stringtranslate.com

Серин

Серин (обозначение Ser или S ) [3] [4] представляет собой α- аминокислоту , которая используется в биосинтезе белков. Он содержит α- аминогруппу (которая находится в протонированном состоянии – NH+
3образуются в биологических условиях), карбоксильная группа (находящаяся в депротонированном состоянии – COO−
образуются в биологических условиях), а боковая цепь состоит из гидроксиметильной группы, что классифицирует ее как полярную аминокислоту. Она может синтезироваться в организме человека при нормальных физиологических условиях, что делает ее заменимой аминокислотой. Он кодируется кодонами UCU , UCC, UCA, UCG, AGU и AGC.

Вхождение

L -серин (слева) и D -серин (справа) в цвиттер-ионной форме при нейтральном pH.

Это соединение является одной из протеиногенных аминокислот . В природе в белках встречается только L - стереоизомер . Он не имеет существенного значения для рациона человека, поскольку синтезируется в организме из других метаболитов , в том числе глицина . Серин был впервые получен из протеина шелка , особенно богатого источника, в 1865 году Эмилем Крамером. [5] Его название происходит от латинского слова sericum , обозначающего шелк . Структура серина была установлена ​​в 1902 году. [6] [7]

Биосинтез

Биосинтез серина начинается с окисления 3-фосфоглицерата ( промежуточного продукта гликолиза ) до 3-фосфогидроксипирувата и НАДН под действием фосфоглицератдегидрогеназы ( КФ 1.1.1.95). Восстановительное аминирование (трансаминирование) этого кетона фосфосеринтрансаминазой ( EC 2.6.1.52) дает 3-фосфорсерин ( O -фосфосерин), который гидролизуется до серина фосфосеринфосфатазой ( EC 3.1.3.3). [8] [9]

У бактерий, таких как E. coli, эти ферменты кодируются генами serA (EC 1.1.1.95), serC (EC 2.6.1.52) и serB (EC 3.1.3.3). [10]

Биосинтез серина

Биосинтез глицина : Серингидроксиметилтрансфераза (SHMT = серинтрансгидроксиметилаза) также катализирует обратимое превращение L -серина в глицин (ретро-альдольное расщепление) и 5,6,7,8-тетрагидрофолата в 5,10-метилентетрагидрофолат (мТГФ) (гидролиз). . [11] SHMT представляет собой фермент, зависимый от пиридоксальфосфата (PLP). Глицин также может образовываться из CO 2 , NH.+
4и mTHF в реакции, катализируемой глицинсинтазой . [8]

Синтез и реакции

В промышленности L -серин производят из глицина и метанола, катализируемого гидроксиметилтрансферазой . [12]

Рацемический серин можно получить в лаборатории из метилакрилата в несколько стадий: [13]

Гидрирование серина дает диол серинол :

HOCH 2 CH(NH 2 )CO 2 H + 2 H 2 → HOCH 2 CH(NH 2 )CH 2 OH + 2 H 2 O

Биологическая функция

Метаболический

Синтез цистеина из серина. Цистатионин-бета-синтаза катализирует верхнюю реакцию, а цистатионин-гамма-лиаза катализирует нижнюю реакцию.

Серин важен в обмене веществ , поскольку участвует в биосинтезе пуринов и пиримидинов . Он является предшественником нескольких аминокислот, включая глицин и цистеин , а также триптофана в бактериях. Он также является предшественником множества других метаболитов, включая сфинголипиды и фолат , который является основным донором одноуглеродных фрагментов в биосинтезе. [ нужна цитата ]

Сигнализация

D -серин, синтезируемый в нейронах серинрацемазой из L -серина (его энантиомера ), служит нейромодулятором, коактивируя NMDA-рецепторы , делая их способными открываться, если они затем также связывают глутамат . D -серин является мощным агонистом глицинового участка (NR1) канонических дигетеромерных NMDA-рецепторов . Чтобы рецептор открылся, с ним должны связаться глутамат и либо глицин, либо D -серин; кроме того, не должен быть связан блокатор пор (например, Mg 2+ или Zn 2+ ). [14] Фактически, D -серин является более сильным агонистом глицина в NMDAR, чем сам глицин. [15] [16] Однако было показано, что D-серин действует как антагонист/обратный коагонист t -NMDA-рецепторов через сайт связывания глицина на субъединице GluN3. [17] [18]

