Ассоциированный со смертью белок 6, также известный как Daxx, — это белок , который у людей кодируется геном DAXX . [ 5] [6]
Daxx, белок, ассоциированный с доменом смерти , был впервые обнаружен посредством его цитоплазматического взаимодействия с классическим рецептором смерти Fas . Он был связан с гетерохроматином и PML-NB (ядерными тельцами промиелоцитарного лейкоза) и был вовлечен во многие ядерные процессы, включая транскрипцию и регуляцию клеточного цикла .
Этот ген кодирует многофункциональный белок, который находится в нескольких местах в ядре и цитоплазме . Daxx служит в качестве специфического шаперона гистонов H3.3, взаимодействуя с димером H3.3/H4. [7] Он взаимодействует с широким спектром белков, таких как антиген апоптоза Fas, белок центромеры C и гомолог 1 онкогена фактора транскрипции вируса эритробластоза E26 ( ETS1 ). В ядре кодируемый белок функционирует как мощный репрессор транскрипции, который связывается с сумоилированными факторами транскрипции. Его репрессия может быть снята секвестрацией этого белка в ядерные тельца промиелоцитарного лейкоза или ядрышки . Этот белок также ассоциируется с центромерами в фазе G2 . В цитоплазме кодируемый белок может функционировать для регуляции апоптоза. Субклеточная локализация и функция этого белка модулируются посттрансляционными модификациями, включая сумоилирование , фосфорилирование и полиубиквитинирование. [8]
Daxx равномерно экспрессируется по всему телу, за исключением яичек и тимуса , которые имеют особенно высокую экспрессию белка. На уровне клетки Daxx находится в цитоплазме , взаимодействуя с Fas-рецептором или другими цитоплазматическими молекулами, а также в ядре , где он взаимодействует с некоторыми субъядерными структурами. Известно несколько дополнительных взаимодействующих белков, но не всегда есть понимание конкретной функции и значимости этого взаимодействия.
Когда PML-NB отсутствует или нарушен, Daxx делокализован и апоптоз не происходит. Это взаимодействие было продемонстрировано, когда клетки с нарушенным PML-NB были обработаны, и Daxx релокализовался с PML-NB. ATRX , компонент центромерного гетерохроматина, локализуется совместно с Daxx. Это партнерство обнаруживается в основном в S-фазе клеточного цикла. Отсутствие экспрессии Daxx приводит к нарушению S-фазы, и образуются клетки с двумя ядрами. Другой компонент центромеры, CENP-C, ассоциируется с Daxx во время интерфазы . Хотя сначала Daxx называли «белком смерти», предполагается, что ассоциация с компонентами центромеры приводит к другой функции Daxx.
Стимуляция Fas-рецептора заставляет Daxx транслоцироваться из ядра в цитоплазму. Распад глюкозы приводит к образованию активных форм кислорода ( ROS ). Они побуждают внеклеточный Daxx транслоцироваться в цитоплазму после ассоциации с ASK1 (киназа 1, регулирующая сигнал апоптоза). Другой механизм импорта экзогенного Daxx включает CRM1 . Этот транспортный механизм зависит от фосфорилирования. Тем не менее, неизвестно, вызваны ли стимулы Fas-рецептора или сверхэкспрессия ASK1 экспортом, опосредованным ROS или CRM1.
После стимуляции Fas Daxx активируется и играет свою роль проапоптотического белка в активации пути c-JUN-N-Terminal Kinase ( JNK ). Этот путь обычно регулирует вызванную стрессом гибель клеток. Он также необходим для развития нервной системы путем запрограммированной гибели клеток. Настоящий апоптотический процесс начинается после активации этого пути. Daxx активирует не сам JNK, а скорее вышестоящую киназу JNK киназы ASK1 . Также была обнаружена некая система положительной обратной связи; JNK активирует HIPK2 , что означает транслокацию ядерного Daxx в цитоплазму. В свою очередь, Daxx активирует ASK1.
TGF-β регулирует множество различных процессов развития клеток, включая рост, дифференциацию, пролиферацию и гибель клеток. Daxx взаимодействует с рецептором TGF-β типа II путем связывания C-концевого домена белка. Когда клетка обрабатывается TGF-β, HIPK2 , ядерная киназа, фосфорилирует Daxx, а активированный Daxx, в свою очередь, активирует путь JNK (см. рисунок «Путь Daxx»).
Распад глюкозы приводит к образованию ROS, что приводит к продукции Daxx и релокализации, активируя в свою очередь путь JNK. Другим индуктором продукции Daxx является воздействие УФ-излучения. ASK1 будет транспортироваться в ядро, когда УФ-облучение используется для обработки клетки. Пока неизвестно, связывает ли ASK1 Daxx из-за УФ-облучения. Другим важным свойством Daxx, связанным с гибелью клеток, является ассоциация с PML-NB. Было показано, что Daxx ассоциируется с Pml только при воздействии сильного окислительного стресса или УФ-облучения. Другое исследование показало потерю проапоптотической функции Daxx в случае мутанта без Pml.
Довольно удивительным свойством Daxx является его антиапоптотическая функция. Когда Daxx не экспрессировался или был нарушен во время эмбрионального развития, это приводило к ранней летальности. Другие исследования показали, что отсутствие гена Daxx вызывало более высокую скорость апоптоза в эмбриональных стволовых клетках . Только когда Daxx был связан с Pml, скорость апоптоза была выше, что предполагает, что связанный цитоплазматический Daxx играет роль антиапоптотической молекулы.
Вездесущность Daxx в ядре клетки предполагает, что белок может также функционировать как фактор транскрипции . Хотя он не содержит известных ДНК-связывающих доменов , Daxx может взаимодействовать и подавлять несколько факторов транскрипции, таких как p53 , p73 и NF-κB . Белки, отличные от факторов транскрипции, также блокируются или ингибируются Daxx, например, регулятор пути TGF-β , Smad4 , что придает Daxx важную роль в передаче сигналов TGF-β.
В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .