] Хотя на тот момент времени геномная и производная аминокислотная последовательность C4A или C4B еще не были определены. [ необходима цитата ]

Структура

Ранние исследования значительно расширили знания о комплексе C4, заложив основы, которые проложили путь к открытию структур генов и белков. C. Yu успешно определил полную последовательность гена компонента комплемента человека C4A. [4] В результате было обнаружено, что весь геном имеет 41 экзон с общим количеством остатков 1744 (несмотря на то, что избегали последовательности большого интрона 9). [4] Белок C4 синтезируется в виде одноцепочечного предшественника, который затем подвергается протеолитическому расщеплению на три цепи (в порядке их соединения в цепочку, β-α-γ). [4]

β-цепь состоит из 656 остатков, кодируемых экзонами 1-16. [4] Наиболее заметным аспектом β-цепи является наличие большого интрона, размером от шести до семи килобаз. [4] Он присутствует в первом локусе (кодирующем C4A) для всех генов C4 и во втором локусе (кодирующем C4B) только в нескольких генах C4. [4] α-цепь состоит из остатков 661-1428, кодирующих экзоны 16-33. [4] Внутри этой цепи два сайта расщепления, отмеченные экзонами 23 и 30, производят фрагмент C4d (где расположены тиоэфир, антигены Ch/Rg и изотипические остатки); более того, большинство полиморфных сайтов кластеризуются в этой области. [4] γ-цепь состоит из 291 остатка, кодирующих экзоны 33-41. [4] К сожалению, γ-цепи не приписана никакая конкретная функция. [4]

Исследование, завершенное Вайшнау и др., было направлено на выявление ключевой области и факторов, связанных с усилиями экспрессии гена C4. [13] Их исследование пришло к выводу, что сайт связывания Sp1 (расположенный в диапазоне от -59 до -49) играет важную роль в точном запуске базальной транскрипции C4. [13] Использование анализов сдвига электромобильности и анализов отпечатков ДНКазы I продемонстрировало специфические ДНК-белковые корреляции промотора C4 в ядерном факторе 1, двух E-box (от -98 до -93 и от -78 до -73) и доменах связывания Sp1. [13] Эти результаты были позже добавлены в другом обширном исследовании, в котором был обнаружен третий сайт E-box. [14] Кроме того, те же результаты постулируют, что две физические сущности в последовательности гена могут играть роль в уровнях экспрессии человеческих C4A и C4B, включая как присутствие эндогенного ретровируса, который может оказывать положительное или отрицательное регуляторное влияние на транскрипцию C4, так и изменяющуюся генетическую среду (в зависимости от того, какой генетический модульный компонент присутствует) после позиции -1524. [14]

Чтобы обеспечить больше контекста, в последнем исследовании ранее отмеченная бимодулярная структура (C4A-C4B) была обновлена ​​до четырехмодулярной структуры из одного-четырех дискретных сегментов, содержащих один или несколько модулей RP-C4-CYP21-TNX ( RCCX ). [2] Размер гена C4A или C4B может составлять 21 кб (длинный, L) или 14,6 кб (короткий, S). Кроме того, длинный ген C4 уникально содержит ретровирус HERV-K(C4) в своем интроне 9, который навязывает транскрипцию дополнительных 6,36 кб, отсюда и «более длинная» строка гена. [2] [14] Таким образом, гены C4 имеют сложную картину вариаций в размере гена, числе копий и полиморфизме. [2] [14] Примеры этих моно-, би-, три- и квадримодулярных структур включают: L или S (мономодулярный с одним длинным или коротким геном C4), LL или LS или SS (бимодулярный с комбинацией гомозиготных или гетерозиготных генов L или S), LLL или LLS или LSS (тримодулярный RCCX с тремя генами L или S C4), LLLL (квадримодулярная структура с четырьмя генами L или S C4). [14] Не все структурные группы имеют одинаковый процент внешнего вида, возможно, даже дополнительные различия внутри отдельных этнических групп. Например, изученная популяция европеоидной расы показала 69% бимодулярной конфигурации (C4A-C4B, C4A-C4A или C4B-C4B) и 31% тримодулярной конфигурации (поровну разделенной между LLL как C4A-C4A-C4B или LSS как C4A-C4B-C4B). [14] Что касается полиморфизма последовательности белка C4, то было обнаружено в общей сложности 24 полиморфных остатка. Среди них β-цепь экспрессировала пять, в то время как α-цепь и γ-цепь производили 18 и один, соответственно. Эти полиморфизмы можно далее разделить на группы: 1) четыре изотипических остатка в определенных положениях, 2) антигенные детерминанты Ch/Rg в определенных положениях, 3) сайты связывания C5, 4) частные аллельные остатки. [14]