Лиганды

До недавнего времени считалось, что D -серин существует только у бактерий; это была вторая D- аминокислота, которая, как было обнаружено, естественным образом существует в организме человека и присутствует в качестве сигнальной молекулы в мозге вскоре после открытия D -аспартата . Если бы D- аминокислоты были обнаружены у людей раньше, сайт глицина на рецепторе NMDA мог бы вместо этого называться сайтом D -серина. [19] Помимо центральной нервной системы, D -серин играет сигнальную роль в периферических тканях и органах, таких как хрящи, [20] почки, [21] и пещеристое тело. [22]

Вкусовые ощущения

Чистый D -серин представляет собой беловатый кристаллический порошок с очень слабым затхлым ароматом. D -серин сладкий с небольшим кисловатым вкусом при средних и высоких концентрациях. [23]

Клиническое значение

Нарушения дефицита серина представляют собой редкие нарушения биосинтеза аминокислоты L -серина. В настоящее время зарегистрировано три расстройства:

Эти ферментные дефекты приводят к тяжелым неврологическим симптомам, таким как врожденная микроцефалия и тяжелая психомоторная заторможенность, а также, у пациентов с дефицитом 3-фосфоглицератдегидрогеназы, к трудноизлечимым судорогам. Эти симптомы в разной степени реагируют на лечение L -серином, иногда в сочетании с глицином. [24] [25] Ответ на лечение варьируется, а долгосрочный и функциональный результат неизвестен. Чтобы обеспечить основу для улучшения понимания эпидемиологии, корреляции генотипа/фенотипа и исхода этих заболеваний, их влияния на качество жизни пациентов, а также для оценки диагностических и терапевтических стратегий, некоммерческой Международной рабочей организацией был создан реестр пациентов . Группа по расстройствам, связанным с нейротрансмиттерами (iNTD). [26]

Помимо нарушения биосинтеза серина может нарушаться и его транспорт. Одним из примеров является спастическая тетраплегия , истончение мозолистого тела и прогрессирующая микроцефалия — заболевание, вызванное мутациями, влияющими на функцию переносчика нейтральных аминокислот А.

Исследования для терапевтического использования

Классификация L -серина как незаменимой аминокислоты стала считаться условной, поскольку позвоночные, такие как человек, не всегда могут синтезировать оптимальные количества в течение всей жизни. [27] Безопасность L -серина была продемонстрирована в одобренном FDA клиническом исследовании фазы I на людях с боковым амиотрофическим склерозом, БАС , у пациентов (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT01835782), [28] [29] , но лечение симптомов БАС еще предстоит показать. Метаанализ 2011 года показал, что дополнительный саркозин оказывает средний эффект на негативные и общие симптомы шизофрении. [30] Также есть доказательства того, что L -серин может играть терапевтическую роль при диабете. [31]

D -серин изучается на грызунах как потенциальное средство лечения шизофрении. [32] D -серин также был описан как потенциальный биомаркер для ранней диагностики болезни Альцгеймера (БА) из-за относительно высокой концентрации его в спинномозговой жидкости вероятных пациентов с БА. [33] D-серин, который вырабатывается в головном мозге, действует как антагонист/обратный коагонист t -NMDA-рецепторов, смягчая потерю нейронов на животной модели височной эпилепсии . [34]

