ДНМТ1

Белкокодирующий ген у вида Homo sapiens

ДНК (цитозин-5)-метилтрансфераза 1 (Dnmt1) — это фермент , который катализирует перенос метильных групп на определенные сайты CpG в ДНК (процесс, называемый метилированием ДНК ). У человека он кодируется геном DNMT1 . ^[5] Dnmt1 является частью семейства ферментов ДНК-метилтрансфераз , которое состоит в основном из DNMT1, DNMT3A и DNMT3B .

Функция

Этот фермент отвечает за поддержание метилирования ДНК, что обеспечивает точность эпигенетических паттернов при клеточных делениях. В соответствии с этой ролью он отдает явное предпочтение метилированию CpG на полуметилированной ДНК. ^[6] Однако DNMT1 может катализировать метилирование ДНК de novo в определенных геномных контекстах, включая мобильные элементы и области контроля отцовского импринта. ^{[7] [8]} Паттерны аберрантного метилирования связаны с некоторыми опухолями человека и аномалиями развития. ^{[9] [10]}

Смотрите также

• ДНК-метилтрансфераза

Взаимодействия

Было показано, что DNMT1 взаимодействует с UHRF1:

• ДМАП1 , ^[11]
• ДНМТ3А ^[12]
• ДНМТ3Б , ^{[12] [13]}
• HDAC2 , ^[11]
• ПКНА , ^{[11] [14] [15]}
• РБ1 . ^[16] и
• Г9А ^[17]

DNMT1 хорошо транскрибируется во время S-фазы клеточного цикла, когда он необходим для метилирования вновь созданных гемиметилированных сайтов на дочерних цепях ДНК. ^[18] Его взаимодействие с PCNA и UHRF1 участвует в локализации его в репликационной вилке. ^[19] Прямое сотрудничество между DNMT1 и G9a координирует метилирование ДНК и H3K9 во время деления клеток. ^[17] Это метилирование хроматина необходимо для стабильной репрессии экспрессии генов во время развития млекопитающих.

Модельные организмы

Эксперименты с нокаутом показали, что этот фермент отвечает за основную часть метилирования в клетках мыши и необходим для эмбрионального развития. ^[20] Также было показано, что отсутствие как материнского, так и зиготического Dnmt1 приводит к полному деметилированию импринтированных генов в бластоцистах. ^[21]

Клиническое значение

DNMT1 играет решающую роль в поддержании гемопоэтических стволовых клеток (HSC). ЗКП со сниженным содержанием DNMT1 не способны эффективно самообновляться после трансплантации. ^[22] Также было показано, что он имеет решающее значение для других типов стволовых клеток, таких как кишечные стволовые клетки (ISC) и стволовые клетки молочной железы (MaSC). Условное удаление DNMT1 приводит к общему гипометилированию кишечника, расширению крипт и изменению времени дифференцировки ISC, а также пролиферации и поддержанию MaSCs. ^[23]

