stringtranslate.com

Простагландин F2альфа

Простагландин F 2α ( PGF 2α в номенклатуре простаноидов ), фармацевтически называемый динопростом , является естественным простагландином, используемым в медицине для стимуляции родов и в качестве абортивного средства . [1] Простагландины — это липиды во всем организме, которые выполняют гормоноподобную функцию. [2] Во время беременности PGF 2α используется в медицине для поддержания контрактуры и провоцирования ишемии миометрия, чтобы ускорить роды и предотвратить значительную потерю крови в родах. [3] Кроме того, PGF 2α связывают с естественным участием в процессе родов. Было замечено, что в материнской жидкости во время родов наблюдаются более высокие уровни PGF 2α по сравнению с исходом родов. [4] Это означает, что, вероятно, существует биологическое использование и значение выработки и секреции PGF 2α в родах. Простагландин также используется для лечения инфекций матки у домашних животных.

У домашних млекопитающих он вырабатывается маткой при стимуляции окситоцином , в случае, если во время лютеиновой фазы не произошло имплантации. Он действует на желтое тело, вызывая лютеолиз , образуя белое тело и останавливая выработку прогестерона. Действие PGF 2α зависит от количества рецепторов на мембране желтого тела.

Изоформа PGF 2α 8-изо-PGF 2α была обнаружена в значительно повышенных количествах у пациентов с эндометриозом , таким образом, являясь потенциальной причинной связью в окислительном стрессе, связанном с эндометриозом. [5]

Механизм действия

PGF 2α действует, связываясь с рецептором простагландина F2α . Он высвобождается в ответ на повышение уровня окситоцина в матке и стимулирует как лютеолитическую активность, так и высвобождение окситоцина. [6] Поскольку PGF 2α связан с повышением уровня окситоцина в матке, есть доказательства того, что PGF 2α и окситоцин образуют положительную обратную связь, способствующую деградации желтого тела. [7] PGF 2α и окситоцин также подавляют выработку прогестерона , гормона, способствующего развитию желтого тела. И наоборот, более высокие уровни прогестерона подавляют выработку PGF 2α и окситоцина, поскольку эффекты гормонов противоположны друг другу. Это напрямую проявляется после овуляции, когда происходит всплеск уровня прогестерона, а затем, когда уровень прогестерона снижается, уровень PGF 2α достигает пика. [8]

Фармацевтическое использование

При введении в организм или амниотический мешок PGF 2α может либо вызвать роды, либо вызвать аборт в зависимости от используемой концентрации. В малых дозах (1–4 мг/день) PGF 2α стимулирует сокращения мышц матки, что способствует процессу родов. Однако в течение первого триместра и в более высоких концентрациях (40 мг/день) [9] PGF 2α может вызвать аборт, разрушая желтое тело, которое обычно поддерживает беременность посредством выработки прогестерона. Поскольку к этому времени плод нежизнеспособен вне матки, недостаток прогестерона приводит к отторжению слизистой оболочки матки и гибели плода. Однако этот процесс до конца не изучен.

Пиометра и инфекции матки

Флакон инъекционного препарата Lutalyse®

Lutalyse используется для лечения пиометры у домашних собак и кошек. [10] Препарат также назначают молочным коровам для снижения инфекций матки. [11]

Синтез

Промышленный синтез

В 2012 году был описан краткий и высокостереоселективный полный синтез PGF 2α . [12] Синтез требует всего семь шагов, что является огромным улучшением по сравнению с исходным 17-шаговым синтезом Кори и Ченга, [13] и использует 2,5-диметокситетрагидрофуран в качестве исходного реагента с S - пролином в качестве асимметричного катализатора.

В 2019 году был описан более эффективный и стереоселективный синтез. [14] Синтез требует 5 шагов для получения промежуточного продукта, который затем подвергается реакции кросс-метатезиса для установки E-алкена. Затем проводится реакция Виттига для установки Z-алкена. Наконец, защитные группы удаляются кислотой.