Предполагается, что D -серин является потенциальным средством лечения нейросенсорных нарушений слуха, таких как потеря слуха и шум в ушах . [35]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Доусон, RMC и др., Данные для биохимических исследований , Оксфорд, Clarendon Press, 1959.
  2. ^ West RC, изд. (1981). Справочник CRC по химии и физике (62-е изд.). Бока-Ратон, Флорида: CRC Press. п. С-512. ISBN 0-8493-0462-8.
  3. ^ «Номенклатура и символика аминокислот и пептидов». Совместная комиссия IUPAC-IUB по биохимической номенклатуре. 1983. Архивировано из оригинала 9 октября 2008 года . Проверено 5 марта 2018 г.
  4. ^ «Номенклатура и символика аминокислот и пептидов (Рекомендации IUPAC-IUB 1983)», Pure Appl. хим. , 56 (5): 595–624, 1984, doi : 10.1351/pac198456050595.
  5. ^ Крамер Э (1865). «Ueber die Bestandtheile der Seide» [О компонентах шелка]. Журнал für praktische Chemie (на немецком языке). 96 : 76–98. Серин назван на с. 93: «Ich werde den in Frage stehenden Körper unter dem Namen Serin beschreiben». (Я буду описывать рассматриваемое тело [т. е. вещество] именем «серин».)
  6. ^ Фишер Э., Лейхс Х (1902). «Synthese des Serins, der l-Glucosaminsäure und anderer Oxyaminosäuren» [Синтез серина, l -глюкозаминовой кислоты и других оксиаминокислот]. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (на немецком языке). 35 (3): 3787–3805. дои : 10.1002/cber.190203503213.
  7. ^ "Серин". Колумбийская энциклопедия, 6-е изд . энциклопедия.com . Проверено 22 октября 2012 г.
  8. ^ аб Страйер Л (1988). Биохимия (3-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. п. 580. ИСБН 978-0-7167-1843-7.
  9. ^ КЕГГ EC 3.1.3.3 и т. д.
  10. ^ Юнипрот: serB
  11. ^ Ленинджер А.Л., Нельсон Д.Л., Кокс М.М. (2000). Принципы биохимии (3-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. ISBN 1-57259-153-6.
  12. ^ Карлхайнц Драуз, Ян Грейсон, Аксель Климанн, Ханс-Петер Криммер, Вольфганг Лейхтенбергер, Кристоф Векбекер (2006). Энциклопедия промышленной химии Ульмана . Вайнхайм: Wiley-VCH. дои : 10.1002/14356007.a02_057.pub2. ISBN 978-3527306732.{{cite encyclopedia}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  13. ^ Картер Х.Э. , Вест HD (1940). «дл-серин». Орг. Синтез. 20:81 . дои :10.15227/orgsyn.020.0081.
  14. ^ Лю Ю, Хилл Р.Х., Архем П., фон Эйлер Г. (2001). «NMDA и глицин регулируют сродство сайта блокировки Mg2+ в каналах рецептора NMDA NR1-1a/NR2A, экспрессируемых в ооцитах Xenopus». Естественные науки . 68 (16): 1817–1826. дои : 10.1016/S0024-3205(01)00975-4. ПМИД  11292060.
  15. ^ Маккей М.Б., Кравценюк М., Томас Р., Митчелл Н.Д., Дурсун С.М., Бейкер ГБ (6 февраля 2019 г.). «D-серин: потенциальный терапевтический агент и / или биомаркер при шизофрении и депрессии?». Границы в психиатрии . 10:25 . дои : 10.3389/fpsyt.2019.00025 . ISSN  1664-0640. ПМК 6372501 . PMID  30787885. D -серин более эффективен, чем глицин, в качестве коагониста рецептора NMDA, имеет региональное распределение в мозге, аналогичное распределению рецепторов NMDA, и, по-видимому, более тесно связан с синаптическими рецепторами NMDA, чем глицин (который является более тесно связаны с несинаптическими NMDA-рецепторами). 
