Асимметричная индукция (также энантиоиндукция ) описывает преимущественное образование в химической реакции одного энантиомера или диастереоизомера по сравнению с другим в результате влияния хиральной особенности , присутствующей в субстрате , реагенте , катализаторе или среде. [1] Асимметричная индукция является ключевым элементом асимметричного синтеза .
Асимметричная индукция была введена Германом Эмилем Фишером на основе его работ по углеводам . [2] Существует несколько типов индукции.
Внутренняя асимметричная индукция использует хиральный центр, связанный с реактивным центром через ковалентную связь и остающийся таковым во время реакции. Исходный материал часто получают из синтеза хирального пула . В ретранслируемой асимметричной индукции хиральная информация вводится на отдельном этапе и снова удаляется в отдельной химической реакции. Специальные синтоны называются хиральными вспомогательными веществами . Во внешней асимметричной индукции хиральная информация вводится в переходном состоянии через катализатор хирального лиганда . Этот метод асимметричного синтеза является экономически наиболее желательным. [ необходимо разъяснение ]
Существует несколько моделей для описания хиральной индукции на карбонильных углеродах во время нуклеофильных присоединений. Эти модели основаны на сочетании стерических и электронных соображений и часто противоречат друг другу. Модели были разработаны Крамом (1952), Корнфортом (1959), Фелкиным (1969) и другими.
Правило асимметричной индукции Крама, названное в честь Дональда Дж. Крама, гласит: в некоторых некаталитических реакциях будет преобладать диастереомер, который может быть образован при подходе входящей группы с наименее затрудненной стороны, когда вращательная конформация связи CC такова, что двойная связь фланкирована двумя наименее объемными группами, присоединенными к соседнему асимметричному центру. [3] Правило указывает, что наличие асимметричного центра в молекуле вызывает образование асимметричного центра рядом с ним на основе стерических затруднений ( схема 1 ).
Эксперименты включали две реакции. В эксперименте один 2 -фенилпропионовый альдегид ( 1 , рацемический , но показан (R)-энантиомер) реагировал с реактивом Гриньяра бромбензола с образованием 1,2-дифенил-1-пропанола ( 2 ) в виде смеси диастереомеров , преимущественно трео- изомера (для объяснения см. проекцию Фишера ).
Предпочтительность образования трео-изомера можно объяснить правилом, изложенным выше, тем, что активный нуклеофил в этой реакции атакует карбонильную группу с наименее затрудненной стороны (см. проекцию Ньюмена A ), когда карбонил расположен в шахматном порядке с метильной группой и атомом водорода , которые являются двумя наименьшими заместителями, создающими минимум стерических затруднений , в гош-ориентации, а фенил является наиболее объемной группой в анти-конформации .
Вторая реакция представляет собой органическое восстановление 1,2-дифенил-1-пропанона 2 с помощью литийалюминийгидрида , что приводит к тому же продукту реакции, что и выше, но теперь с предпочтением эритроизомера ( 2a ) . Теперь гидрид- анион (H− ) является нуклеофилом, атакующим с наименее затрудненной стороны (представьте, что водород входит со стороны бумажной плоскости).
Модель Фелкина (1968), названная в честь Хью Фелкина, также предсказывает стереохимию реакций нуклеофильного присоединения к карбонильным группам. [4] Фелкин утверждал, что модель Крама страдала от главного недостатка: затменной конформации в переходном состоянии между карбонильным заместителем (атом водорода в альдегидах) и самым большим α-карбонильным заместителем. Он продемонстрировал, что при увеличении стерического объема карбонильного заместителя от метила к этилу, к изопропилу и к трет-бутилу стереоселективность также увеличивалась , что не предсказывалось правилом Крама:
Правила Фелкина таковы:
Модель Фелкина–Аня [5] является расширением модели Фелкина, которая включает улучшения, предложенные Нгуен Чонг Анем и Одиль Эйзенштейн, для исправления двух ключевых недостатков модели Фелкина. Первым рассмотренным недостатком было утверждение Фелкина о сильном полярном эффекте в переходных состояниях нуклеофильного присоединения, что приводит к полной инверсии стереохимии реакциями S N 2, без предоставления обоснований того, почему это явление наблюдалось. Решение Аня состояло в том, чтобы предложить антиперипланарный эффект как следствие асимметричной индукции, контролируемой как заместителем, так и орбитальными эффектами. [6] [7] В этом эффекте лучшая нуклеофильная акцепторная орбиталь σ* выровнена параллельно обеим π- и π*-орбиталям карбонила, которые обеспечивают стабилизацию входящего аниона.
Вторым недостатком модели Фелкина было предположение о минимизации заместителей вокруг карбонила R, которое нельзя применить к альдегидам.
Включение идей угла Бюрги–Дуница [8] [9] позволило Ань постулировать неперпендикулярную атаку нуклеофила на карбонильный центр, где-то от 95° до 105° относительно двойной связи кислород-углерод, что благоприятствует приближению к меньшему заместителю и тем самым решает проблему предсказуемости для альдегидов. [6] [10] [11]
Хотя модели Крэма и Фелкина–Аня различаются по рассматриваемым конформерам и другим предположениям, обе они пытаются объяснить одно и то же базовое явление: преимущественное присоединение нуклеофила к наиболее стерически благоприятной грани карбонильной группы. Однако существует много примеров реакций, которые демонстрируют стереоселективность, противоположную той, что предсказывается основными принципами моделей Крэма и Фелкина–Аня. Хотя обе модели включают попытки объяснить эти инверсии, полученные продукты по-прежнему называются продуктами «анти-Фелкина». Один из наиболее распространенных примеров измененной асимметричной индукционной селективности требует замены α-углерода компонентом с характером основания Льюиса (т. е. заместителями O, N, S, P). В этой ситуации, если вводится кислота Льюиса , такая как Al-iPr 2 или Zn 2+ , можно наблюдать эффект бидентатного хелатирования . Это блокирует карбонил и заместитель основания Льюиса в заслоненной конформации, и нуклеофил затем будет атаковать со стороны с наименьшим свободным α-углеродным заместителем. [12] Если хелатирующая группа R идентифицирована как самая большая, это приведет к образованию продукта «анти-Фелкин».
Этот стереоселективный контроль был признан и обсужден в первой статье, устанавливающей модель Крама, что заставило Крама утверждать, что его модель требует нехелатирующих условий. [13] Пример хелатирующего контроля реакции можно увидеть здесь, из статьи 1987 года, которая была первой, в которой непосредственно наблюдался такой промежуточный продукт «Крам-хелат», [14] подтверждающий модель:
Здесь метилтитанхлорид образует Cram-хелат. Метильная группа затем диссоциирует от титана и атакует карбонил, что приводит к анти-Фелкинскому диастереомеру.
Эффект нехелатирующего электроноакцепторного заместителя также может привести к анти-Фелкинской селективности. Если заместитель на α-углероде достаточно электроноакцепторный, нуклеофил добавит анти- по отношению к электроноакцепторной группе , даже если заместитель не является самым большим из 3, связанных с α-углеродом. Каждая модель предлагает немного различное объяснение этого явления. Полярный эффект постулировался моделью Корнфорта [15] и оригинальной моделью Фелкина [16] , которая поместила заместитель EWG и входящий нуклеофил анти- друг к другу, чтобы наиболее эффективно отменить дипольный момент переходной структуры .
Эта проекция Ньюмена иллюстрирует переходное состояние Корнфорта и Фелкина , которое помещает EWG анти- к входящему нуклеофилу , независимо от его стерического объема относительно R S и R L .
Улучшенная модель Фелкина-Аня, как обсуждалось выше, делает более сложную оценку полярного эффекта, рассматривая молекулярные орбитальные взаимодействия в стабилизации предпочтительного переходного состояния. Типичная реакция, иллюстрирующая потенциальную антифелкиновскую селективность этого эффекта, вместе с его предполагаемой структурой перехода , изображена ниже:
Было отмечено, что стереоэлектронное окружение на β-углероде также может направлять асимметричную индукцию. За эти годы было разработано несколько предсказательных моделей для определения стереоселективности таких реакций.
Согласно Ритцу, модель Cram-хелата для 1,2-индукций может быть расширена для предсказания хелатного комплекса β-алкоксиальдегида и металла. Видно, что нуклеофил атакует с менее стерически затрудненной стороны и анти- к заместителю R β , что приводит к анти- аддукту как основному продукту. [17]
Для образования таких хелатов металлический центр должен иметь по крайней мере два свободных координационных центра, а защитные лиганды должны образовывать бидентатный комплекс с кислотой Льюиса.
Крам и Ритц продемонстрировали, что 1,3-стереоконтроль возможен, если реакция протекает через ациклическое переходное состояние. Реакция β-алкоксиальдегида с аллилтриметилсиланом показала хорошую селективность для анти- 1,3-диола, что было объяснено полярной моделью Крама. Полярная бензилоксигруппа ориентирована анти-к карбонилу, чтобы минимизировать дипольные взаимодействия, а нуклеофил атакует анти- к более объемному (RM ) из двух оставшихся заместителей. [18] [19]
Совсем недавно Эванс представил другую модель для нехелатных 1,3-индукций. В предлагаемом переходном состоянии β-стереоцентр ориентирован анти- к входящему нуклеофилу, как показано в модели Фелкина-Аня. Полярная X-группа в β-стереоцентре расположена анти- к карбонилу для уменьшения дипольных взаимодействий, а Rβ расположена анти- к альдегидной группе для минимизации стерических препятствий. Следовательно, 1,3- анти -диол можно было бы предсказать как основной продукт. [20]
Если субстрат имеет как α-, так и β-стереоцентр, правило Фелкина–Аня (1,2-индукция) и модель Эванса (1,3-индукция) следует рассматривать одновременно. Если эти два стереоцентра имеют анти- связь, обе модели предсказывают один и тот же диастереомер (стереоусиливающий случай).
Однако в случае син-субстрата модели Фелкина–Аня и Эванса предсказывают разные продукты (случай без стереоусиления). Было обнаружено, что размер входящего нуклеофила определяет тип контроля, оказываемого на стереохимию. В случае большого нуклеофила взаимодействие α-стереоцентра с входящим нуклеофилом становится доминирующим; поэтому продукт Фелкина является основным. С другой стороны, более мелкие нуклеофилы приводят к 1,3-контролю, определяющему асимметрию. [21]
Хиральные ациклические алкены также демонстрируют диастереоселективность в реакциях, таких как эпоксидирование и енолятное алкилирование. Заместители вокруг алкена могут способствовать приближению электрофила с одной или другой стороны молекулы. Это основа модели Хоука , основанной на теоретической работе Кендалла Хоука , которая предсказывает, что селективность сильнее для цис-, чем для транс -двойных связей . [22]
В показанном примере цис- алкен принимает показанную конформацию, чтобы минимизировать стерическое столкновение между R S и метильной группой. Приближение электрофила происходит преимущественно с той же стороны средней группы (RM ) , а не большой группы (RL ) , в основном производя показанный диастереоизомер. Поскольку для транс- алкена стерическое препятствие между R S и группой H не такое большое, как в случае цис , селективность намного ниже.
Асимметричная индукция молекулярной структурой ациклического субстрата — это идея, что асимметричные стерические и электронные свойства молекулы могут определять хиральность последующих химических реакций на этой молекуле. Этот принцип используется для проектирования химических синтезов , где один стереоцентр находится на месте и требуются дополнительные стереоцентры.
При рассмотрении того, как реагируют две функциональные группы или виды, точные трехмерные конфигурации вовлеченных химических объектов определят, как они могут приближаться друг к другу. Любые ограничения относительно того, как эти виды могут приближаться друг к другу, определят конфигурацию продукта реакции. В случае асимметричной индукции мы рассматриваем влияние одного асимметричного центра на молекулу на реакционную способность других функциональных групп на этой молекуле. Чем ближе друг к другу находятся эти два участка, тем большее влияние, как ожидается, будет наблюдаться. Более целостный подход к оценке этих факторов заключается в вычислительном моделировании [23] , однако простые качественные факторы также могут использоваться для объяснения преобладающих тенденций, наблюдаемых для некоторых синтетических этапов. Простота и точность этого качественного подхода означает, что он чаще применяется в синтезе и проектировании субстратов. Примерами соответствующих молекулярных каркасов являются альфа-хиральные альдегиды и использование хиральных вспомогательных веществ.
Возможная реактивность альдегидов включает нуклеофильную атаку и присоединение аллилметаллов. Стереоселективность нуклеофильной атаки альфа-хиральных альдегидов может быть описана с помощью моделей Фелкина-Аня или полярных моделей Фелкина-Аня, а присоединение ахиральных аллилметаллов может быть описано правилом Крама.
Селективность в нуклеофильных присоединениях к хиральным альдегидам часто объясняется моделью Фелкина-Аня [24] (см. рисунок). Нуклеофил приближается к углероду карбонильной группы под углом Берджи-Дуница . [25] На этой траектории атака с нижней стороны невыгодна из-за стерического объема соседней большой функциональной группы.
Полярная модель Фелкина–Аня применяется в сценарии, где X является электроотрицательной группой. Полярная модель Фелкина–Аня постулирует, что наблюдаемая стереохимия возникает из-за гиперконъюгативной стабилизации, возникающей из антиперипланарного взаимодействия между антисвязывающей σ*-орбиталью CX и образующейся связью.
Улучшение селективности Фелкина-Аня для металлоорганических добавок к альдегидам может быть достигнуто путем использования органоалюминиевых нуклеофилов вместо соответствующих нуклеофилов Гриньяра или литийорганических нуклеофилов. Клод Спино и его коллеги [26] продемонстрировали значительные улучшения стереоселективности при переходе от реагентов винилгриньяра к винилалановым с рядом хиральных альдегидов.
Добавление ахиральных аллилметаллов к альдегидам образует хиральный спирт, стереохимический результат этой реакции определяется хиральностью α-углерода на альдегидном субстрате (Рисунок «Управление субстратом: добавление ахиральных аллилметаллов к α-хиральным альдегидам»). Используемые аллилметаллические реагенты включают бор , олово и титан .
Правило Крама объясняет стереоселективность, рассматривая переходное состояние, изображенное на рисунке 3. В переходном состоянии неподеленная пара кислорода способна взаимодействовать с борным центром, в то время как аллильная группа способна присоединяться к углеродному концу карбонильной группы. Стерические требования этого переходного состояния сводятся к минимуму за счет конфигурации α-углерода, удерживающей самую большую группу вдали от (транс) перегруженной карбонильной группы и аллилметаллической группы, приближающейся мимо самой маленькой группы на α-углеродном центре. В примере ниже (Рисунок «Пример контролируемого субстратом добавления ахирального аллилбора к α-хиральному альдегиду»), (R)-2-метилбутаналь (1) реагирует с реагентом аллилбора (2) с двумя возможными диастереомерами, из которых (R, R)-изомер является основным продуктом. Модель Крама этой реакции показана с карбонильной группой, помещенной в транс к этильной группе (большая группа), и аллилбором, приближающимся мимо водорода (малая группа). Структура показана в проекции Ньюмена . В этом случае реакция нуклеофильного присоединения происходит на грани, где находится водород (малая группа), образуя (R, R)-изомер в качестве основного продукта.
Асимметричная стереоиндукция может быть достигнута с использованием хиральных вспомогательных веществ. Хиральные вспомогательные вещества могут быть обратимо присоединены к субстрату, вызывая диастереоселективную реакцию перед расщеплением, в целом производя энантиоселективный процесс. Примерами хиральных вспомогательных веществ являются хиральные оксазолидиноновые вспомогательные вещества Эванса (для асимметричных альдольных реакций) [27], псевдоэфедриновые амиды и трет-бутансульфинамидные имины.
Циклические молекулы часто существуют в гораздо более жестких конформациях, чем их линейные аналоги. Даже очень большие макроциклы , такие как эритромицин, существуют в определенных геометриях, несмотря на наличие многих степеней свободы. Из-за этих свойств часто легче достичь асимметричной индукции с макроциклическими субстратами, чем с линейными. Ранние эксперименты, проведенные У. Кларком Стиллом [28] и коллегами, показали, что органические молекулы со средним и большим кольцом могут обеспечивать поразительные уровни стереоиндукции в качестве субстратов в таких реакциях, как кинетическое енолятное алкилирование , присоединение диметилкупрата и каталитическое гидрирование . Даже одной метильной группы часто достаточно, чтобы сместить диастереомерный результат реакции. Эти исследования, среди прочего, помогли оспорить широко распространенное научное убеждение, что большие кольца слишком гибкие, чтобы обеспечить какой-либо стереохимический контроль.
В ряде полных синтезов использовался макроциклический стереоконтроль для получения желаемых продуктов реакции. В синтезе (−)-кладиелла-6,11-диен-3-ола [29] напряженный тризамещенный олефин был дигидроксилирован диасетереоселективно с N -метилморфолин N -оксидом (NMO) и тетроксидом осмия в присутствии ненапряженного олефина. На пути к (±)-перипланону B [30] химики добились селективного эпоксидирования промежуточного енона с использованием трет-бутилгидропероксида в присутствии двух других алкенов. Восстановление боргидридом натрия промежуточного енона с 10-членным кольцом на пути к сесквитерпеновому эуканнабинолиду [31] протекало, как и предсказывалось расчетами молекулярного моделирования, которые учитывали самую низкую энергетическую конформацию макроцикла . Синтетические схемы с контролируемым субстратом имеют много преимуществ, поскольку не требуют использования сложных асимметричных реагентов для достижения селективных превращений.
В органическом синтезе контроль реагентов представляет собой подход к селективному формированию одного стереоизомера из многих, стереоселективность определяется структурой и хиральностью используемого реагента. Когда хиральные аллилметаллы используются для реакции нуклеофильного присоединения к ахиральным альдегидам , хиральность вновь образованного спиртового углерода определяется хиральностью реагентов аллилметаллов (рисунок 1). Хиральность аллилметаллов обычно исходит из используемых асимметричных лигандов. Металлы в реагентах аллилметаллов включают бор , олово , титан , кремний и т. д.
Различные хиральные лиганды были разработаны для приготовления хиральных аллилметаллов для реакции с альдегидами. HC Brown был первым, кто сообщил о хиральных аллилборных реагентах для асимметричных реакций аллилирования с альдегидами. [32] Хиральные аллилборные реагенты были синтезированы из природного продукта (+)-a-пинена в два этапа. Лиганды TADDOL, разработанные Дитером Зеебахом, использовались для приготовления хиральных аллилтитановых соединений для асимметричного аллилирования с альдегидами. [33] Джим Лейтон разработал хиральные аллилсиликоновые соединения, в которых освобождение кольцевого напряжения облегчало реакцию стереоселективного аллилирования, 95%-98% энантиомерного избытка могло быть достигнуто для ряда ахиральных альдегидов. [34]