Рекомендации

1. GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000130816 — Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000004099 — Ensembl , май 2017 г.
3. "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. Йен Р.В., Вертино П.М., Нелькин Б.Д., Ю Дж.Дж., эль-Дейри В., Кумарасвами А., Леннон Г.Г., Траск Б.Дж., Селано П., Байлин С.Б. (май 1992 г.). «Выделение и характеристика кДНК, кодирующей ДНК-метилтрансферазу человека». Исследования нуклеиновых кислот . 20 (9): 2287–91. дои : 10.1093/нар/20.9.2287. ПМЦ 312343 . ПМИД  1594447. 
6. Герман А., Гоял Р., Йельч А. (ноябрь 2004 г.). «ДНК-(цитозин-C5)-метилтрансфераза Dnmt1 процессивно метилирует ДНК с большим предпочтением гемиметилированных целевых сайтов». Журнал биологической химии . 279 (46): 48350–9. дои : 10.1074/jbc.M403427200 . ПМИД  15339928.
7. Ярычковская О, Шахабуддин З, Комфорт Н, Булар М, Бестор TH (декабрь 2018 г.). «Домены BAH и гистоноподобный мотив в ДНК-метилтрансферазе 1 (DNMT1) регулируют de novo и поддерживающее метилирование in vivo». Журнал биологической химии . 293 (50): 19466–19475. дои : 10.1074/jbc.RA118.004612 . ПМК 6302165 . ПМИД  30341171. 
8. Хаггерти С., Крецмер Х., Рименшнейдер С. и др. (июнь 2021 г.). «Dnmt1 обладает активностью de novo, направленной на мобильные элементы». Структурная и молекулярная биология природы . 28 (7): 594–603. дои : 10.1038/s41594-021-00603-8 . ПМК 8279952 . ПМИД  34140676. 
9. Кляйн CJ, Ботуян М.В., Ву Ю., Уорд CJ, Николсон Г.А., Хамманс С., Ходжо К., Яманиши Х., Карпф А.Р., Уоллес округ Колумбия, Саймон М., Ландер С., Бордман Л.А., Каннингем Дж.М., Смит Г.Е., Личи У.Дж., Боес Б., Аткинсон Э.Дж., Миддха С., Б. Дайк П.Дж., Паризи Дж.Э., Мер Дж., Смит Д.И., Дайк П.Дж. (июнь 2011 г.). «Мутации в DNMT1 вызывают наследственную сенсорную нейропатию с деменцией и потерей слуха». Природная генетика . 43 (6): 595–600. дои : 10.1038/ng.830. ПМК 3102765 . ПМИД  21532572. 
10. «Ген Энтреза: ДНК DNMT1 (цитозин-5-)-метилтрансфераза 1» .
11. Roundtree MR, Бахман К.Э., Бэйлин С.Б. (июль 2000 г.). «DNMT1 связывает HDAC2 и новый ко-репрессор DMAP1, образуя комплекс в фокусах репликации». Природная генетика . 25 (3): 269–77. дои : 10.1038/77023. PMID  10888872. S2CID  26149386.
12. Ким Г.Д., Ни Дж., Келесоглу Н., Робертс Р.Дж., Прадхан С. (август 2002 г.). «Сотрудничество и связь между содержанием человека и ДНК-метилтрансферазами de novo (цитозин-5)». Журнал ЭМБО . 21 (15): 4183–95. doi : 10.1093/emboj/cdf401. ПМК 126147 . ПМИД  12145218. 
13. Ленертц Б., Уэда Ю., Дерийк А.А., Брауншвейг Ю., Перес-Бургос Л., Кубичек С., Чен Т., Ли Э., Дженувейн Т., Петерс А.Х. (июль 2003 г.). «Метилирование лизина 9 гистона H3, опосредованное Suv39h, направляет метилирование ДНК к основным сателлитным повторам в перицентрическом гетерохроматине». Современная биология . 13 (14): 1192–200. дои : 10.1016/s0960-9822(03)00432-9 . ПМИД  12867029.
14. Иида Т., Суэтаке И., Тадзима С., Мориока Х., Охта С., Обусе С., Цуримото Т. (октябрь 2002 г.). «Зажим PCNA облегчает действие ДНК-цитозинметилтрансферазы 1 на полуметилированную ДНК». Гены в клетки . 7 (10): 997–1007. дои : 10.1046/j.1365-2443.2002.00584.x . PMID  12354094. S2CID  25310911.
15. Чуанг Л.С., Ян Х.И., Ко Т.В., Нг Х.Х., Сюй Г., Ли Б.Ф. (сентябрь 1997 г.). «Комплекс ДНК человека-(цитозин-5) метилтрансфераза-PCNA как мишень для p21WAF1». Наука . 277 (5334): 1996–2000. doi : 10.1126/science.277.5334.1996. ПМИД  9302295.
16. Робертсон К.Д., Айт-Си-Али С., Йокочи Т., Уэйд П.А., Джонс П.Л., Вольф А.П. (июль 2000 г.). «DNMT1 образует комплекс с Rb, E2F1 и HDAC1 и подавляет транскрипцию с E2F-чувствительных промоторов». Природная генетика . 25 (3): 338–42. дои : 10.1038/77124. PMID  10888886. S2CID  10983932.
17. Эстев П.О., Чин Х.Г., Смоллвуд А., Фихери Г.Р., Гангисетти О., Карпф А.Р., Кэри М.Ф., Прадхан С. (ноябрь 2006 г.). «Прямое взаимодействие между DNMT1 и G9a координирует метилирование ДНК и гистонов во время репликации». Гены и развитие . 20 (22): 3089–103. дои : 10.1101/gad.1463706. ПМЦ 1635145 . ПМИД  17085482. 
18. Робертсон К.Д., Кейомарси К., Гонсалес Ф.А., Велическу М., Джонс П.А. (май 2000 г.). «Дифференциальная экспрессия мРНК ДНК-метилтрансфераз человека (DNMT) 1, 3a и 3b во время фазового перехода G (0) / G (1) в S в нормальных и опухолевых клетках». Исследования нуклеиновых кислот . 28 (10): 2108–13. дои : 10.1093/нар/28.10.2108. ПМЦ 105379 . ПМИД  10773079. 
19. Джонс, Пенсильвания, Лян Дж. (ноябрь 2009 г.). «Переосмысление того, как поддерживаются закономерности метилирования ДНК». Обзоры природы. Генетика . 10 (11): 805–11. дои : 10.1038/nrg2651. ПМЦ 2848124 . ПМИД  19789556. 
20. Ли Э, Бестор Т.Х., Джениш Р. (июнь 1992 г.). «Направленная мутация гена ДНК-метилтрансферазы приводит к эмбриональной смертности». Клетка . 69 (6): 915–26. дои : 10.1016/0092-8674(92)90611-Ф. PMID  1606615. S2CID  19879601.
21. Хирасава Р., Чиба Х., Канеда М., Таджима С., Ли Э., Джениш Р., Сасаки Х. (июнь 2008 г.). «Материнская и зиготическая Dnmt1 необходимы и достаточны для поддержания отпечатков метилирования ДНК во время предимплантационного развития». Гены и развитие . 22 (12): 1607–16. дои : 10.1101/gad.1667008. ПМК 2428059 . ПМИД  18559477. 
22. Троубридж Дж.Дж., Сноу Дж.В., Ким Дж., Оркин Ш.Х. (октябрь 2009 г.). «ДНК-метилтрансфераза 1 необходима и уникальным образом регулирует гемопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественники». Клеточная стволовая клетка . 5 (4): 442–9. дои : 10.1016/j.stem.2009.08.016. ПМК 2767228 . ПМИД  19796624. 
23. Августинова А, Бенита С.А. (октябрь 2016 г.). «Эпигенетический контроль функции взрослых стволовых клеток». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 17 (10): 643–58. дои : 10.1038/номер.2016.76. PMID  27405257. S2CID  24795361.

дальнейшее чтение

• Смит С.С., Каплан Б.Е., Сауэрс Л.К., Ньюман Э.М. (май 1992 г.). «Механизм метил-направленной ДНК-метилтрансферазы человека и точность метилирования цитозина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (10): 4744–8. Бибкод : 1992PNAS...89.4744S. дои : 10.1073/pnas.89.10.4744 . ПМК  49160 . ПМИД  1584813.
• Бестор Т., Лаудано А., Матталиано Р., Ингрэм В. (октябрь 1988 г.). «Клонирование и секвенирование кДНК, кодирующей ДНК-метилтрансферазу клеток мыши. Карбоксил-концевой домен ферментов млекопитающих связан с бактериальными метилтрансферазами рестрикции». Журнал молекулярной биологии . 203 (4): 971–83. дои : 10.1016/0022-2836(88)90122-2. ПМИД  3210246.
• Смит СС (1994). «Биологическое значение механизма действия ДНК (цитозин-5) метилтрансферазы человека». Прогресс в исследованиях нуклеиновых кислот и молекулярной биологии . 49 : 65–111. дои : 10.1016/S0079-6603(08)60048-3. ISBN 9780125400497. ПМИД  7863011.
• Хиджманс Э.М., Вурхув П.М., Бейерсберген Р.Л., Ван 'т Веер Л.Дж., Бернардс Р. (июнь 1995 г.). «E2F-5, новый член семейства E2F, который взаимодействует с p130 in vivo». Молекулярная и клеточная биология . 15 (6): 3082–9. дои : 10.1128/mcb.15.6.3082. ПМК  230539 . ПМИД  7760804.
• Йодер Дж.А., Йен Р.В., Вертино П.М., Бестор Т.Х., Бэйлин С.Б. (декабрь 1996 г.). «Новые 5'-области мышиных и человеческих генов ДНК (цитозин-5)-метилтрансферазы». Журнал биологической химии . 271 (49): 31092–7. дои : 10.1074/jbc.271.49.31092 . ПМИД  8940105.
• Чуанг Л.С., Ян Х.И., Ко Т.В., Нг Х.Х., Сюй Г., Ли Б.Ф. (сентябрь 1997 г.). «Комплекс ДНК человека-(цитозин-5) метилтрансфераза-PCNA как мишень для p21WAF1». Наука . 277 (5334): 1996–2000. doi : 10.1126/science.277.5334.1996. ПМИД  9302295.
• Хо М.Р., Бейкер Д.Д., Лааюн А., Смит С.С. (январь 1998 г.). «Остановка метилтрансферазы ДНК человека (цитозин-5) на одноцепочечных конформерах из места динамической мутации». Журнал молекулярной биологии . 275 (1): 67–79. дои : 10.1006/jmbi.1997.1430. ПМИД  9451440.
• Байлин С.Б. (сентябрь 1997 г.). «Связывая все это вместе: эпигенетику, генетику, клеточный цикл и рак». Наука . 277 (5334): 1948–9. дои : 10.1126/science.277.5334.1948. PMID  9333948. S2CID  40894549.
• Робертсон К.Д., Узволги Э., Лян Г., Талмадж С., Сумеги Дж., Гонсалес Ф.А., Джонс П.А. (июнь 1999 г.). «ДНК-метилтрансферазы человека (DNMT) 1, 3a и 3b: координируют экспрессию мРНК в нормальных тканях и сверхэкспрессию в опухолях». Исследования нуклеиновых кислот . 27 (11): 2291–8. дои : 10.1093/нар/27.11.2291. ПМЦ  148793 . ПМИД  10325416.
• Майклсон Дж.С., Бадер Д., Куо Ф., Козак С., Ледер П. (август 1999 г.). «Потеря Daxx, беспорядочно взаимодействующего белка, приводит к обширному апоптозу на ранних стадиях развития мышей». Гены и развитие . 13 (15): 1918–23. дои :10.1101/гад.15.13.1918. ПМК  316925 . ПМИД  10444590.
• Сюй Д.В., Линь М.Дж., Ли Т.Л., Вэнь С.К., Чен X, Шен К.К. (август 1999 г.). «Две основные формы ДНК (цитозин-5) метилтрансферазы в соматических тканях человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (17): 9751–6. Бибкод : 1999PNAS...96.9751H. дои : 10.1073/pnas.96.17.9751 . ПМК  22282 . ПМИД  10449766.
• Фукс Ф., Бургерс В.А., Брем А., Хьюз-Дэвис Л., Кузаридес Т. (январь 2000 г.). «ДНК-метилтрансфераза Dnmt1 ассоциируется с активностью гистондеацетилазы». Природная генетика . 24 (1): 88–91. дои : 10.1038/71750. PMID  10615135. S2CID  20428600.
• Бонфилс С., Болье Н., Чан Э., Коттон-Монпети Дж., Маклауд А.Р. (апрель 2000 г.). «Характеристика варианта сплайсинга ДНК-метилтрансферазы человека Dnmt1b». Журнал биологической химии . 275 (15): 10754–60. дои : 10.1074/jbc.275.15.10754 . ПМИД  10753866.
• Раунтри М.Р., Бахман К.Е., Бэйлин С.Б. (июль 2000 г.). «DNMT1 связывает HDAC2 и новый корепрессор DMAP1, образуя комплекс в фокусах репликации». Природная генетика . 25 (3): 269–77. дои : 10.1038/77023. PMID  10888872. S2CID  26149386.