В организме PGF 2α синтезируется в несколько отдельных этапов. Во-первых, фосфолипаза A 2 (PLA 2 ) облегчает преобразование фосфолипидов в арахидоновую кислоту , каркас, из которого образуются все простагландины. [15] Затем арахидоновая кислота реагирует с двумя рецепторами циклооксигеназы (COX), COX-1 и COX-2, или PGH-синтазой, образуя простагландин H 2 , промежуточное соединение. [15] Наконец, соединение реагирует с альдозоредуктазой или простагландин F-синтазой , образуя PGF 2α . [15]

Аналоги

Аналогами простагландина F2α являются следующие препараты :

Ссылки

  1. ^ O'Neil MJ, ред. (2013). Индекс Merck: энциклопедия химикатов, лекарств и биологических препаратов (15-е изд.). Кембридж, Великобритания: Королевское химическое общество. ISBN 978-1849736701. OCLC  824530529.
  2. ^ "Простагландин". Britannica . 28 сентября 2022 г. Получено 6 ноября 2022 г.
  3. ^ Керекес Л., Домокос Н. (июль 1979 г.). «Влияние простагландина F2 альфа на третий период родов». Простагландины . 18 (1): 161–166. дои : 10.1016/S0090-6980(79)80034-9. ПМИД  392622.
  4. ^ Sahmay S, Coke A, Hekim N, Atasu T (1988). «Уровни простагландина E и F2 альфа в матке, пуповине, матке и амниотических тканях во время родов». Журнал международных медицинских исследований . 16 (4): 280–285. doi :10.1177/030006058801600405. PMID  3169373. S2CID  73028858.
  5. ^ Шарма I, Дхаливал LK, Саха SC, Сангван S, Дхаван V (июнь 2010 г.). «Роль 8-изопростагландина F2alpha и 25-гидроксихолестерина в патофизиологии эндометриоза». Fertility and Sterility . 94 (1): 63–70. doi : 10.1016/j.fertnstert.2009.01.141 . PMID  19324352.
  6. ^ Самуэльссон Б, Голдин М, Гранстрем Э, Хамберг М, Хаммарстрем С, Мальмстен С (1978). «Простагландины и тромбоксаны». Ежегодный обзор биохимии . 47 : 997–1029. doi : 10.1146/annurev.bi.47.070178.005025. ПМИД  209733.
  7. ^ Hooper SB, Watkins WB, Thorburn GD (декабрь 1986 г.). «Концентрации окситоцина, окситоцин-ассоциированного нейрофизина и простагландина F2 альфа в маточно-яичниковой вене беременных и небеременных овец». Эндокринология . 119 (6): 2590–2597. doi :10.1210/endo-119-6-2590. PMID  3465529.
  8. ^ Downie J, Poyser NL, Wunderlich M (январь 1974). «Уровни простагландинов в эндометрии человека во время нормального менструального цикла». Журнал физиологии . 236 (2): 465–472. doi :10.1113/jphysiol.1974.sp010446. PMC 1350813. PMID  16992446 . 
  9. ^ "Динопрост трометамин Инъекция Расширенная информация для пациентов". Truvn Health Analytics Inc. 2016. Получено 2 ноября 2017 г.
  10. ^ Davidson AP, Feldman EC, Nelson RW (март 1992 г.). «Лечение пиометры у кошек с использованием простагландина F2 альфа: 21 случай (1982–1990 гг.)». Журнал Американской ветеринарной медицинской ассоциации . 200 (6). Национальная медицинская библиотека: 825–828. doi : 10.2460/javma.1992.200.06.825. PMID  1568932. Получено 2 декабря 2021 г.
  11. ^ Menino A. «Оценка протокола однократной инъекции Lutalyse для снижения инфекций матки и повышения репродуктивной эффективности у молочных коров в послеродовой период». USDA . OREGON STATE UNIVERSITY . Получено 2 декабря 2021 г. .
  12. ^ Coulthard G, Erb W, Aggarwal VK (сентябрь 2012 г.). «Стереоконтролируемый органокаталитический синтез простагландина PGF2α за семь шагов». Nature . 489 (7415): 278–281. Bibcode :2012Natur.489..278C. doi :10.1038/nature11411. PMID  22895192. S2CID  205230275.
  13. ^ Corey EJ, Cheng XM (1995). Логика химического синтеза . Wiley.
  14. ^ Ким Т., Ли СИ, Ким С., Шим С.Й., Рю Д.Х. (2019). «Полный синтез PGF2α и 6,15-дикето-PGF1α и формальный синтез 6-кето-PGF1α с помощью трехкомпонентной связи». Тетраэдр . 75 (42): 130593. doi :10.1016/j.tet.2019.130593. S2CID  203131829.
  15. ^ abc Fortier MA, Krishnaswamy K, Danyod G, Boucher-Kovalik S, Chapdalaine P (август 2008 г.). «Постгеномный комплексный взгляд на простагландины в репродукции: последствия для других систем организма». Журнал физиологии и фармакологии . 59 : 65–89. PMID  18802217.