  16. ↑ Волоскер Х, Балу Д.Т. (9 июня 2020 г.). «D-серин как хранитель активности рецептора NMDA: значение для фармакологического лечения тревожных расстройств». Трансляционная психиатрия . 10 (1): 184. дои : 10.1038/s41398-020-00870-x. ISSN  2158-3188. ПМЦ 7283225 . PMID  32518273. D -серин функционально является более мощным активатором синаптических NMDAR, чем глицин, и все больше данных свидетельствуют о том, что он служит основным коагонистом NMDAR в лимбических областях мозга, вовлеченных в нервно-психические расстройства. 
  17. ^ Пилли Дж., Кумар СС (11 октября 2012 г.). «Тригетеромерные N-метил-D-аспартатные рецепторы дифференцируют синаптические входы на пирамидальные нейроны соматосенсорной коры: участие субъединицы GluN3A». Нейронаука . 222 : 75–88. doi : 10.1016/j.neuroscience.2012.07.020. ISSN  1873-7544. PMID  22814002. S2CID  23158971.
  18. ^ Бисли С., Кумар СС (01.11.2023). «Рецептор tN-метил-d-аспартата: доводы в пользу того, что d-серин следует считать его обратным коагонистом». Нейрофармакология . 238 : 109654. doi : 10.1016/j.neuropharm.2023.109654 . ISSN  1873-7064. ПМИД  37437688.
  19. ^ Mothet JP, Parent AT, Wolosker H, Brady RO, Linden DJ, Ferris CD, Рогавски MA, Снайдер SH (апрель 2000 г.). «D-серин является эндогенным лигандом глицинового участка рецептора N-метил-D-аспартата». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (9): 4926–4931. Бибкод : 2000PNAS...97.4926M. дои : 10.1073/pnas.97.9.4926 . ЧВК 18334 . ПМИД  10781100. 
  20. ^ Такарада Т., Хиной Э., Такахата Ю., Йонеда Ю. (май 2008 г.). «Серинрацемаза подавляет хондрогенную дифференцировку хряща Sox9-зависимым образом». Журнал клеточной физиологии . 215 (2): 320–328. дои : 10.1002/jcp.21310. PMID  17929246. S2CID  45669104.
  21. ^ Ма MC, Хуан Х.С., Чен Ю.С., Ли Ш. (ноябрь 2008 г.). «Механочувствительные рецепторы N-метил-D-аспартата способствуют сенсорной активации в почечной лоханке крысы». Гипертония . 52 (5): 938–944. doi : 10.1161/ГИПЕРТОНИАХА.108.114116 . ПМИД  18809793.
  22. ^ Гасеми М., Резания Ф., Левин Дж., Мур К.П., Мани А.Р. (июнь 2010 г.). « D -серин модулирует нейрогенное расслабление в кавернозных телах крыс». Биохимическая фармакология . 79 (12): 1791–1796. дои :10.1016/j.bcp.2010.02.007. ПМИД  20170643.
  23. ^ Каваи М., Секине-Хаякава Ю., Окияма А., Ниномия Ю. (декабрь 2012 г.). «Вкусовые ощущения L- и D -аминокислот у человека». Аминокислоты . 43 (6): 2349–2358. дои : 10.1007/s00726-012-1315-x. PMID  22588481. S2CID  17671611.
  24. ^ де Конинг TJ (апрель 2006 г.). «Лечение аминокислотами при нарушениях серина». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 29 (2): 347–351. дои : 10.1007/s10545-006-0269-0. PMID  16763900. S2CID  25013468.
  25. ^ Табатабаи Л., Кломп Л.В., Бергер Р., де Конинг Т.Дж. (март 2010 г.). « Синтез L -серина в центральной нервной системе: обзор нарушений, вызванных дефицитом серина». Мол Генет Метаб . 99 (3): 256–262. дои : 10.1016/j.ymgme.2009.10.012. ПМИД  19963421.
