Coxiella burnetii — облигатный внутриклеточный бактериальный патоген, возбудитель лихорадки Ку . [1] Род Coxiella морфологически похож на Rickettsia , но имеет ряд генетических и физиологических отличий. C. burnetii — небольшая грамотрицательная коккобациллярная бактерия ,которая обладает высокой устойчивостью к таким факторам окружающей среды, как высокая температура, осмотическое давление и ультрафиолетовый свет. Эти характеристики приписываются мелкоклеточной форме организма, которая является частью двухфазного цикла развития, включая более метаболически и репликативно активную крупноклеточную форму. [2] Она может выживать под воздействием стандартных дезинфицирующих средств и устойчива ко многим другим изменениям окружающей среды, например, к тем, которые присутствуют в фаголизосоме . [3]
Исследования 1920-х и 1930-х годов выявили то, что, по-видимому, было новым типом Rickettsia , выделенным из клещей , который был способен проходить через фильтры . Первое описание того, что могло быть Coxiella burnetii, было опубликовано в 1930 году Хидэё Ногучи , но поскольку его образцы не сохранились, остается неясным, был ли это тот же самый организм. Окончательные описания были опубликованы в конце 1930-х годов в рамках исследования причины лихорадки Ку Эдвардом Холбруком Дерриком и Макфарлейном Бернетом в Австралии, а также Геральдом Ри Коксом и Гордоном Дэвисом в Rocky Mountain Laboratory (RML) в Соединенных Штатах. [4]
Команда RML предложила название Rickettsia diaporica , происходящее от греческого слова, обозначающего способность проходить через поры фильтра, чтобы избежать названия в честь Кокса или Дэвиса, если описание Ногучи действительно имело приоритет. Примерно в то же время Деррик предложил название Rickettsia burnetii , в знак признания вклада Бернета в идентификацию организма как Rickettsia . Поскольку стало ясно, что вид значительно отличается от других Rickettsia , он был сначала повышен до подрода, названного в честь Кокса, Coxiella , а затем в 1948 году до собственного рода с этим названием, предложенного Корнелиусом Б. Филиппом, другим исследователем RML. [4] Исследования в 1960-х–1970-х годах французского канадско-американского микробиолога и вирусолога Пола Фисета сыграли важную роль в разработке первой успешной вакцины против лихорадки Ку. [5]
Coxiella было трудно изучать, поскольку она не могла воспроизводиться вне хозяина. Однако в 2009 году ученые сообщили о методе, позволяющем бактериям расти в аксенической культуре, и предположили, что этот метод может быть полезен для изучения других патогенов. [6]
Из множества штаммов C. burnetii два наиболее изученных — это штаммы Nine Mile фазы I и Priscilla фазы I. В последние годы было изучено больше штаммов. Тем не менее, было показано, что штамм Nine Mile является одним из самых вирулентных штаммов C. burnetti , для заражения которого требуется всего лишь четыре организма. Это особенно актуально, поскольку мышиные грызуны слабо восприимчивы к C. burnetii , что требует более высокой дозы и более вирулентной дозы для инокуляции мышевидных грызунов для изучения заболевания. [7]
ID 50 (доза, необходимая для заражения 50% подопытных) — это доза, поступающая через ингаляцию; т. е. вдыхание одного организма вызовет заболевание у 50% популяции. Это чрезвычайно низкая инфекционная доза (требуется всего 1-10 организмов), что делает C. burnetii одним из самых инфекционных известных организмов. [8] [9] Заболевание протекает в две стадии: острая стадия, которая проявляется головными болями, ознобом и респираторными симптомами, и коварная хроническая стадия.
Инфекции C. burnettii начинаются в альвеолах . При вдыхании он поражает альвеолярные макрофаги и пассивно проникает в них посредством актин - зависимого фагоцитоза . Предполагается, что после первоначального связывания C. burnettii проникает в фагоцитарные клетки посредством пассивного актин-зависимого фагоцитоза и проникает в непрофессиональные фагоциты посредством активного механизма застежки-молнии. C. burnettii использует интегрин αVβ3 для проникновения посредством RAC1 -зависимого фагоцитоза, который, как полагают, развился как механизм, позволяющий избежать индукции воспалительной реакции. [10]
После заражения C. burnetii имеет двухфазный цикл развития, который состоит из морфологических форм мелкоклеточного варианта (SCV) и крупноклеточного варианта (LCV), которые обе являются инфекционными. Поскольку SCV метаболически подавлен и устойчив ко многим факторам стресса окружающей среды, скорее всего, именно эта форма инициирует естественные инфекции. Попав в клетку-хозяина, SCV C. burnetii проходят через путь созревания фаголизосом. В течение первых шести часов после заражения эндосомы , аутофагосомы и лизосомы , содержащие кислую фосфатазу, сливаются с зарождающейся фагосомой, образуя раннюю PV, что способствует переходу от SCV к LCV. В результате C. burnetii метаболически активируется и вырабатывает T4SS для транслокации эффекторных белков в цитоплазму хозяина. Через 6 дней C. burnetii возвращается к SCV. [7] [11]
Хотя большинство инфекций проходят спонтанно, лечение тетрациклином или доксициклином, по-видимому, сокращает длительность симптомов и снижает вероятность хронической инфекции. Сочетание эритромицина и рифампина является высокоэффективным средством лечения заболевания, а вакцинация вакциной Q-VAX ( CSL ) эффективна для его профилактики. [ необходима цитата ]
Бактерии используют систему секреции типа IVB, известную как Icm/Dot (внутриклеточное размножение/дефект генов органелльного транспорта), чтобы вводить более 100 эффекторных белков в хозяина. Эти эффекторы повышают способность бактерий выживать и расти внутри клетки хозяина, модулируя многие пути клетки хозяина, включая блокирование гибели клеток, ингибирование иммунных реакций и изменение везикулярного транспорта. [12] [13] [14] У Legionella pneumophila , которая использует ту же систему секреции и также вводит эффекторы, выживание повышается, поскольку эти белки мешают слиянию содержащей бактерию вакуоли с эндосомами деградации хозяина . [15]
Соединенные Штаты завершили свою программу биологического оружия в 1969 году. Когда это произошло, C. burnetii был одним из семи агентов, которые были стандартизированы как биологическое оружие. [16]
Существует не менее 75 [17] полностью секвенированных геномов штаммов Coxiella burnetii [18] , каждый из которых содержит около 2,1 Мб ДНК и кодирует около 2100 открытых рамок считывания; 746 (или около 35%) из этих генов не имеют известной функции.
У бактерий малые регуляторные РНК активируются во время стресса и вирулентных состояний. Малые РНК Coxiella burnetii (CbSR 1, 11, 12 и 14) кодируются в межгенной области (IGR). CbSR 2, 3, 4 и 9 расположены антисмыслово по отношению к идентифицированным ORF . CbSR активируются во время внутриклеточного роста в клетках-хозяевах. [19]
Все изоляты C. burnetii несут либо одну из четырех консервативных независимо реплицирующихся больших плазмид (QpH1, QpDG, QpRS или QpDV), либо хромосомный элемент, полученный из QpRS. QpH1 несет факторы вирулентности, важные для выживания бактерии внутри макрофагов мыши [20] и клеток Vero ; рост на аксенических средах не затрагивается. QpH1 также содержит систему токсин-антитоксин . [21] Среди всех плазмид 8 консервативных генов кодируют белки, которые вставляются в клетку-хозяина через систему секреции. [21]
