stringtranslate.com

Рецепторная киназа, связанная с G-белком

Киназы рецепторов, сопряженных с G-белком ( GPCRK , GRK ) представляют собой семейство протеинкиназ в группе киназ AGC (протеинкиназа A, протеинкиназа G, протеинкиназа C). Как и все киназы AGC, GRK используют АТФ для добавления фосфата к остаткам серина и треонина в определенных местах целевых белков . В частности, GRK фосфорилируют внутриклеточные домены рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR). GRK функционируют в тандеме с белками- аррестинами , регулируя чувствительность GPCR для стимуляции нижестоящих гетеротримерных G-белков и G-белков-независимых сигнальных путей. [2] [3]

Типы ГРК

Деятельность и регулирование ГРК

GRK обычно находятся в неактивном состоянии, но их киназная активность стимулируется связыванием с активируемым лигандом GPCR (а не регуляторным фосфорилированием, как это обычно бывает в других киназах AGC). Поскольку существует всего семь GRK (только 4 из которых широко экспрессируются по всему телу), но более 800 человеческих GPCR, GRK, по-видимому, имеют ограниченную селективность к месту фосфорилирования и регулируются в первую очередь активным состоянием GPCR. [3]

Связанные с G-белком рецепторные киназы фосфорилируют активированные связанные с G-белком рецепторы, что способствует связыванию белка аррестина с рецептором. Фосфорилированные остатки серина и треонина в GPCR действуют как сайты связывания и активаторы белков аррестина. Связывание аррестина с фосфорилированным активным рецептором предотвращает стимуляцию рецептора гетеротримерных белков-трансдьюсеров G-белка , блокируя их клеточную сигнализацию и приводя к десенсибилизации рецептора . Связывание аррестина также направляет рецепторы на специфические пути клеточной интернализации , удаляя рецепторы с поверхности клетки, а также предотвращая дополнительную активацию. Связывание аррестина с фосфорилированным активным рецептором также обеспечивает сигнализацию рецептора через партнерские белки аррестина. Таким образом, система GRK/аррестин служит сложным сигнальным переключателем для рецепторов, связанных с G-белком. [3]

GRK могут регулироваться сигнальными событиями в клетках, как в прямых механизмах обратной связи, где сигналы рецепторов изменяют активность GRK с течением времени, так и из-за сигналов, исходящих из различных путей из конкретной интересующей системы GPCR/GRK. Например, GRK1 регулируется белком-сенсором кальция рековерином: связанный с кальцием рековерином напрямую связывается с GRK1, чтобы ингибировать его способность фосфорилировать и десенсибилизировать родопсин, зрительный GPCR в сетчатке, в светоактивируемых палочковых клетках сетчатки, поскольку активация света повышает внутриклеточный кальций в этих клетках, тогда как в глазах, адаптированных к темноте, уровень кальция в палочковых клетках низкий, и GRK1 не ингибируется рековерином. [7] Невизуальные GRK вместо этого ингибируются кальций-связывающим белком кальмодулином . [2] GRK2 и GRK3 имеют общий домен гомологии плекстрина (PH) с карбоксильным концом, который связывается с субъединицами бета/гамма G-белка, а активация гетеротримерных G-белков GPCR высвобождает этот свободный комплекс бета/гамма, который связывается с GRK2/3 для привлечения этих киназ к клеточной мембране точно в месте расположения активированного рецептора, усиливая активность GRK для регуляции активированного рецептора. [2] [3] Активность GRK2 можно модулировать путем ее фосфорилирования протеинкиназой A или протеинкиназой C, а также путем посттрансляционной модификации цистеинов путем S-нитрозилирования. [8] [9]

Структуры ГРК

Рентгеновские кристаллические структуры были получены для нескольких GRK (GRK1, GRK2, GRK4, GRK5 и GRK6), отдельно или в связке с лигандами. [10] В целом, GRK разделяют гомологию последовательностей и организацию доменов, в которой центральному каталитическому домену протеинкиназы предшествует домен с гомологией с активным доменом регулятора сигнальных белков G-белка , белков RGS (RGS-гомология – RH – домен), а за ним следует вариабельная регуляторная область карбоксильного конца хвоста. [3] В сложенных белках домен киназы образует типичную двухдольчатую структуру киназы с центральным активным сайтом связывания АТФ. [3] Домен RH состоит из альфа-спиральной области, образованной из аминоконцевой последовательности, плюс короткий участок последовательности, следующий за доменом киназы, который обеспечивает 2 дополнительные спирали и создает обширные контакты с одной стороной домена киназы. [10] Моделирование и мутагенез показывают, что домен RH ощущает активацию GPCR, чтобы открыть активный сайт киназы. [11]

Физиологические функции ГРК

GRK1 участвует в фосфорилировании и дезактивации родопсина в зрении вместе с аррестином-1 , также известным как S-антиген. Дефекты в GRK1 приводят к стационарной ночной слепоте Огучи . GRK7 аналогичным образом регулирует фосфорилирование и дезактивацию колбочкового опсина в цветном зрении вместе с аррестином колбочковым , также известным как аррестин-4 или X-аррестин. [3]

GRK2 был впервые идентифицирован как фермент, фосфорилирующий бета-2 адренергический рецептор , и изначально назывался киназой бета-адренергического рецептора (βARK или ββARK1). GRK2 сверхэкспрессируется при сердечной недостаточности, и ингибирование GRK2 может быть использовано для лечения сердечной недостаточности в будущем. [12]

Полиморфизмы в гене GRK4 связаны как с генетической, так и с приобретенной гипертонией , действуя частично через почечные дофаминовые рецепторы. [4] GRK4 является наиболее высоко экспрессируемым GRK на уровне мРНК в созревающих сперматидах , но мыши, у которых отсутствует GRK4, остаются фертильными, поэтому его роль в этих клетках остается неизвестной. [13]

У людей полиморфизм последовательности GRK5 в остатке 41 (лейцин, а не глутамин), который чаще всего встречается у людей с африканским происхождением, приводит к повышенной десенсибилизации бета2-адренорецепторов дыхательных путей, опосредованной GRK5, лекарственной мишени при астме . [14] У данио-рерио и у людей потеря функции GRK5 была связана с пороками сердца из-за гетеротаксии , серии дефектов развития, возникающих из-за неправильной лево-правой латерализации во время органогенеза . [15]

У мышей регуляция GRK6 рецепторов дофамина D2 в полосатом теле мозга изменяет чувствительность к психостимулирующим препаратам, действующим через дофамин, а GRK6 участвует в развитии болезни Паркинсона и в побочных эффектах дискинезии при противопаркинсонической терапии препаратом L-ДОФА . [16] [17]

Не-GPCR функции GRK

GRK также фосфорилируют не-GPCR субстраты. GRK2 и GRK5 могут фосфорилировать некоторые тирозинкиназные рецепторы, включая рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и инсулиноподобного фактора роста (IGF). [18] [19]

GRK также регулируют клеточные реакции независимо от их киназной активности. В частности, известно , что рецепторная киназа 2, связанная с G-белком, взаимодействует с разнообразным репертуаром белков-партнеров, не являющихся GPCR, но другие GRK также имеют партнеров, не являющихся GPCR. [20] Домен RGS-гомологии (RH) GRK2 и GRK3 связывается с гетеротримерными субъединицами G-белка семейства Gq, но, несмотря на то, что эти домены RH не способны действовать как активирующие GTPase белки, как традиционные белки RGS, для отключения сигнализации G-белка, это связывание снижает сигнализацию Gq путем секвестрации активных G-белков от их эффекторных белков, таких как фосфолипаза C-бета. [21]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ PDB : 3C4W ​; Singh P, Wang B, Maeda T, Palczewski K, Tesmer JJ (май 2008 г.). «Структуры родопсин киназы в различных лигандных состояниях раскрывают ключевые элементы, участвующие в активации киназы рецептора, связанного с G-белком». J. Biol. Chem . 283 (20): 14053–62. doi : 10.1074/jbc.M708974200 . PMC  2376226 . PMID  18339619.
  2. ^ abc Рибас С, Пенела П, Мурга С, Сальседо А, Гарсия-Ос С, Хурадо-Пуэйо М, Аймерих I, мэр Ф-младший (2007). «Интерактом киназы рецептора, связанного с G-белком (GRK): роль GRK в регуляции и передаче сигналов GPCR». Биохим Биофиз Акта . 1768 (4): 913–922. дои : 10.1016/j.bbamem.2006.09.019 . ПМИД  17084806.
  3. ^ abcdefg Гуревич ВВ, Гуревич ЕВ (2019). "GPCR Signaling Regulation: The Role of GRKs and Arrestins". Front Pharmacol . 10 : 125. doi : 10.3389/fphar.2019.00125 . PMC 6389790. PMID  30837883. 
  4. ^ ab Yang J, Villar VA, Jones JE, Jose PA, Zeng C (2015). "G-белок-связанная рецепторная киназа 4: роль в гипертонии". Гипертония . 65 (6): 1148–1155. doi :10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05189. PMC 6350509 . PMID  25870190. 
  5. ^ Dorn GW 2nd, Liggett SB (2008). «Фармакогеномика бета-адренергических рецепторов и их вспомогательных сигнальных белков при сердечной недостаточности». Clin Transl Sci . 1 (3): 255–262. doi :10.1111/j.1752-8062.2008.00059.x. PMC 5350665. PMID  20443857 . 
  6. ^ Гайнетдинов РР, Бон ЛМ, Сотникова ТД и др. (апрель 2003 г.). «Дофаминергическая сверхчувствительность у мышей с дефицитом рецепторной киназы 6, связанной с G-белком». Neuron . 38 (2): 291–303. doi : 10.1016/S0896-6273(03)00192-2 . PMID  12718862.
  7. ^ Chen CK, Inglese J, Lefkowitz RJ, Hurley JB (июль 1995 г.). «Ca(2+)-зависимое взаимодействие рековерина с родопсинкиназой». Журнал биологической химии . 270 (30): 18060–6. doi : 10.1074/jbc.270.30.18060 . PMID  7629115.
  8. ^ Willets JM, Challiss RA, Nahorski SR (2003). «Невизуальные GRK: видим ли мы всю картину?» (PDF) . Trends Pharmacol Sci . 24 (12): 626–633. doi :10.1016/j.tips.2003.10.003. PMID  14654303.
  9. ^ Whalen EJ, Foster MW, Matsumoto A, Ozawa K, Violin JD, Que LG, Nelson CD, Benhar M, Keys JR, Rockman HA, Koch WJ, Daaka Y, Lefkowitz RJ, Stamler JS (2007). «Регуляция сигнализации бета-адренергических рецепторов путем S-нитрозилирования киназы 2, связанной с G-белком». Cell . 129 (3): 511–522. doi : 10.1016/j.cell.2007.02.046 . PMID  17482545.
  10. ^ ab Homan KT, Tesmer JJ (2015). «Молекулярная основа ингибирования малых молекул рецепторных киназ, связанных с G-белком». ACS Chem Biol . 10 (1): 246–256. doi :10.1021/cb5003976. PMC 4301174. PMID  24984143 . 
  11. ^ He Y, Gao X, Goswami D, Hou L, Pal K, Yin Y, Zhao G, Ernst OP, Griffin P, Melcher K, Xu HE (2017). «Молекулярная сборка родопсина с рецепторными киназами, связанными с G-белком». Cell Res . 27 (6): 728–747. doi :10.1038/cr.2017.72. PMC 5518878. PMID 28524165  . 
  12. ^ Tesmer, JJ; Koch, WJ; Sklar, LA; Cheung, JY; Gao, E.; Song, J.; Chuprun, JK; Huang, ZM; Hinkle, PM (2012). «Пароксетин является прямым ингибитором рецепторной киназы 2, связанной с g-белком, и увеличивает сократимость миокарда». ACS Chemical Biology . 7 (11): 1830–1839. doi :10.1021/cb3003013. ISSN  1554-8929. PMC 3500392 . PMID  22882301. 
  13. ^ Premont RT, Macrae AD, Stoffel RH и др. (1996). «Характеристика киназы рецептора, связанного с G-белком GRK4. Идентификация четырех вариантов сплайсинга». J. Biol. Chem . 271 (11): 6403–10. doi : 10.1074/jbc.271.11.6403 . PMID  8626439.
  14. ^ Wang WC, Mihlbachler KA, Bleecker ER, Weiss ST, Liggett SB (2008). «Полиморфизм рецепторной киназы 5, связанной с G-белком, изменяет десенсибилизацию бета2-адренергических рецепторов, вызванную агонистом». Pharmacogenet Genomics . 18 (8): 729–732. doi :10.1097/FPC.0b013e32830967e9. PMC 2699179. PMID  18622265 . 
  15. ^ Lessel D, Muhammad T, Casar Tena T, Moepps B, Burkhalter MD, Hitz MP, Toka O, Rentzsch A, Schubert S, Schalinski A, Bauer UM, Kubisch C, Ware SM, Philipp M (2016). «Анализ пациентов с гетеротаксией выявил новые варианты потери функции GRK5». Sci Rep . 6 : 33231. Bibcode : 2016NatSR...633231L. doi : 10.1038/srep33231. PMC 5020398. PMID  27618959. 
  16. ^ Гайнетдинов РР, Бон ЛМ, Сотникова ТД, Сир М, Лааксо А, Макрэ А.Д., Торрес ГЭ, Ким КМ, Лефковиц Р.Дж., Кэрон МГ, Премонт Р.Т. (2003). «Допаминергическая сверхчувствительность у мышей с дефицитом рецепторной киназы 6, связанной с G-белком». Neuron . 38 (2): 291–303. doi : 10.1016/S0896-6273(03)00192-2 . PMID  12718862.
  17. ^ Ахмед М.Р., Берте А., Бычков Э., Поррас Г., Ли Кью, Биулак Б.Х., Карл Ю.Т., Блох Б., Кук С., Обер И., Доверо С., Дудников Е., Гуревич В.В., Гуревич Е.В., Безард Е. (2010). «Лентивирусная сверхэкспрессия GRK6 облегчает дискинезию, вызванную L-дофа, при экспериментальной болезни Паркинсона». Научный перевод Мед . 2 (28): 28ра28. doi : 10.1126/scitranslmed.3000664. ПМЦ 2933751 . ПМИД  20410529. 
  18. ^ Wu JH, Goswami R, Cai X, Exum ST, Huang X, Zhang L, Brian L, Premont RT, Peppel K, Freedman NJ (2006). «Регулирование рецептора фактора роста тромбоцитов-бета с помощью рецепторной киназы-5, связанной с G-белком, в клетках гладких мышц сосудов включает фосфатазу Shp2». J Biol Chem . 281 (49): 37758–37772. doi : 10.1074/jbc.M605756200 . PMID  17018529.
  19. ^ Zheng H, Worrall C, Shen H, Issad T, Seregard S, Girnita A, Girnita L (2012). «Избирательное вовлечение рецепторных киназ, связанных с G-белком (GRK), контролирует сигнализацию рецептора инсулиноподобного фактора роста 1». Proc Natl Acad Sci USA . 109 (18): 7055–7060. Bibcode :2012PNAS..109.7055Z. doi : 10.1073/pnas.1118359109 . PMC 3345003 . PMID  22509025. 
  20. ^ Evron T, Daigle TL, Caron MG (март 2012 г.). «GRK2: множественные роли за пределами десенсибилизации рецепторов, связанных с G-белком». Trends Pharmacol. Sci . 33 (3): 154–64. doi : 10.1016/j.tips.2011.12.003. PMC 3294176. PMID  22277298. .
  21. ^ Тесмер В.М., Кавано Т., Шанкаранараянан А., Козаса Т., Тесмер Дж.Дж. (2005). «Снимок активированных G-белков на мембране: комплекс Galphaq-GRK2-Gbetagamma». Наука . 310 (5754): 1686–1690. Бибкод : 2005Sci...310.1686T. дои : 10.1126/science.1118890. PMID  16339447. S2CID  11996453.

Дальнейшее чтение