Кроме того, то же исследование выявило экспрессию транскриптов человеческого комплемента C4 в нескольких тканях. Результаты анализа Нозерн-блоттинга с использованием зонда C4d и зонда RD в качестве положительного контроля показали, что печень содержит большую часть транскриптов по всему телу. [14] Тем не менее, умеренные количества были выражены в корковом веществе/мозговом веществе надпочечников, щитовидной железе и почках. [14]

Функция и механизм

Два пути каскада комплемента. [15] Компоненты и ферменты классического и альтернативного путей каскада комплемента, который обеспечивает дополнительные средства для защиты человека и других систем от чужеродных патогенов (см. текст). Элементы лектинового пути не показаны. [16] Обратите внимание, что хотя добавленные на этом рисунке буквы строчные, они являются синонимами тех же обозначений, появляющихся в тексте в верхнем регистре.

Как уже отмечалось, C4 (смесь C4A и C4B) участвует во всех трех путях комплемента (классическом, альтернативном и лектиновом); альтернативный путь «запускается спонтанно», в то время как классический и лектиновый пути вызываются в ответ на распознавание определенных микробов. [16] Все три пути сходятся на этапе, на котором белок комплемента C3 расщепляется на белки C3a и C3b, что приводит к литическому пути и образованию макромолекулярной сборки из множества белков, называемой мембраноатакующим комплексом (MAC), который служит порой в мембране целевого патогена, что приводит к разрушению вторгающейся клетки и в конечном итоге к лизису. [16]

В классическом пути компонент комплемента (далее сокращенно обозначаемый буквой «С» перед номером белка), называемый C1s, сериновая протеаза , активируется на предыдущих этапах пути, что приводит к расщеплению нативного, родительского белка C4 массой ~200 килодальтон (кДа), состоящего из трех цепей. [16] : 288  C4 расщепляется протеазой на две части: пептид C4a (небольшой, около ~9 кДа, и анафилотоксичный ) и белок с более высокой молекулярной массой C4b, массой около 190 кДа. [17] Расщепление C4 приводит к образованию C4b, несущего тиоэфирную функциональную группу [-SC(O)-]: работа 1980-х годов по C3, а затем по C4, указала на присутствие в родительских структурах C3 и C4 уникальной белковой модификации, 15-атомного (15-членного) тионолактонового кольца, служащего для соединения тиоловой боковой цепи аминокислоты цистеина (Cys) в последовательности -Cys-Gly-Glu-Glx- с ацильной группой боковой цепи того, что начиналось как боковая цепь глутамина (здесь Glx), которая располагалась тремя аминокислотными остатками ниже (где оставшиеся атомы из 15 были атомами основной и боковой цепи); [17] [18] при расщеплении эта уникальная структура тионолактонового кольца становится открытой на поверхности нового белка C4b. [16] [17] [18] Из-за близости к микробной поверхности некоторая часть высвобождаемых белков C4b с этим реактивным тионолактоном реагирует с нуклеофильными боковыми цепями аминокислот и другими группами на поверхности клетки чужеродного микроба, что приводит к ковалентному прикреплению слегка модифицированного белка C4b к поверхности клетки через исходный остаток Glx C4. [16] [17] [18]

