ФГФ4

Ген фактора роста фибробластов

Фактор роста фибробластов 4 — это белок , который у людей кодируется геном FGF4 . [ ^{5] [6]}

Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства факторов роста фибробластов (FGF). Члены семейства FGF обладают широкой митогенной и клеточной выживательной активностью и участвуют в различных биологических процессах, включая эмбриональное развитие, рост клеток, морфогенез , восстановление тканей, рост опухолей и инвазию. Этот ген был идентифицирован по его онкогенной трансформирующей активности. Этот ген и FGF3 , другой онкогенный фактор роста, расположены близко на хромосоме 11. Совместная амплификация обоих генов была обнаружена в различных видах опухолей человека. Исследования гомолога мыши предположили функцию в морфогенезе костей и развитии конечностей через сигнальный путь sonic hedgehog ( SHH ). ^[6]

Функция

Во время эмбрионального развития белок FGF4 массой 21 кДа функционирует как сигнальная молекула, которая участвует во многих важных процессах. ^{[7] [8]} Исследования с использованием мышей с нокаутом гена FGF4 показали дефекты развития у эмбрионов как in vivo, так и in vitro, показав, что FGF4 способствует выживанию и росту внутренней клеточной массы во время постимплантационной фазы развития, действуя как аутокринный или паракринный лиганд. ^[7] FGF, продуцируемые в апикальном эктодермальном гребне (AER), имеют решающее значение для правильного роста передних и задних конечностей. ^[9] Сигнализация FGF в AER участвует в регуляции количества пальцев конечностей и гибели клеток в межпальцевой мезенхиме . ^[10] Когда динамика сигнализации FGF и регуляторные процессы изменяются, в конечностях могут возникать постаксиальная полидактилия и кожная синдактилия, две фенотипические аномалии, в совокупности известные как полисиндактилия . Полисиндактилия наблюдается, когда избыток Fgf4 экспрессируется в зачатках конечностей мышей дикого типа. В мутантных зачатках конечностей, которые не экспрессируют Fgf8 , экспрессия Fgf4 все равно приводит к полисиндактилии, но Fgf4 также способен спасать все дефекты скелета, возникающие из-за отсутствия Fgf8. Таким образом, ген Fgf4 компенсирует потерю гена Fgf8, показывая, что FGF4 и FGF8 выполняют схожие функции в формировании скелета конечностей и развитии конечностей. ^[10] Исследования эмбрионов данио-рерио с подавленным Fgf4 показали, что при ингибировании сигнализации Fgf4 происходит рандомизированное лево-правое формирование паттернов печени, поджелудочной железы и сердца, показывая, что Fgf4 является важнейшим геном, участвующим в формировании лево-правого формирования паттернов внутренних органов. Кроме того, в отличие от роли FGF4 в развитии конечностей, FGF4 и FGF8 играют разные роли и функционируют независимо в процессе формирования лево-правого паттерна внутренних органов. ^[11] Также было продемонстрировано, что сигнальный путь FGF управляет идентичностью задней кишки во время развития желудочно-кишечного тракта, а повышение регуляции FGF4 в плюрипотентных стволовых клетках использовалось для управления их дифференциацией для генерации кишечных органоидов и тканей in vitro. ^[12]

Ретрогены FGF4

У собак вставка ретрогена FGF4 на хромосоме 18 участвует в фенотипе коротких ног. ^[13] Это все еще член семейства генов FGF4. Фактор роста фибробластов 4 является геном, кодирующим белок, то есть это структурная белковая молекула. ^​​[14] Биологическая роль, которую играет FGF4-18, важна для эмбрионального развития, в частности, для надлежащего роста. У собак структура развития, к которой приводит эта мутация ретрогена, заключается в укороченных ногах из-за дефектов эндохондральной оссификации. Эти мутации и аномалии сигнализации FGF также связаны у людей с карликовостью, предотвращая рост костей до нормальной длины. ^{[13] [15]} Этот ретроген FGF4 не только на хромосоме 18, но и на хромосоме 12 приводит к укороченным конечностям и аномальным позвонкам, связанным с заболеванием межпозвоночных дисков. Исследования, проведенные в Калифорнийском университете в Дэвисе, показали, что ретроген FGF4 на хромосоме 12 также связан с короткими ногами и аномальными межпозвоночными дисками, которые дегенерируют. ^[13] Этот конкретный ретроген FGF4-12 у собак приводит к фенотипу коротких конечностей из-за диспластических укороченных длинных костей, преждевременной дегенерации и кальцификации межпозвоночных дисков; что обуславливает восприимчивость к IVDD (заболеванию межпозвоночных дисков). ^{[13] [15]}

Ссылки

1. GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000075388 – Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000050917 – Ensembl , май 2017 г.
3. "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. Галланд Ф., Стефанова М., Лафаж М., Бирнбаум Д. (июль 1992 г.). «Локализация 5'-конца онкогена MCF2 на хромосоме человека 15q15----q23». Цитогенетика и клеточная генетика . 60 (2): 114–6. дои : 10.1159/000133316. ПМИД  1611909.
6. "Ген Энтреза: фактор роста фибробластов FGF4 4 (гепаринсекретирующий трансформирующий белок 1, онкоген саркомы Капоши)".
7. Feldman B, Poueymirou W, Papaioannou VE, DeChiara TM, Goldfarb M (январь 1995). "Необходимость FGF-4 для постимплантационного развития мышей". Science . 267 (5195): 246–9. Bibcode :1995Sci...267..246F. doi :10.1126/science.7809630. PMID  7809630. S2CID  31312392.
8. Юань Х, Корби Н, Базилико К, Дейли Л (ноябрь 1995). «Для специфической для развития активности энхансера FGF-4 требуется синергическое действие Sox2 и Oct-3». Гены и развитие . 9 (21): 2635–45. doi : 10.1101/gad.9.21.2635 . PMID  7590241.
9. Boulet AM, Moon AM, Arenkiel BR, Capecchi MR (сентябрь 2004 г.). «Роль Fgf4 и Fgf8 в зачатке и росте зачатков конечностей». Developmental Biology . 273 (2): 361–72. doi :10.1016/j.ydbio.2004.06.012. PMID  15328019.
10. Lu P, Minowada G, Martin GR (январь 2006 г.). «Увеличение экспрессии Fgf4 в зачатке конечности мыши вызывает полисиндактилию и устраняет дефекты скелета, возникающие в результате потери функции Fgf8». Development . 133 (1): 33–42. doi : 10.1242/dev.02172 . PMID  16308330.
11. Yamauchi H, Miyakawa N, Miyake A, Itoh N (август 2009). "Fgf4 требуется для лево-правого паттернирования внутренних органов у данио-рерио". Developmental Biology . 332 (1): 177–85. doi :10.1016/j.ydbio.2009.05.568. PMID  19481538.
12. Lancaster MA, Knoblich JA (2014). «Органогенез в чашке: моделирование развития и заболеваний с использованием органоидных технологий». Science . 345 (6194): 1247125. doi :10.1126/science.1247125. PMID  25035496. S2CID  16105729.
13. "Генетическое открытие обнаружило, что фенотип коротких ног у такс связан с заболеванием межпозвоночных дисков". www.purinaproclub.com . Получено 13 апреля 2022 г.
14. "Ген FGFR3 - GeneCards | Белок FGFR3 | Антитело FGFR3". www.genecards.org . Получено 13.04.2022 .
15. Brown EA, Dickinson PJ, Mansour T, Sturges BK, Aguilar M, Young AE, Korff C, Lind J, Ettinger CL, Varon S, Pollard R (2017-10-24). "Ретроген FGF4 в CFA12 отвечает за хондродистрофию и заболевание межпозвоночных дисков у собак". Труды Национальной академии наук . 114 (43): 11476–11481. Bibcode : 2017PNAS..11411476B. doi : 10.1073/pnas.1709082114 . ISSN  0027-8424. PMC 5664524. PMID 29073074  . 

Дальнейшее чтение

• Powers CJ, McLeskey SW, Wellstein A (сентябрь 2000 г.). «Факторы роста фибробластов, их рецепторы и сигнализация». Эндокринный рак . 7 (3): 165–97. CiteSeerX  10.1.1.323.4337 . doi :10.1677/erc.0.0070165. PMID  11021964.
• Taira M, Yoshida T, Miyagawa K, Sakamoto H, Terada M, Sugimura T (май 1987 г.). "cDNA-последовательность человеческого трансформирующего гена hst и идентификация кодирующей последовательности, необходимой для трансформирующей активности". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 84 (9): 2980–4. Bibcode : 1987PNAS...84.2980T. doi : 10.1073/pnas.84.9.2980 . PMC  304784. PMID  2953031 .
• Delli Bovi P, Curatola AM, Kern FG, Greco A, Ittmann M, Basilico C (август 1987 г.). «Онкоген, выделенный путем трансфекции ДНК саркомы Капоши, кодирует фактор роста, являющийся членом семейства FGF». Cell . 50 (5): 729–37. doi : 10.1016/0092-8674(87)90331-X . PMID  2957062. S2CID  30018932.
• Yoshida T, Miyagawa K, Odagiri H, Sakamoto H, Little PF, Terada M, Sugimura T (октябрь 1987 г.). «Геномная последовательность hst, трансформирующего гена, кодирующего белок, гомологичный факторам роста фибробластов и белку, кодируемому int-2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 84 (20): 7305–9. Bibcode : 1987PNAS...84.7305Y. doi : 10.1073 /pnas.84.20.7305 . PMC  299281. PMID  2959959.
• Wada A, Sakamoto H, Katoh O, Yoshida T, Yokota J, Little PF, Sugimura T, Terada M (декабрь 1988 г.). «Два гомологичных онкогена, HST1 и INT2, расположены близко в геноме человека». Biochemical and Biophysical Research Communications . 157 (2): 828–35. doi :10.1016/S0006-291X(88)80324-3. PMID  2974287.
• Huebner K, Ferrari AC, Delli Bovi P, Croce CM, Basilico C (1989). «Связанный с FGF онкоген K-FGF отображается в области хромосомы человека 11q13, возможно, около int-2». Oncogene Research . 3 (3): 263–70. PMID  3060803.
• Adelaide J, Mattei MG, Marics I, Raybaud F, Planche J, De Lapeyriere O, Birnbaum D (апрель 1988 г.). «Хромосомная локализация онкогена hst и его ко-амплификация с онкогеном int.2 в меланоме человека». Oncogene . 2 (4): 413–6. PMID  3283658.
• Ornitz DM, Xu J, Colvin JS, McEwen DG, MacArthur CA, Coulier F, Gao G, Goldfarb M (июнь 1996 г.). "Специфичность рецепторов семейства факторов роста фибробластов". Журнал биологической химии . 271 (25): 15292–7. doi : 10.1074/jbc.271.25.15292 . PMID  8663044.
• Tanaka S, et al. (1998). "Стимулирование пролиферации стволовых клеток трофобласта с помощью FGF-4". Science . 282 (5396): 2072–2075. Bibcode :1998Sci...282.2072T. doi :10.1126/science.282.5396.2072. PMID  9851926.
• Helland R, Berglund GI, Otlewski J, Apostoluk W, Andersen OA, Willassen NP, Smalås AO (январь 1999). «Высокоразрешающие структуры трех новых комплексов трипсин-сквош-ингибитор: подробное сравнение с другими трипсинами и их комплексами». Acta Crystallographica Section D. 55 ( Pt 1): 139–48. Bibcode :1999AcCrD..55..139H. doi :10.1107/S090744499801052X. PMID  10089404.
• Bellosta P, Iwahori A, Plotnikov AN, Eliseenkova AV, Basilico C, Mohammadi M (сентябрь 2001 г.). «Идентификация участков связывания рецепторов и гепарина в факторе роста фибробластов 4 с помощью структурно-ориентированного мутагенеза». Молекулярная и клеточная биология . 21 (17): 5946–57. doi :10.1128/MCB.21.17.5946-5957.2001. PMC  87313. PMID  11486033 .
• Britto JA, Evans RD, Hayward RD, Jones BM (декабрь 2001 г.). «От генотипа к фенотипу: дифференциальная экспрессия генов FGF, FGFR и TGFbeta характеризует развитие краниоскелета человека и отражает клиническую картину при синдромах FGFR». Plastic and Reconstructive Surgery . 108 (7): 2026–39, обсуждение 2040–6. doi :10.1097/00006534-200112000-00030. PMID  11743396.
• Ямамото Х., Очия Т., Тамамуси С., Торияма-Баба Х., Такахама Ю., Хираи К., Сасаки Х., Сакамото Х., Сайто И., Ивамото Т., Какизоэ Т., Терада М. (январь 2002 г.). «Активация гена HST-1/FGF-4 индуцирует сперматогенез и предотвращает токсичность яичек, вызванную адриамицином». Онкоген . 21 (6): 899–908. дои : 10.1038/sj.onc.1205135. PMID  11840335. S2CID  12296298.
• Sieuwerts AM, Martens JW, Dorssers LC, Klijn JG, Foekens JA (апрель 2002 г.). «Дифференциальное воздействие факторов роста фибробластов на экспрессию генов систем активатора плазминогена и инсулиноподобного фактора роста фибробластами молочной железы человека». Тромбоз и гемостаз . 87 (4): 674–83. doi :10.1055/s-0037-1613065. PMID  12008951. S2CID  13862591.
• Koh KR, Ohta K, Nakamae H, Hino M, Yamane T, Takubo T, Tatsumi N (октябрь 2002 г.). «Дифференциальные эффекты фактора роста фибробластов-4, эпидермального фактора роста и трансформирующего фактора роста-бета1 на функциональное развитие стромальных слоев при остром миелоидном лейкозе». Leukemia Research . 26 (10): 933–8. doi :10.1016/S0145-2126(02)00033-4. PMID  12163055.
• Lopez-Sanchez C, Climent V, Schoenwolf GC, Alvarez IS, Garcia-Martinez V (август 2002 г.). «Индукция кардиогенеза факторами роста узелков Гензена и фибробластов». Cell and Tissue Research . 309 (2): 237–49. doi :10.1007/s00441-002-0567-2. PMID  12172783. S2CID  11783465.
• Wang P, Branch DR, Bali M, Schultz GA, Goss PE, Jin T (октябрь 2003 г.). «Гомеодоменный белок POU OCT3 как потенциальный транскрипционный активатор фактора роста фибробластов-4 (FGF-4) в клетках рака молочной железы человека». The Biochemical Journal . 375 (Pt 1): 199–205. doi :10.1042/BJ20030579. PMC  1223663 . PMID  12841847.
• Reményi A, Lins K, Nissen LJ, Reinbold R, Schöler HR, Wilmanns M (август 2003 г.). «Кристаллическая структура тройного комплекса POU/HMG/DNA предполагает дифференциальную сборку Oct4 и Sox2 на двух энхансерах». Genes & Development . 17 (16): 2048–59. doi :10.1101/gad.269303. PMC  196258 . PMID  12923055.
• Hirai K, Sasaki H, Yamamoto H, Sakamoto H, Kubota Y, Kakizoe T, Terada M, Ochiya T (март 2004 г.). "HST-1/FGF-4 защищает мужские половые клетки от апоптоза в условиях теплового стресса". Experimental Cell Research . 294 (1): 77–85. doi :10.1016/j.yexcr.2003.11.012. PMID  14980503.
• Григорьева EV, Шевченко AI, Мазурок NA, Елисафенко EA, Железова AI, Шилов AG, Дыбан PA, Дыбан AP, Нониашвили EM, Слободянюк SY, Нестерова TB, Brockdorff N, Zakian SM (2009). "FGF4 independent derivation of trophoblast stem cells from the common vole". PLOS ONE . ​​4 (9): e7161. Bibcode :2009PLoSO...4.7161G. doi : 10.1371/journal.pone.0007161 . PMC  2744875 . PMID  19777059.
• Boulet AM, Capecchi MR (ноябрь 2012 г.). «Сигнализация FGF4 и FGF8 необходима для осевого удлинения эмбриона мыши». Developmental Biology . 371 (2): 235–45. doi :10.1016/j.ydbio.2012.08.017. PMC  3481862 . PMID  22954964.