Доксакуриум хлорид (ранее известный как BW938U80 или BW A938U [ требуется ссылка ] ) — нейромышечно-блокирующий препарат или релаксант скелетных мышц в категории недеполяризующих нейромышечно-блокирующих препаратов , используемый в качестве вспомогательного средства при анестезии для обеспечения расслабления скелетных мышц во время хирургических операций или искусственной вентиляции легких . В отличие от ряда других родственных релаксантов скелетных мышц, он редко используется в качестве вспомогательного средства для облегчения эндотрахеальной интубации .
Доксакуриум — симметричная молекула, поскольку он представляет собой диэфир янтарной кислоты .
Фармакологическое действие доксакуриума обусловлено его конкурентным антагонизмом к ацетилхолиновым рецепторам никотинового типа. [ необходима цитата ] Препарат продается по всему миру под торговым названием Нуромакс и классифицируется как недеполяризующий нервно-мышечный блокатор длительного действия в классе соединений, которые обычно и наиболее ошибочно называют «бензилизохинолинами», хотя на самом деле это бис -бензилтетрагидроизохинолиниевый агент. Фармацевтический препарат содержит три транс-транс-изомера (мезоструктуру R , S - S , R -доксакурия и энантиомерную пару R , S - R , S -доксакурия и S , R - S , R -доксакурия)
Доксакуриум доступен во всем мире, хотя в течение ряда лет его использование не было популярным из-за довольно длительной продолжительности действия. Его спад из клинического использования еще больше ускорился, когда родственная молекула, хлорид мивакурия , была введена в клинику вскоре после дебюта доксакуриума. Единственным воспринимаемым преимуществом доксакуриума перед мивакурием является его превосходный сердечно-сосудистый профиль, в частности, отсутствие высвобождения гистамина при введении в виде быстрой болюсной дозы.
Доксакуриум представляет собой второе поколение тетрагидроизохинолиновых нейромышечных блокаторов в длинной линии антагонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, синтезированных Мэри М. Джексон и Джеймсом К. Висовати, доктором философии (оба химики из Chemical Development Laboratories at Burroughs Wellcome Co. , Research Triangle Park, NC ) в сотрудничестве с Джоном Дж. Саварезе, доктором медицины (который в то время был анестезиологом в отделении анестезии Гарвардской медицинской школы в Массачусетской больнице общего профиля , Бостон , MA). В частности, доксакуриум был впервые синтезирован в 1980 году. Ранние исследования структуры и активности подтвердили, что объемная природа «бензилизохинолиновой» сущности обеспечивает недеполяризующий механизм действия. Частичное насыщение бензилизохинолинового кольца тетрагидроизохинолиновым кольцом обеспечило еще большее увеличение эффективности молекул без пагубного воздействия на другие фармакологические свойства: это ключевое открытие привело к быстрому принятию тетрагидроизохинолиновых структур в качестве стандартного строительного блока (вместе с присоединением 1-бензила), и это главная причина, по которой продолжающееся необоснованное упоминание «бензилизохинолиния» является совершенно неправильным наименованием для всех клинически введенных и в настоящее время используемых нервно-мышечных блокаторов в этом классе, поскольку все они, по сути, являются производными тетрагидроизохинолина. Таким образом, по определению, в истории клинической анестезиологической практики никогда не было использования бензилизохинолинового нервно -мышечного блокатора.
Наследие доксакуриума и мивакуриума восходит к синтезу многочисленных соединений, следующих за структурно-активными отношениями, которые побудили исследователей найти идеальную замену сукцинилхолину (суксаметонию). И доксакуриум, и мивакуриум являются потомками ранних энергичных попыток синтезировать мощные недеполяризующие агенты с фармакофорными элементами, полученными из перекрестных комбинаций недеполяризующего агента, лаудексиума , и хорошо известного деполяризующего агента, сукцинилхолина ( суксаметония ). По иронии судьбы, сам лаудексиум был изобретен путем перекрестной комбинации между прототипическим недеполяризующим агентом, d-тубокурарином , и деполяризующим агентом, декаметонием . В 1950-х и 1960-х годах современная концепция нервно-мышечного блокатора с быстрым началом и сверхкороткой продолжительностью действия еще не прижилась: исследователи и врачи все еще искали мощные, но недеполяризующие заменители, лишенные высвобождения гистамина и ужасных «рекураризующих» эффектов, наблюдаемых при применении тубокурарина, и, что еще важнее, отсутствия деполяризующего механизма действия, наблюдаемого при применении сукцинилхолина и декаметония .
Martinez E, Wooldridge A, Hartsfield S, Mealey K (1998). "Нервно-мышечные эффекты доксакуриума хлорида у собак, анестезированных изофлураном". Vet Surg . 27 (3): 279–83. doi :10.1111/j.1532-950X.1998.tb00127.x. PMID 9605239.