C4b имеет дополнительные функции. Он взаимодействует с белком C2; та же протеаза, вызванная ранее, C1s, затем расщепляет C2 на две части, называемые C2a и C2b, при этом C2b высвобождается, а C2a остается в ассоциации с C4b; комплекс C4b-C2a двух белков затем проявляет дополнительную системно-ассоциированную протеазную активность по отношению к белку C3 (расщепляя его), с последующим высвобождением обоих белков, C4b и C2a, из их комплекса (после чего C4b может связывать другой белок C2 и снова проводить эти шаги). [16] Поскольку C4b регенерируется и создается цикл, комплекс C4b-C2a с протеазной активностью был назван конвертазой C3. [16] Белок 4b может быть далее расщеплен на 4c и 4d. [19]

Клиническое значение

Модель общих структурных генов и их возможный вклад в развитие шизофрении (как подробно описано в статье Секара и др.)

Хотя другие заболевания (например, системная красная волчанка ) были вовлечены, ген C4 также изучается на предмет его возможной роли в риске и развитии шизофрении. В исследовании Wu et al. они использовали полимеразную цепную реакцию в реальном времени (RT-PCR) в качестве анализа для определения дисперсии числа копий (CNV) или генетического разнообразия C4. [20] Соответственно, с этими результатами будущие прогнозы, вспышки и ремиссии станут более осуществимыми для определения. Результаты в основном показывают вариации числа копий как механизм влияния на генетическое разнообразие. Как обсуждалось ранее, различные фенотипы, допускаемые различным генетическим разнообразием комплемента C4, включают широкий спектр белков C4 плазмы или сыворотки среди двух изотипов — C4A и C4B — с несколькими аллотипами белка, которые могут иметь уникальные физиологические функции. [20] CNV являются источниками врожденного генетического разнообразия и участвуют во взаимодействии генов и окружающей среды. [20] CNV (и связанные с ними полиморфизмы) играют роль в заполнении пробела в понимании генетической основы количественных признаков и различной восприимчивости к аутоиммунным и нейробиологическим заболеваниям. [ необходима ссылка ]

Были собраны и проанализированы значительные данные со всего мира, чтобы определить, что шизофрения действительно имеет сильную генетическую связь с регионом в локусе MHC на плече хромосомы 6. [21] [1]

Данные и информация, собранные на международном уровне, могут пролить свет на тайны шизофрении . Секар и др. проанализировали однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) 40 когорт в 22 странах, что в общей сложности составило около 29 000 случаев. [1] Они обнаружили две особенности: 1) Большое количество SNP, достигающих всего 2 Мб на конце, 2) пик ассоциации, сосредоточенный в C4, что предсказывает, что уровни экспрессии C4A наиболее сильно коррелируют с шизофренией. [1] Кроме того, они обнаружили механизм, с помощью которого шизофрения может возникать из-за генетической предрасположенности человеческого комплемента C4. [1] Как показано на рисунке 1, четыре общих структурных вариации , обнаруженные в исследованиях ассоциаций по всему геному (GWAS), указали на высокую явку шизофрении. [1] Возможно, более высокие уровни экспрессии белка C4 из-за особенностей гена C4 приводят к нежелательному увеличению синаптической обрезки (эффект, производимый эффекторными белками системы комплемента , в которой участвует C4).