  26. ^ «Реестр пациентов».
  27. ^ Меткалф Дж.С., Данлоп Р.А., Пауэлл Дж.Т., Банак С.А., Кокс, Пенсильвания (2017). « L -серин: природная аминокислота с терапевтическим потенциалом». Исследования нейротоксичности . 33 (1): 213–221. doi : 10.1007/s12640-017-9814-x. ISSN  1029-8428. PMID  28929385. S2CID  20271849.
  28. ^ Данлоп Р.А., Кокс Пенсильвания, Банак С.А., Роджерс К.Дж. (2013). «Небелковая аминокислота BMAA неправильно включается в белки человека вместо L-серина, вызывая неправильное сворачивание и агрегацию белков». ПЛОС ОДИН . 8 (9): e75376. Бибкод : 2013PLoSO...875376D. дои : 10.1371/journal.pone.0075376 . ПМЦ 3783393 . ПМИД  24086518. 
  29. ^ Левин Т.Д., Миллер Р.Г., Брэдли В.Г., Мур Д.Х., Саперштейн Д.С., Флинн Л.Е., Кац Дж.С., Форшью Д.А., Меткалф Дж.С., Банак С.А., Кокс, Пенсильвания (2017-01-02). «Фаза I клинического исследования безопасности L-серина для пациентов с БАС». Боковой амиотрофический склероз и лобно-височная дегенерация . 18 (1–2): 107–111. дои : 10.1080/21678421.2016.1221971 . ISSN  2167-8421. PMID  27589995. S2CID  4584977.
  30. ^ Сингх С.П., Сингх В. (октябрь 2011 г.). «Метаанализ эффективности дополнительных модуляторов рецепторов NMDA при хронической шизофрении». Препараты ЦНС . 25 (10): 859–885. дои : 10.2165/11586650-000000000-00000. PMID  21936588. S2CID  207299820.
  31. ^ Холм Л.Дж., Бушард К. (2019). «L-серин: забытая аминокислота с потенциальной терапевтической ролью при диабете». АПМИС . 127 (10): 655–659. дои : 10.1111/ап.12987 . ISSN  0903-4641. ПМК 6851881 . ПМИД  31344283. 
  32. ^ Балу Д.Т., Ли Ю., Пуль М.Д., Бенниворт М.А., Басу А.С., Такаги С., Большаков В.Я., Койл Дж.Т. (июнь 2013 г.). «Множественные пути риска шизофрении сходятся у мышей с нокаутом серинрацемазы, мышиной модели гипофункции рецептора NMDA». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (26): Е2400–Е2409. Бибкод : 2013PNAS..110E2400B. дои : 10.1073/pnas.1304308110 . ПМК 3696825 . ПМИД  23729812. 
  33. ↑ Мадейра С, Лоуренсу М.В., Варгас-Лопес С, Суэмото С.К., Брандао К.О., Рейс Т., Лейте Р.Э., Лакс Дж., Якоб-Фильо В., Паскуалуччи К.А., Гринберг Л.Т., Феррейра С.Т., Паниццутти Р. (5 мая 2015 г.). «Уровни D-серина при болезни Альцгеймера: значение для разработки новых биомаркеров». Трансляционная психиатрия . 5 (5): е561. дои : 10.1038/tp.2015.52. ПМЦ 4471283 . ПМИД  25942042. 
  34. ^ Бисли С., Салленбергер Т., Кротти К., Айлани Р., Д'Орио С., Эванс К., Огункунле Э.О., Ропер М.Г., Кумар С.С. (02.10.2020). «D-серин смягчает потерю клеток, связанную с височной эпилепсией». Природные коммуникации . 11 (1): 4966. Бибкод : 2020NatCo..11.4966B. дои : 10.1038/s41467-020-18757-2. ISSN  2041-1723. ПМЦ 7532172 . ПМИД  33009404. 
  35. ↑ Ван Дж., Серратрис Н., Ли СиДжей, Франсуа Ф., Свидлер Дж.В., Пуэль Дж., Мотет Дж., Руэль Дж. (17 декабря 2021 г.). «Физиопатологическое значение D-серина в улитке млекопитающих». Границы клеточной нейронауки . Фронтирс Медиа С.А. 15 : 733004. doi : 10.3389/fncel.2021.733004 . ISSN  1662-5102. ПМЦ 8718999 . ПМИД  34975405. 

Внешние ссылки