В биологии коннексон , также известный как коннексиновый гемиканал , представляет собой совокупность шести белков, называемых коннексинами , которые образуют пору для щелевого соединения между цитоплазмой двух соседних клеток . Этот канал обеспечивает двунаправленный поток ионов и сигнальных молекул. [1] Коннексон представляет собой гемиканал, поставляемый клеткой с одной стороны соединения; два коннексона из противоположных клеток обычно объединяются, образуя полный межклеточный щелевой канал соединения. В некоторых клетках сам гемиканал активен как проводник между цитоплазмой и внеклеточным пространством , обеспечивая перенос ионов и малых молекул ниже 1-2 кДа. Мало что известно об этой функции коннексонов, кроме новых доказательств, предполагающих их ключевую роль во внутриклеточной сигнализации . [2] В других клетках было показано, что коннексоны встречаются в митохондриальных мембранах и, по-видимому, играют роль в ишемии сердца . [3]
Коннексоны, состоящие из одного и того же типа коннексинов, считаются гомомерными , тогда как коннексоны, состоящие из разных типов коннексинов, являются гетеромерными . [4]
Сборка коннексинов, предназначенных для бляшек щелевых контактов, начинается с синтеза коннексинов внутри клетки и заканчивается образованием бляшек щелевых контактов на клеточной мембране. Белки субъединиц коннексинов, из которых состоят коннексоны, синтезируются на мембранах эндоплазматического ретикулума клетки . Затем эти субъединицы олигомеризуются или объединяются с другими более мелкими частями в коннексоны в аппарате Гольджи . [5] Затем коннексоны доставляются в надлежащее место на плазматической мембране. [6] Затем коннексоны стыкуются с совместимыми коннексонами из соседней клетки, образуя бляшки щелевых контактов. [5] Большая часть этого процесса опосредована фосфорилированием различных ферментов и белков, что позволяет и предотвращает взаимодействие между определенными белками. [5] Коннексоны, образующие каналы к внешней стороне клетки или в митохондриях, потребуют несколько измененного пути сборки.
Коннексоны способствуют формированию щелевых контактов и являются важным компонентом электрических синапсов в нервных путях. [5] В одном щелевом контакте коннексоны собираются вокруг водной пористой мембраны, образуя полуканал, состоящий из коннексинов. Коннексины — это более мелкие белковые молекулы, которые составляют коннексоны и играют решающую роль в формировании щелевых контактов. Структурно коннексины состоят из 4 альфа-спиральных трансмембранных доменов, соединенных двумя внеклеточными петлями и одной цитоплазматической петлей, в то время как оба N- и C-конца находятся внутриклеточно. Типы коннексинов можно дополнительно дифференцировать, используя их прогнозируемую молекулярную массу (например, коннексин 43 — это Cx 43 из-за его молекулярной массы 43 кДа). Коннексоны образуют щелевой контакт, пристыковывая полуканал к другому полуканалу в соседней клеточной мембране. [2] В течение этой фазы происходит формирование межклеточных каналов, охватывающих обе плазматические мембраны. Впоследствии этот процесс приводит к лучшему пониманию того, как электрические синапсы облегчаются между нейронами. [2] Ранние исследования идентифицировали коннексоны по их присутствию в щелевых контактах. С тех пор коннексоны все чаще обнаруживаются образующими каналы в отдельных мембранах, что значительно расширяет их функциональность в клетках и тканях. [7]
Структура коннексона разрушается при его удалении из плазматической мембраны. Коннексоны будут интернализованы самой клеткой как структура двухмембранного канала (из-за стыковки полуканалов). [5] Это называется интернализацией или эндоцитозом . Исследования показывают, что щелевые контакты в целом могут быть интернализованы с использованием более чем одного метода, но наиболее известным и изученным является эндоцитоз, опосредованный клатрином . [5] Проще говоря, этот процесс состоит из связывания лиганда с рецептором, сигнализирующим о том, что определенная часть мембраны должна быть покрыта клатрином . [5] Затем эта часть мембраны отпочковывается в клетку, образуя везикулу . Теперь присутствующие в клеточной мембране коннексоны будут деградировать лизосомальными путями. [5] Лизосомы способны расщеплять белки коннексона, поскольку они содержат специфические ферменты , которые созданы специально для этого процесса. Считается, что убиквитинирование сигнализирует о деградации внутри клетки. [5]
Свойства отдельных белков коннексина определяют общие свойства всего канала коннексона. Проницаемость и селективность каналов определяются его шириной, а также молекулярной селективностью коннексинов, такой как селективность заряда. [2] Исследования показывают, что коннексоны особенно проницаемы для растворимых вторичных мессенджеров , аминокислот , нуклеотидов , ионов и глюкозы. [2] Каналы также чувствительны к напряжению. Каналы коннексона имеют зависимые от напряжения ворота, которые открываются или закрываются в зависимости от разницы в напряжении между внутренними частями двух клеток. [2] Ворота также могут проявлять чувствительность к напряжению в зависимости от разницы в напряжении между внутренней и внешней частями клетки (т. е. мембранного потенциала ). [2]
Связь между щелевыми контактами может модулироваться/регулироваться многими способами. Основные типы модуляции:
Коннексоны играют важнейшую роль в поведении и нейрофизиологии. Многие детали, связанные с их патологическими функциями, остаются неизвестными, поскольку исследования начались только недавно. В центральной нервной системе (ЦНС) коннексоны играют важную роль в таких состояниях, как эпилепсия , ишемия , воспаление и нейродегенерация . [1] Молекулярный механизм того, как коннексоны играют роль в перечисленных выше состояниях, еще не полностью изучен и находится в стадии дальнейшего изучения. Наряду с их ключевой ролью в ЦНС, коннексоны играют решающую роль в функционировании сердечных тканей. Прямая связь обеспечивает быструю и синхронизированную активацию нейронов в сердце, что объясняет способность сердца быстро биться и изменять свою частоту в ответ на определенные стимулы. [2] Коннексоны также играют важную роль в развитии клеток. В частности, их роль в нейрогенезе связана с развитием мозга, а также с восстановлением мозга при определенных заболеваниях/патологиях, а также с помощью как в делении клеток, так и в пролиферации клеток. Механизм, посредством которого коннексоны помогают в этих процессах, все еще изучается, однако в настоящее время известно, что этот механизм включает пуринергическую сигнализацию (форму внеклеточной сигнализации, опосредованную пуриновыми нуклеотидами и нуклеозидами, такими как аденозин и АТФ) и проницаемость для АТФ. [1] Другие важные роли коннексонов - это восприятие глюкозы и передача сигнала . Коннексоны вызывают изменения внеклеточной концентрации глюкозы, влияющие на поведение питания/сыщения, циклы сна-бодрствования и использование энергии. [1] Дальнейшие исследования показывают, что происходит увеличение поглощения глюкозы, опосредованное коннексонами (механизм которого до сих пор не полностью изучен) и во время сильного стресса и воспаления. [1] Недавние исследования также показывают, что коннексоны могут влиять на синаптическую пластичность , обучение, память, зрение и сенсомоторное стробирование.