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdef Sekar A, Bialas AR, de Rivera H, Davis A, Hammond TR, Kamitaki N, Tooley K, Presumey J, Baum M, Van Doren V, Genovese G, Rose SA, Handsaker RE, Daly MJ, Carroll MC, Stevens B, McCarroll SA (февраль 2016 г.). "Риск шизофрении от сложной вариации компонента комплемента 4". Nature . 530 (7589): 177–83. Bibcode :2016Natur.530..177.. doi :10.1038/nature16549. PMC  4752392 . PMID  26814963.
  2. ^ abcd Yang Y, Chung EK, Zhou B, Blanchong CA, Yu CY, Füst G, Kovács M, Vatay A, Szalai C, Karádi I, Varga L (сентябрь 2003 г.). «Разнообразие внутренних сил системы комплемента человека: концентрации белка C4 в сыворотке коррелируют с размером гена C4 и полигенными вариациями, гемолитической активностью и индексом массы тела». Журнал иммунологии . 171 (5): 2734–45. doi : 10.4049/jimmunol.171.5.2734 . PMID  12928427.
  3. ^ abc O'Neill, Geoffrey J.; Yang, Soo Young; Tegoli, John; Dupont, Bo; Berger, Rachel (22 июня 1978 г.). «Группы крови Chido и Rodgers являются различными антигенными компонентами человеческого комплемента C4». Nature . 273 (5664): 668–670. Bibcode :1978Natur.273..668O. doi :10.1038/273668a0. PMID  78453. S2CID  4201026.
  4. ^ abcdefghijk Yu CY (февраль 1991 г.). «Полная экзонно-интронная структура гена компонента комплемента человека C4A. Последовательности ДНК, полиморфизм и связь с геном 21-гидроксилазы». Журнал иммунологии . 146 (3): 1057–66. doi : 10.4049/jimmunol.146.3.1057 . PMID  1988494. S2CID  10028332.
  5. ^ Francke U, Pellegrino MA (март 1977). «Присвоение главного комплекса гистосовместимости региону короткого плеча человеческой хромосомы 6». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 74 (3): 1147–51. Bibcode :1977PNAS...74.1147F. doi : 10.1073/pnas.74.3.1147 . PMC 430627 . PMID  265561. 
  6. ^ Олайсен Б., Тейсберг П., Нордхаген Р., Михаэльсен Т., Гедде-Даль Т. (июнь 1979 г.). «Локус C4 человеческого комплемента дублируется на некоторых хромосомах». Природа . 279 (5715): 736–7. Бибкод : 1979Natur.279..736O. дои : 10.1038/279736a0. PMID  450123. S2CID  4236148.
  7. ^ abc Carroll MC, Porter RR (январь 1983). "Клонирование гена компонента комплемента человека C4". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 80 (1): 264–7. Bibcode :1983PNAS...80..264C. doi : 10.1073/pnas.80.1.264 . PMC 393353 . PMID  6572000. 
  8. ^ Холл RE, Колтен HR (апрель 1977 г.). «Бесклеточный синтез четвертого компонента комплемента морской свинки (C4): идентификация предшественника сывороточного C4 (про-C4)». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 74 (4): 1707–10. Bibcode : 1977PNAS...74.1707H. doi : 10.1073/pnas.74.4.1707 . PMC 430862. PMID  266210 . 
  9. ^ abc Roos MH, Mollenhauer E, Démant P, Rittner C (август 1982). "Молекулярная основа для двухлокусной модели компонента комплемента человека C4". Nature . 298 (5877): 854–6. Bibcode :1982Natur.298..854R. doi :10.1038/298854a0. PMID  6180321. S2CID  4369120.
  10. ^ abcde Carroll MC, Campbell RD, Bentley DR, Porter RR (1984). «Молекулярная карта области III класса главного комплекса гистосовместимости человека, связывающей гены комплемента C4, C2 и фактор B». Nature . 307 (5948): 237–41. Bibcode :1984Natur.307..237C. doi :10.1038/307237a0. PMID  6559257. S2CID  12016613.
