stringtranslate.com

DAX1

DAX1 (чувствительная к дозировке смена пола, критическая область гипоплазии надпочечников, на хромосоме X, ген 1) — это ядерный рецепторный белок, который у людей кодируется геном NR0B1 (подсемейство ядерных рецепторов 0, группа B, член 1). [5] [6] [7] Ген NR0B1 расположен на коротком (p) плече X-хромосомы между полосами Xp21.3 и Xp21.2, от пары оснований 30 082 120 до пары оснований 30 087 136.

Функция

Этот ген кодирует белок, в котором отсутствует нормальный домен связывания ДНК , содержащийся в других ядерных рецепторах. [8] Кодируемый белок действует как доминантно-негативный регулятор транскрипции других ядерных рецепторов, включая стероидогенный фактор 1. [ 9] Этот белок также функционирует как антитестикулярный ген, действуя антагонистически по отношению к SRY . Мутации в этом гене приводят как к врожденной гипоплазии надпочечников, сцепленной с Х-хромосомой, так и к гипогонадотропному гипогонадизму . [5]

DAX1 играет важную роль в нормальном развитии нескольких гормонпродуцирующих тканей. К этим тканям относятся надпочечники над каждой почкой, гипофиз и гипоталамус , которые расположены в мозге, а также репродуктивные структуры ( яички и яичники ). DAX1 контролирует активность определенных генов в клетках, которые формируют эти ткани во время эмбрионального развития . Белки, которые контролируют активность других генов, известны как факторы транскрипции. DAX1 также играет роль в регуляции выработки гормонов в этих тканях после того, как они были сформированы.

Роль в заболевании

Врожденная гипоплазия надпочечников, сцепленная с Х-хромосомой, вызвана мутациями в гене NR0B1. Было выявлено более 90 мутаций NR0B1, вызывающих врожденную гипоплазию надпочечников, сцепленную с Х-хромосомой. Многие из этих мутаций удаляют весь или часть гена NR0B1, предотвращая выработку белка DAX1. Некоторые мутации вызывают выработку аномально короткого белка. Другие мутации вызывают изменение одного из строительных блоков (аминокислот) DAX1. Считается, что эти мутации приводят к деформированному, нефункциональному белку. Потеря функции DAX1 приводит к недостаточности надпочечников и гипогонадотропному гипогонадизму, [10] , которые являются основными характеристиками этого расстройства.

Дублирование генетического материала на Х-хромосоме в области, содержащей ген NR0B1, может вызвать состояние, называемое дозозависимой реверсией пола. Дополнительная копия гена NR0B1 предотвращает образование мужских репродуктивных тканей. Люди, у которых есть эта дупликация, обычно выглядят как женщины, но генетически являются мужчинами с хромосомами X и Y.

В некоторых случаях генетический материал удаляется из Х-хромосомы в области, содержащей несколько генов, включая NR0B1. Эта делеция приводит к состоянию, называемому врожденной гипоплазией надпочечников с дефицитом сложной глицеролкиназы . В дополнение к признакам и симптомам врожденной гипоплазии надпочечников, у людей с этим состоянием может быть повышенный уровень липидов в крови и моче и могут быть проблемы с регуляцией уровня сахара в крови. В редких случаях объем удаленного генетического материала еще более обширен, и у затронутых людей также наблюдается мышечная дистрофия Дюшенна .

Взаимодействия

Было показано, что DAX1 взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000169297 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000025056 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab "Ген Entrez: ядерный рецептор NR0B1 подсемейство 0, группа B, член 1".
  6. ^ Walker AP, Chelly J, Love DR, Brush YI, Récan D, Chaussain JL, Oley CA, Connor JM, Yates J, Price DA (ноябрь 1992 г.). "Контиг YAC в Xp21, содержащий гены врожденной гипоплазии надпочечников и дефицита глицеролкиназы" (PDF) . Молекулярная генетика человека . 1 (8): 579–85. doi :10.1093/hmg/1.8.579. PMID  1301166.
  7. ^ Goodfellow PN, Camerino G (июнь 1999 г.). "DAX-1, ген 'антитестис'". Cellular and Molecular Life Sciences . 55 (6–7): 857–63. doi :10.1007/PL00013201. PMC 11147076. PMID 10412368.  S2CID 19764423  . 
  8. ^ McCabe ER (февраль 2007 г.). «DAX1: возрастающая сложность ролей этого нового ядерного рецептора». Молекулярная и клеточная эндокринология . 265–266: 179–82. doi :10.1016/j.mce.2006.12.017. PMC 1847396. PMID 17210221  . 
  9. ^ Айер АК, МакКейб ЭР (2004). «Молекулярные механизмы действия DAX1». Молекулярная генетика и метаболизм . 83 (1–2): 60–73. doi :10.1016/j.ymgme.2004.07.018. PMID  15464421.
  10. ^ Табл. 1.1 Стефана Уайта и Эндрю Синклера: Молекулярная основа развития гонад и расстройств полового развития, в: Джон М. Хатсон, Гарри Л. Уорн и Соня Р. Гровер (ред.): Расстройства полового развития. Комплексный подход к лечению, Springer 2012, ISBN 978-3-642-22963-3 , e- ISBN 978-3-642-22964-0 , DOI: 10.1007/978-3-642-22964-0.  
  11. ^ Altincicek B, Tenbaum SP, Dressel U, Thormeyer D, Renkawitz R, Baniahmad A (март 2000 г.). «Взаимодействие корепрессора Alien с DAX-1 отменяется мутациями DAX-1, вовлеченными в врожденную гипоплазию надпочечников». Журнал биологической химии . 275 (11): 7662–7. doi : 10.1074/jbc.275.11.7662 . PMID  10713076.
  12. ^ ab Sugawara T, Abe S, Sakuragi N, Fujimoto Y, Nomura E, Fujieda K, Saito M, Fujimoto S (август 2001 г.). "RIP 140 модулирует транскрипцию гена стероидогенного острого регуляторного белка посредством взаимодействия с SF-1 и DAX-1". Эндокринология . 142 (8): 3570–7. doi : 10.1210/endo.142.8.8309 . PMID  11459805.
  13. ^ ab Lopez D, Shea-Eaton W, Sanchez MD, McLean MP (декабрь 2001 г.). «DAX-1 подавляет рецептор липопротеинов высокой плотности посредством взаимодействия с положительными регуляторами стерол-регуляторным элементом-связывающим белком-1a и стероидогенным фактором-1». Эндокринология . 142 (12): 5097–106. doi : 10.1210/endo.142.12.8523 . PMID  11713202.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки