Синтез индола по Фишеру

Химическая реакция

Синтез индола Фишера — это химическая реакция , в ходе которой из (замещенного) фенилгидразина и альдегида или кетона в кислых условиях образуется ароматический гетероциклический индол . ^{[1] [2]} Реакция была открыта в 1883 году Эмилем Фишером . Сегодня этим методом часто синтезируют противомигренозные препараты класса триптанов .

Синтез индола по Фишеру

Эту реакцию могут катализировать кислоты Бренстеда, такие как HCl , H2SO4 _, полифосфорная кислота и п-толуолсульфоновая кислота , или кислоты Льюиса, _такие как трифторид бора , хлорид цинка и хлорид алюминия .

Было опубликовано несколько обзоров. ^{[3] [4] [5]}

Механизм реакции

Реакция (замещенного) фенилгидразина с карбонилом ( альдегидом или кетоном) первоначально образует фенилгидразон , который изомеризуется в соответствующий енамин (или «енгидразин»). После протонирования происходит циклическая [3,3]-сигматропная перегруппировка , в результате которой получается диимин . Полученный диимин образует циклический аминоацеталь (или аминаль ), который при кислотном катализе отщепляет NH 3 , что приводит к энергетически выгодному ароматическому индолу.

Механизм синтеза индола по Фишеру

Исследования изотопной маркировки показывают, что арильный азот (N1) исходного фенилгидразина включается в полученный индол. ^{[6] [7]}

модификация Бухвальда

С помощью реакции, катализируемой палладием , синтез индола Фишера может быть осуществлен путем перекрестного связывания арилбромидов и гидразонов. ^[8] Этот результат подтверждает ранее предложенную промежуточность в качестве промежуточных продуктов гидразона в классическом синтезе индола Фишера. Эти N -арилгидразоны подвергаются обмену с другими кетонами, расширяя область применения этого метода.

Модификация Бухвальда синтеза индола Фишера

Приложение

• Вариант реакции индолизации Фишера, названный Гаргом и его коллегами прерывистой индолизацией Фишера ^[9] , использовался в общем синтезе натуральных продуктов акуаммилина. ^{[10] [11] [12] [13]} Этот метод также использовался в медицинской химии. ^[14]
• Препарат Индометацин .
• Синтез триптана
• Синтез иприндола ( фенилгидразин + суберон → 2,3-циклогептеноиндол).

Смотрите также

• Синтез индола Бартоли
• Синтез индола Яппа – Клингеманна
• Синтез индола Леймгрубера–Бачо
• Синтез индола Ларока

Похожие реакции

• синтез Маделунга
• Синтез Рейссерт
• Синтез Гассмана
• Синтез Неницеску

Ссылки

1. Фишер, Э.; Журдан, Ф. (1883). «Ueber die Hydrazine der Brenztraubensäure». Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 16 (2): 2241–2245. дои : 10.1002/cber.188301602141.
2. Фишер, Э.; Гесс, О. (1884). «Синтез фон Индольдериватен». Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 17 (1): 559–568. дои : 10.1002/cber.188401701155.
3. Ван Ордер, Р. Б.; Линдвалл, Х. Г. (1942). «Индол». Chemical Reviews . 30 (1): 69–96. doi :10.1021/cr60095a004.
4. Робинсон, Б. (1963). «Синтез индола по Фишеру». Chemical Reviews . 63 (4): 373–401. doi :10.1021/cr60224a003.
5. Робинсон, Б. (1969). «Исследования синтеза индола по Фишеру». Chemical Reviews . 69 (2): 227–250. doi :10.1021/cr60258a004.
6. Аллен, CFH; Уилсон, CV (1943). «Использование N ¹⁵ в качестве меченого элемента в химических реакциях. Механизм синтеза индола по Фишеру». Журнал Американского химического общества . 65 (4): 611–612. doi :10.1021/ja01244a033.
7. Клузиус, К.; Вайссер, HR (1952). «Reaktionen mit ¹⁵ N. III. Zum Mechanismus der Fischer'schen Indolsynthese». Helvetica Chimica Acta . 35 (1): 400–406. дои : 10.1002/hlca.19520350151.
8. Wagaw, S.; Yang, BH; Buchwald, SL (1998). «Стратегия получения индолов с использованием палладия: новый подход к синтезу индолов по Фишеру». Журнал Американского химического общества . 120 (26): 6621–6622. doi :10.1021/ja981045r.
9. Susick, Robert B.; Morrill, Lucas A.; Picazo, Elias; Garg, Neil K. (январь 2017 г.). «Простите за прерывание: модификация почтенной реакции Фишера для синтеза гетероциклов и натуральных продуктов». Synlett . 28 (1): 1–11. doi :10.1055/s-0036-1588372. ISSN  0936-5214. PMC 5846481 . PMID  29540961. 
10. Пиказо, Элиас; Моррилл, Лукас А.; Сусик, Роберт Б.; Морено, Иисус; Смит, Джоэл М.; Гарг, Нил К. (2018-05-23). ​​«Энантиоселективные полные синтезы метанохинолизидинсодержащих акуаммилиновых алкалоидов и связанные с ними исследования». Журнал Американского химического общества . 140 (20): 6483–6492. doi :10.1021/jacs.8b03404. ISSN  0002-7863. PMC 6085837. PMID 29694031  . 
11. Moreno, Jesus; Picazo, Elias; Morrill, Lucas A.; Smith, Joel M.; Garg, Neil K. (2016-02-03). "Энантиоселективные полные синтезы акуаммилиновых алкалоидов (+)-Strictamine, (−)-2( S )-Cathafoline и (−)-Aspidophylline A". Журнал Американского химического общества . 138 (4): 1162–1165. doi :10.1021/jacs.5b12880. ISSN  0002-7863. PMC 5154302. PMID 26783944  . 
12. Смит, Джоэл М.; Морено, Иисус; Боал, Бен В.; Гарг, Нил К. (2015-09-18). «Индолизации Фишера как стратегическая платформа для полного синтеза пикринина». Журнал органической химии . 80 (18): 8954–8967. doi :10.1021/acs.joc.5b00872. ISSN  0022-3263. PMID  26134260.
13. Смит, Джоэл М.; Морено, Иисус; Боал, Бен В.; Гарг, Нил К. (2015-01-07). «Каскадные реакции: движущая сила в общем синтезе алкалоида акуаммилина». Angewandte Chemie International Edition . 54 (2): 400–412. doi :10.1002/anie.201406866. ISSN  1433-7851. PMID  25346244.
14. Белоусова, Тина; Симмонс, Брайан Дж.; Кнапп, Рэйчел Р.; Элиас, Крис Дж.; Кампанья, Иисус; Мельник, Михаил; Чандра, Суджьоти; Фохт, Саманта; Чжу, Чунни; Вадивел, Канагасабай; Ягодзинска, Барбара; Кон, Уитакер; Спилман, Патрисия; Гилис, Карен Х.; Гарг, Нил К. (19 июня 2020 г.). «Двойные ингибиторы нейтральной сфингомиелиназы-2/ацетилхолинэстеразы для лечения болезни Альцгеймера». АКС Химическая биология . 15 (6): 1671–1684. doi : 10.1021/acschembio.0c00311. ISSN  1554-8929. PMC 8297715. PMID  32352753 .