  11. ^ abcde Carroll MC, Belt T, Palsdottir A, Porter RR (сентябрь 1984). «Структура и организация генов C4». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Серия B, Биологические науки . 306 (1129): 379–88. Bibcode :1984RSPTB.306..379C. doi :10.1098/rstb.1984.0098. PMID  6149580.
  12. ^ abcde Law SK, Dodds AW, Porter RR (август 1984). "Сравнение свойств двух классов, C4A и C4B, компонента человеческого комплемента C4". The EMBO Journal . 3 (8): 1819–23. doi :10.1002/j.1460-2075.1984.tb02052.x. PMC 557602 . PMID  6332733. 
  13. ^ abc Vaishnaw AK, Mitchell TJ, Rose SJ, Walport MJ, Morley BJ (май 1998). "Регуляция транскрипции гена компонента комплемента человека без TATA C4". Журнал иммунологии . 160 (9): 4353–60. doi : 10.4049/jimmunol.160.9.4353 . PMID  9574539. S2CID  9257640.
  14. ^ abcdefghi Blanchong CA, Chung EK, Rupert KL, Yang Y, Yang Z, Zhou B, Moulds JM, Yu CY (март 2001 г.). «Генетические, структурные и функциональные различия компонентов комплемента человека C4A и C4B и их мышиных гомологов, Slp и C4». Международная иммунофармакология . 1 (3): 365–92. doi :10.1016/s1567-5769(01)00019-4. PMID  11367523.
  15. ^ "Понимание иммунной системы: как она работает" (PDF) . Публикация NIH № 03–5423 . Министерство здравоохранения и социальных служб США Национальные институты здравоохранения, Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний, Национальный институт рака. Сентябрь 2003 г. стр. 17–18. Архивировано из оригинала (PDF) 16.10.2016 . Получено 20.02.2016 .
  16. ^ abcdefgh Biedzka-Sarek M, Skurnik M (2012). "Глава 13: Бактериальный побег из системы комплемента". В Locht C, Simonet M (ред.). Бактериальный патогенез: молекулярные и клеточные механизмы . Норфолк, Великобритания: Caister Academic Press. стр. 287–304. ISBN 978-1-904455-91-2.
  17. ^ abcd Law SK, Dodds AW (февраль 1997 г.). «Внутренний тиоэстер и ковалентные связывающие свойства белков комплемента C3 и C4». Protein Science . 6 (2): 263–74. doi :10.1002/pro.5560060201. PMC 2143658 . PMID  9041627. 
  18. ^ abc Sepp A, Dodds AW, Anderson MJ, Campbell RD, Willis AC, Law SK (май 1993). «Свойства ковалентного связывания человеческого комплемента белка C4 и скорость гидролиза внутреннего тиоэфира при активации». Protein Science . 2 (5): 706–16. doi :10.1002/pro.5560020502. PMC 2142499 . PMID  8495193. 
  19. ^ MacConmara MP (2013). "Распознавание и управление отторжением, опосредованным антителами" (PDF) . The Immunology Report . 10 (1): 6–10. Архивировано из оригинала (PDF) 2014-03-07 . Получено 2014-02-24 .
  20. ^ abc Wu YL, Savelli SL, Yang Y, Zhou B, Rovin BH, Birmingham DJ, Nagaraja HN, Hebert LA, Yu CY (сентябрь 2007 г.). «Чувствительные и специфические анализы полимеразной цепной реакции в реальном времени для точного определения вариаций числа копий (CNV) модулей человеческого комплемента C4A, C4B, C4-long, C4-short и RCCX: выявление C4 CNV у 50 кровнородственных субъектов с определенными генотипами HLA». Журнал иммунологии . 179 (5): 3012–25. doi : 10.4049/jimmunol.179.5.3012 . PMID  17709516.
  21. ^ Стефанссон Х., Офофф РА., Стейнберг С., Андреассен О.А., Цихон С., Руеску Д. и др. (август 2009 г.). «Распространенные варианты, повышающие риск шизофрении». Nature . 460 (7256): 744–7. Bibcode :2009Natur.460..744S. doi :10.1038/nature08186. PMC 3077530 . PMID  19571808. 

Дальнейшее чтение