• Робертсон К.Д., Айт-Си-Али С., Йокочи Т., Уэйд П.А., Джонс П.Л., Вольф А.П. (июль 2000 г.). «DNMT1 образует комплекс с Rb, E2F1 и HDAC1 и подавляет транскрипцию с E2F-чувствительных промоторов». Природная генетика . 25 (3): 338–42. дои : 10.1038/77124. PMID  10888886. S2CID  10983932.
• Татемацу К.И., Ямадзаки Т., Исикава Ф. (август 2000 г.). «Комплекс MBD2-MBD3 связывается с полуметилированной ДНК и образует комплекс, содержащий DNMT1, в фокусах репликации в поздней S-фазе». Гены в клетки . 5 (8): 677–88. дои : 10.1046/j.1365-2443.2000.00359.x . PMID  10947852. S2CID  25185979.
• Мизуно С., Чиджива Т., Окамура Т., Акаши К., Фукумаки Ю., Нихо Ю., Сасаки Х. (март 2001 г.). «Экспрессия ДНК-метилтрансфераз DNMT1, 3A и 3B при нормальном кроветворении, а также при остром и хроническом миелогенном лейкозе». Кровь . 97 (5): 1172–9. дои : 10.1182/blood.V97.5.1172 . ПМИД  11222358.
• Фатеми М., Герман А., Прадхан С., Йельч А. (июнь 2001 г.). «Активность мышиной ДНК-метилтрансферазы Dnmt1 контролируется взаимодействием каталитического домена с N-концевой частью фермента, что приводит к аллостерической активации фермента после связывания с метилированной ДНК». Журнал молекулярной биологии . 309 (5): 1189–99. дои : 10.1006/jmbi.2001.4709. ПМИД  11399088.
• Динтильяк А., Бернюес Дж. (март 2002 г.). «HMGB1 взаимодействует со многими явно неродственными белками, распознавая короткие аминокислотные последовательности». Журнал биологической химии . 277 (9): 7021–8. дои : 10.1074/jbc.M108417200 . hdl : 10261/112516 . ПМИД  11748221.
• Ди Кроче Л., Рейкер В.А., Корсаро М., Фази Ф, Фанелли М., Фаретта М., Фукс Ф., Ло Коко Ф., Кузаридес Т., Нерви С., Минуччи С., Пеличчи П.Г. (февраль 2002 г.). «Привлечение метилтрансферазы и гиперметилирование ДНК целевых промоторов онкогенным фактором транскрипции». Наука . 295 (5557): 1079–82. Бибкод : 2002Sci...295.1079D. дои : 10.1126/science.1065173. hdl : 11576/2506625. PMID  11834837. S2CID  29532358.
• Прадхан С., Ким Г.Д. (февраль 2002 г.). «Продукт гена ретинобластомы взаимодействует с поддерживающей человеческой ДНК (цитозин-5) метилтрансферазой и модулирует ее активность». Журнал ЭМБО . 21 (4): 779–88. дои : 10.1093/emboj/21.4.779. ПМЦ  125847 . ПМИД  11847125.
• Ри И, Бахман К.Э., Парк Б.Х., Джейр К.В., Йен Р.В., Шубель К.Е., Куи Х., Фейнберг А.П., Ленгауэр С., Кинцлер К.В., Байлин С.Б., Фогельштейн Б. (апрель 2002 г.). «DNMT1 и DNMT3b взаимодействуют, подавляя гены в раковых клетках человека». Природа . 416 (6880): 552–6. Бибкод : 2002Natur.416..552R. дои : 10.1038/416552a. PMID  11932749. S2CID  4397868.
• Джаир К.В., Бахман К.Е., Сузуки Х., Тинг А.Х., Ри И., Йен Р.В., Байлин С.Б., Шубель К.Е. (январь 2006 г.). «Метилирование CpG-островков de novo в раковых клетках человека». Исследования рака . 66 (2): 682–92. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-1980. ПМИД  16423997.
• Тинг А.Х., Джаир К.В., Шубель К.Е., Байлин С.Б. (январь 2006 г.). «Дифференциальная потребность в ДНК-метилтрансферазе 1 для поддержания гиперметилирования промотора гена раковых клеток человека». Исследования рака . 66 (2): 729–35. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-1537. ПМИД  16424002.
• Бестор Т., Лаудано А., Матталиано Р., Ингрэм В. (октябрь 1988 г.). «Клонирование и секвенирование кДНК, кодирующей ДНК-метилтрансферазу клеток мыши. Карбоксил-концевой домен ферментов млекопитающих связан с бактериальными метилтрансферазами рестрикции». Журнал молекулярной биологии . 203 (4): 971–83. дои : 10.1016/0022-2836(88)90122-2. ПМИД  3210246.

Внешние ссылки

• Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о деменции, глухоте и сенсорной невропатии, связанных с DNMT1