stringtranslate.com

Синцитин-1

Синцитин-1, также известный как энверин, — это белок, обнаруженный у людей и других приматов, который кодируется геном ERVW-1 ( эндогенный ретровирус группы W, оболочка члена 1). Синцитин-1 — это белок слияния клеток , функция которого лучше всего охарактеризована в развитии плаценты. [3] [4] Плацента, в свою очередь, способствует прикреплению эмбриона к матке и установлению запаса питательных веществ.

Ген, кодирующий этот белок, является эндогенным ретровирусным элементом , который является остатком древней ретровирусной инфекции, интегрированной в зародышевую линию приматов. В случае синцитина-1 (который обнаружен у людей, человекообразных обезьян и обезьян Старого Света , но не у обезьян Нового Света ), эта интеграция, вероятно, произошла более 25 миллионов лет назад. [5] Синцитин-1 является одним из двух известных синцитиновых белков, экспрессируемых у приматов catarrhini (другой — синцитин-2 ), и одним из многих вирусных геномов, включенных многократно в течение эволюционного времени в различные виды млекопитающих. [6]

ERVW-1 расположен внутри ERVWE1 [7] [8], полноразмерного провируса на хромосоме 7 в локусе 7q21.2, окруженного длинными концевыми повторами (LTR), и ему предшествуют ERVW1 gag (групповой антиген) и pol (ПОЛимераза) внутри провируса, оба из которых содержат бессмысленные мутации , делающие их некодирующими. [9] [10]

Синцитин-1 также участвует в ряде неврологических патологий, в частности, в рассеянном склерозе , выступая в качестве иммуногена .

Развитие плаценты

Синцитин-1 опосредованное слияние трофобластов необходимо для нормального развития плаценты . Ранний плацентарный барьер состоит из двух слоев клеток, специфичных для плаценты: цитотрофобласта и синцитиотрофобласта . Цитотрофобласты — это постоянно делящиеся, недифференцированные клетки, а синцитиотрофобласт — это одна, полностью дифференцированная, неделящаяся, слитая клетка синцития . Экспрессия синцитина-1 на поверхности цитотрофобластов и синцитиотрофобласта опосредует слияние. Слой синцитиотрофобласта является интерфейсом между развивающимся плодом и материнским кровоснабжением, который вместе с подлежащей базальной мембраной и фетальным эндотелием образует плацентарный барьер . Плацентарный барьер обеспечивает обмен питательными веществами и отходами, одновременно блокируя попадание материнских иммунных и других клеток, частиц и молекул в кровообращение плода. Цитотрофобласты принудительно стареют путем слияния в синцитиотрофобласт. [11] Таким образом, пролиферация цитотрофобластов необходима для роста и поддержания слоя синцитиотрофобластов. Экспрессия синцитина-1 в цитотрофобластах способствует переходу G1/S и пролиферации, тем самым обеспечивая постоянное пополнение пула цитотрофобластов. [12] Название синцитин происходит от его участия в формировании синцития , многоядерной протоплазмы синцитиотрофобласта. Существует еще один эндогенный белок оболочки ретровируса, экспрессируемый в плаценте из другого семейства ERV: синцитин-2 (из HERV-FRD).

Рецептор

Рецептор синцитина-1 является Na-зависимым переносчиком аминокислот 2 ( ASCT2 или SLC1A5 ). [13] [14] Этот рецептор помещает синцитин-1 в большую группу вирусных интерференций, называемую группой интерференции ретровирусных рецепторов млекопитающих типа D (RDR). [15] Было показано, что синцитин-1 препятствует вирусной инфекции in vitro с помощью вируса некроза селезенки, входящего в группу интерференции RDR. [16] Синцитин-1 также может распознавать ASCT1 или SLC1A4 , но этот рецептор не является рецептором для группы интерференции RDR. Исследования мутаций синцитина-1 и ASCT2 предоставили информацию о потенциальных доменах связывания рецепторов и детерминантах. Предполагаемый домен связывания рецепторов был идентифицирован в синцитине-1 в остатках 117-144. [17] Аминокислотная последовательность в этой области хорошо сохраняется среди членов группы интерференции RDR. Мотив SDGGGX 2 DX 2 R присутствует во всех членах группы интерференции RDR в пределах этой консервативной области и может играть важную роль в связывании. Предварительные данные с синцитином-1 и вирусом некроза селезенки указывают на то, что этот мотив содержит детерминанты связывания ASCT2. [17] [18] [19]

Самый большой эктодомен ASCT1 и ASCT2, внеклеточная петля 2 (ECL2), содержит на своем С-конце гипервариабельную область из 21 остатка между рецепторами человека, мыши и хомяка. Было показано, что эта область придает специфичность связыванию рецепторов большинством членов группы интерференции RDR. [20] Как паттерн гликозилирования, так и различия в аминокислотной последовательности между рецепторами человека и грызунов являются детерминантами восприимчивости к инфекции членами группы интерференции RDR. Клетки, экспрессирующие мышиный ASCT1, восприимчивы только к синцитину-1 и другому эндогенному ретровирусному белку env (белку эндогенного ретровируса бабуина), а человеческий ASCT1, как было показано, связывает только синцитин-1. [20] Необходимы дальнейшие исследования для выяснения детерминант связывания ASCT и RDR.

Структура

Синцитин-1 имеет много общих структурных элементов с ретровирусными гликопротеинами класса I (такими как gp вируса лейкемии мышей и gp120 , gp41 ВИЧ ). Он состоит из поверхностной субъединицы (SU) и трансмембранной субъединицы (TM), разделенных сайтом расщепления фурином . [8] Две субъединицы образуют гетеродимер и, вероятно, связаны дисульфидной связью между двумя консервативными богатыми цистеином мотивами: CXXC в SU и CX 6 CC в TM. [8] Этот гетеродимер, вероятно, образует гомотример на поверхности клетки. Синцитин-1 TM содержит пептид слияния и два гептадных повтора, разделенных областью обращения цепи, общей для ретровирусных гликопротеинов класса I. Синцитин-1 представляет собой однопроходный мембранный белок и имеет относительно длинный цитоплазматический хвост; Однако было показано, что усечение цитоплазматического хвоста всего до 14 остатков увеличивает фузогенную активность, что указывает на то, что его С-конец, вероятно, участвует в модуляции активности слияния. [21]

Клиническое значение

Преэклампсия

Гипоксические состояния, характерные для преэклампсии и ЗВУР , связаны с аномальной экспрессией синцитина-1 в клетках трофобласта [22] , а в плацентарной ткани при преэклампсии наблюдается снижение уровня экспрессии синцитина-1. [23] Аномальная экспрессия синцитина-1, вероятно, играет важную роль в патологиях плаценты .

Неврологические патологии

ERVW-1 — это единственный локус в семействе HERV-W, кодирующий полностью функциональный белок env. Экспрессия мРНК и белка локуса ERVW-1 в нервной ткани связана с нейродегенерацией и развитием рассеянного склероза. Оболочечный белок ретровирусной частицы рассеянного склероза (MSRV) имеет высокое сходство последовательностей с синцитином-1, кодируемым ERVW-1, и давно изучается как важный фактор патогенеза РС. [24] Локус гена MSRV env не определен.

Предварительные данные указывают на аномальную экспрессию ERVW-1 в нейронах и глиальных клетках, а также на аномальную экспрессию клеточного белка, опосредованную HERV-W LTR, в патогенезе биполярного расстройства и шизофрении . [17] [25]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000242950 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ Дюпрессуар А., Лавиаль С., Хайдманн Т. (сентябрь 2012 г.). «От предковых инфекционных ретровирусов к настоящим клеточным генам: роль захваченных синцитинов в плацентации». Placenta . 33 (9): 663–71. doi :10.1016/j.placenta.2012.05.005. PMID  22695103.
  4. ^ Сойгур Б., Сати Л. (2016). «Роль синцитинов в репродукции человека и раке репродуктивных органов». Репродукция . 152 (5): R167–78. doi : 10.1530/REP-16-0031 . PMID  27486264.
  5. ^ Voisset C, Blancher A, Perron H, Mandrand B, Mallet F, Paranhos-Baccalà G (ноябрь 1999 г.). «Филогения нового семейства последовательностей эндогенных ретровирусов человека, HERV-W, у людей и других приматов». AIDS Research and Human Retroviruses . 15 (17): 1529–33. doi :10.1089/088922299309810. PMID  10580403.
  6. ^ Lavialle C, Cornelis G, Dupressoir A, Esnault C, Heidmann O, Vernochet C, Heidmann T (сентябрь 2013 г.). "Палеовирусология 'синцитинов', ретровирусных генов env, адаптированных для роли в плацентации". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Серия B, Биологические науки . 368 (1626): 20120507. doi :10.1098/rstb.2012.0507. PMC 3758191. PMID  23938756 . 
  7. ^ Mallet F, Bouton O, Prudhomme S, Cheynet V, Oriol G, Bonnaud B, Lucotte G, Duret L, Mandrand B (2004). «Эндогенный ретровирусный локус ERVWE1 является настоящим геном, участвующим в физиологии плаценты гоминоидов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (6): 1731–6. Bibcode : 2004PNAS..101.1731M. doi : 10.1073/pnas.0305763101 . PMC 341840. PMID  14757826 . 
  8. ^ abc Cheynet V, Ruggieri A, Oriol G, Blond JL, Boson B, Vachot L, Verrier B, Cosset FL, Mallet F (май 2005 г.). «Синтез, сборка и обработка эндогенной ретровирусной оболочки человека Env ERVWE1/syncytin». Journal of Virology . 79 (9): 5585–93. doi :10.1128/JVI.79.9.5585-5593.2005. PMC 1082723 . PMID  15827173. 
  9. ^ "ERVW-1 эндогенный ретровирус группы W член 1 [Homo sapiens (человек)]". Ген - NCBI . Получено 2016-11-23 .
  10. ^ Voisset C, Bouton O, Bedin F, Duret L, Mandrand B, Mallet F, Paranhos-Baccala G (май 2000 г.). «Хромосомное распределение и кодирующая способность семейства эндогенных ретровирусов человека HERV-W». AIDS Research and Human Retroviruses . 16 (8): 731–40. doi :10.1089/088922200308738. PMID  10826480.
  11. ^ Чуприн А, Гал Х, Бирон-Шентал Т, Биран А, Амиэль А, Розенблатт С, Крижановский В (ноябрь 2013 г.). «Слияние клеток, вызванное ERVWE1 или вирусом кори, вызывает клеточное старение». Гены и развитие . 27 (21): 2356–66. doi :10.1101/gad.227512.113. PMC 3828521. PMID  24186980 . 
  12. ^ Huang Q, Li J, Wang F, Oliver MT, Tipton T, Gao Y, Jiang SW (апрель 2013 г.). «Синцитин-1 модулирует пролиферацию клеток плацентарного трофобласта, способствуя переходу G1/S». Cellular Signalling . 25 (4): 1027–35. doi :10.1016/j.cellsig.2013.01.008. PMC 4644426 . PMID  23333240. 
  13. ^ Lavillette D, Marin M, Ruggieri A, Mallet F, Cosset FL, Kabat D (июль 2002 г.). «Гликопротеин оболочки человеческого эндогенного ретровируса типа W использует дивергентное семейство транспортеров аминокислот/рецепторов клеточной поверхности». Journal of Virology . 76 (13): 6442–52. doi :10.1128/JVI.76.13.6442-6452.2002. PMC 136247 . PMID  12050356. 
  14. ^ Блонд Дж.Л., Лавиллетт Д., Шейне В., Бутон О., Ориол Дж., Чапел-Фернандес С., Мандранд Б., Маллет Ф., Коссет Флорида (апрель 2000 г.). «Гликопротеин оболочки эндогенного ретровируса человека HERV-W экспрессируется в плаценте человека и объединяет клетки, экспрессирующие рецептор ретровируса млекопитающих типа D». Журнал вирусологии . 74 (7): 3321–9. дои : 10.1128/jvi.74.7.3321-3329.2000. ПМЦ 111833 . ПМИД  10708449. 
  15. ^ Sommerfelt MA, Weiss RA (май 1990). «Группы интерференции рецепторов 20 ретровирусов, помещенных на клетки человека». Вирусология . 176 (1): 58–69. doi :10.1016/0042-6822(90)90230-O. PMID  1691887.
  16. ^ Ponferrada VG, Mauck BS, Wooley DP (апрель 2003 г.). «Гликопротеин оболочки эндогенного ретровируса человека HERV-W индуцирует клеточную устойчивость к вирусу некроза селезенки». Архивы вирусологии . 148 (4): 659–75. doi :10.1007/s00705-002-0960-x. PMID  12664292. S2CID  9776756.
  17. ^ abc Slokar G, Hasler G (январь 2015 г.). "Человеческие эндогенные ретровирусы как патогенные факторы развития шизофрении". Frontiers in Psychiatry . 6 : 183. doi : 10.3389/fpsyt.2015.00183 . PMC 4707225. PMID  26793126 . 
  18. ^ Мартинес И, Дорнбург Р. (июль 1995 г.). «Картирование доменов связывания рецепторов в белке оболочки вируса некроза селезенки». Журнал вирусологии . 69 (7): 4339–46. doi : 10.1128/JVI.69.7.4339-4346.1995. PMC 189174. PMID  7769695. 
  19. ^ Мартинес И, Дорнбург Р. (сентябрь 1996 г.). «Мутационный анализ белка оболочки вируса некроза селезенки». Журнал вирусологии . 70 (9): 6036–43. doi :10.1128/JVI.70.9.6036-6043.1996. PMC 190624. PMID  8709226 . 
  20. ^ ab Marin M, Lavillette D, Kelly SM, Kabat D (март 2003 г.). «N-связанное гликозилирование и изменения последовательности в критической отрицательной контрольной области транспортеров нейтральных аминокислот ASCT1 и ASCT2 определяют их функции ретровирусных рецепторов». Журнал вирусологии . 77 (5): 2936–45. doi :10.1128/JVI.77.5.2936-2945.2003. PMC 149750 . PMID  12584318. 
  21. ^ Drewlo S, Leyting S, Kokozidou M, Mallet F, Pötgens AJ (август 2006 г.). «C-концевые усечения синцитина-1 (оболочка ERVWE1), которые увеличивают его фузогенность». Biological Chemistry . 387 (8): 1113–20. doi :10.1515/BC.2006.137. PMID  16895482. S2CID  44993411.
  22. ^ Wich C, Kausler S, Dotsch J, Rascher W, Knerr I (01.01.2009). «Синцитин-1 и глиальные клетки, лишенные a: вызванная гипоксией дерегулированная экспрессия генов вместе с нарушенным слиянием клеток в первичных трофобластах человека» (PDF) . Гинекологические и акушерские исследования . 68 (1): 9–18. doi :10.1159/000209396. PMID  19321927. S2CID  207667965.
  23. ^ Holder BS, Tower CL, Abrahams VM, Aplin JD (июнь 2012 г.). «Синцитин 1 в человеческой плаценте». Placenta . 33 (6): 460–6. doi :10.1016/j.placenta.2012.02.012. PMID  22381536.
  24. ^ Laufer G, Mayer J, Mueller BF, Mueller-Lantzsch N, Ruprecht K (апрель 2009 г.). «Анализ транскрибированных человеческих эндогенных ретровирусных локусов W env проясняет происхождение последовательностей ретровирусов env, ассоциированных с рассеянным склерозом». Retrovirology . 6 : 37. doi : 10.1186/1742-4690-6-37 . PMC 2672075 . PMID  19368703. 
  25. ^ Karlsson H, Schröder J, Bachmann S, Bottmer C, Yolken RH (январь 2004 г.). «HERV-W-related RNA обнаружена в плазме у лиц с недавно начавшейся шизофренией или шизоаффективным расстройством». Молекулярная психиатрия . 9 (1): 12–3. doi : 10.1038/sj.mp.4001439 . PMID  14571258.
    • Краткое содержание: Fox D (8 ноября 2010 г.). "Вирус безумия". Откройте для себя .

Внешние ссылки