Некоторые из заболеваний, связанных с коннексонами, — это сердечно-сосудистые заболевания и диабет , которые представляют собой неспособность организма вырабатывать инсулин для усвоения глюкозы клетками и деградацию в более мелких единицах коннексонов, называемых коннексинами, что, возможно, приводит к возникновению сердечных заболеваний. Сердечно-сосудистые заболевания и диабет I и II типа поражают схожие места в клетках сердца и поджелудочной железы. Это место — щелевое соединение, где коннексоны способствуют быстрому взаимодействию клеток с клетками посредством электрических передач. Щелевые соединения часто присутствуют в нервных окончаниях, таких как сердечная мышца, и важны для поддержания гомеостаза в печени и правильной функции почек. Само щелевое соединение представляет собой структуру, которая представляет собой специализированный трансмембранный белок, образованный полуканалом коннексона. [8] Сердечно-сосудистые заболевания и, возможно, диабет I и II типа связаны с основным белком коннексином, который составляет щелевое соединение.
При сердечно-сосудистых заболеваниях субъединица коннексона Cx43 (коннексин 43) является общим белком щелевого соединения, стимулирующим кардиомиоцитарные мышечные клетки вставочных дисков, что способствует синхронизированному сокращению сердца. При возникновении сердечно-сосудистых заболеваний субъединица Cx43 начинает проявлять признаки окислительного стресса, способности сердца противодействовать накоплению вредных токсинов из-за возраста или диеты, что приводит к снижению сосудистых функций. [8] Кроме того, сниженная экспрессия Cx43 в сосудистой ткани, которая играет роль в перестройке желудочков и заживлении ран после инфаркта миокарда , присутствует при структурных заболеваниях сердца. [9] Однако механизмы Cx43 в сердце до сих пор плохо изучены. [9] В целом, эти изменения в экспрессии Cx43 и окислительном стрессе могут привести к нарушениям в координированном сокращении сердца, предрасполагая его к сердечным аритмиям . [8]
Коннексоны также связаны с диабетом как I , так и II типа . Субъединица Cx36 (коннексин 36) опосредует выделение инсулина и вызванное глюкозой высвобождение инсулина из щелевых контактов печени и поджелудочной железы. [4] Гомеостаз в печени и органах поджелудочной железы поддерживается сложной системой клеточных взаимодействий, называемой эндокринной сигнализацией. Секреция гормонов в кровоток для воздействия на отдаленные органы. Однако эндокринная сигнализация в поджелудочной железе и печени действует на коротких расстояниях в клеточной мембране посредством сигнальных путей, ионных каналов, рецепторов, сопряженных с G-белком , рецепторов тирозинкиназы и межклеточного контакта. [4] Щелевые контакты в этих тканях, поддерживаемые эндокринной сигнализацией, контролируют внутриклеточные сигналы между клетками и более крупными системами органов, соединяя соседние клетки друг с другом в плотном прилегании. Плотное прилегание щелевого контакта таково, что клетки в ткани могут более эффективно общаться и поддерживать гомеостаз. Таким образом, целью щелевого соединения является регулирование прохождения ионов, питательных веществ, метаболитов, вторичных мессенджеров и малых биологических молекул. [4] При диабете последующая потеря или деградация Cx36 существенно подавляет выработку инсулина в поджелудочной железе и глюкозы в печени, что жизненно важно для выработки энергии для всего организма. Дефицит Cx36 отрицательно влияет на способность щелевого соединения функционировать в этих тканях, что приводит к снижению функции и возможному заболеванию. Похожие симптомы, связанные с потерей или деградацией щелевого соединения, наблюдались при диабете II типа, однако функция Cx36 при диабете I и II типов у людей до сих пор неизвестна. Кроме того, коннексин Cx36 кодируется геном GJD2, который имеет предрасположенность к локусу гена для диабета II типа и диабетического синдрома. [4]