Уабаин / w ɑː ˈ b ɑː ɪ n / [1] или / ˈ w ɑː b eɪ n , ˈ w æ -/ (от сомалийского waabaayo , «яд для стрел» через французское ouabaïo ), также известный как g-строфантин , является токсичным веществом растительного происхождения, которое традиционно использовалось в качестве яда для стрел в Восточной Африке как для охоты, так и для ведения войны. Уабаин является сердечным гликозидом и в более низких дозах может использоваться в медицинских целях для лечения гипотонии и некоторых аритмий. Он действует путем ингибирования Na/K-АТФазы , также известной как натрий-калиевый ионный насос. [2] Однако у некоторых видов, а именно у некоторых видов травоядных насекомых, наблюдалась адаптация к альфа-субъединице Na + /K + -АТФазы посредством аминокислотных замен, что привело к устойчивости к токсинам. [3]
В Соединенных Штатах он классифицируется как чрезвычайно опасное вещество , как определено в разделе 302 Закона США о планировании действий в чрезвычайных ситуациях и праве общества на информацию (42 USC 11002), и подлежит строгим требованиям отчетности со стороны предприятий, которые производят, хранят или используют его в значительных количествах. [4]
Уабаин можно найти в корнях, стеблях, листьях и семенах растений Acokanthera schimperi и Strophanthus gratus , оба из которых произрастают в Восточной Африке. [5]
Уабаин — это сердечный гликозид, который действует путем неселективного ингибирования насоса ионов натрия-калия Na + /K + -АТФазы . [2] Как только уабаин связывается с этим ферментом, фермент перестает функционировать, что приводит к увеличению внутриклеточного натрия. Это увеличение внутриклеточного натрия снижает активность натрий-кальциевого обменника (NCX), который выкачивает один ион кальция из клетки и три иона натрия в клетку по градиенту их концентрации. Таким образом, уменьшение градиента концентрации натрия в клетке, которое происходит при ингибировании Na / K -АТФазы, снижает способность NCX функционировать. Это, в свою очередь, повышает внутриклеточный кальций. [6] Это приводит к более высокой сократимости сердца и повышению тонуса блуждающего нерва сердца . Изменение ионных градиентов, вызванное уабаином, также может влиять на мембранный потенциал клетки и приводить к сердечным аритмиям.
Передозировка уабаина может быть обнаружена по наличию следующих симптомов: быстрое подергивание мышц шеи и груди, дыхательная недостаточность, учащенное и нерегулярное сердцебиение, повышение артериального давления, судороги, хрипы, щелчки и хрипы при дыхании. Смерть наступает от остановки сердца. [5]
Уабаин является высокотоксичным соединением, однако он имеет низкую биодоступность [2] и плохо всасывается из пищеварительного тракта, поскольку большая часть пероральной дозы разрушается. Внутривенное введение приводит к более высоким доступным концентрациям. После внутривенного введения начало действия наступает в течение 2–10 минут у людей, а максимальный эффект длится 1,5 часа.
Уабаин выводится почками, в основном в неизмененном виде. [2]
В 1991 году специфический ингибитор натриевого насоса с высоким сродством, неотличимый от уабаина, был впервые обнаружен в человеческом кровообращении [7] и предложен в качестве одного из потенциальных медиаторов долгосрочного артериального давления и усиленного выведения соли после солевой и объемной нагрузки. [8] Этот агент был ингибитором натриевого насоса, который действовал аналогично дигиталису . Ряд аналитических методов привели к выводу, что эта циркулирующая молекула была уабаином и что люди вырабатывали его как эндогенный гормон. [8] Большая часть научного сообщества согласилась с тем, что этот ингибитор был эндогенным уабаином и что имелись веские доказательства, указывающие на то, что он синтезировался в надпочечниках . [8] Одна из ранних спекулятивных интерпретаций аналитических данных привела к предположению, что эндогенный уабаин мог быть 11-эпимером, т. е. изомером растительного уабаина. [9] Однако эта возможность была исключена различными методами, включая синтез эпимера 11 и демонстрацию того, что он имеет иное хроматографическое поведение, чем уабаин. Критически важно, что первичные наблюдения, касающиеся идентификации уабаина у млекопитающих, были повторены и подтверждены с использованием различных источников тканей на трех разных континентах с использованием передовых аналитических методов, как обобщено в другом месте. [10]
Несмотря на широко распространенное аналитическое подтверждение, некоторые сомневались, является ли это эндогенное вещество уабаином. Аргументы основывались не столько на строгих аналитических данных, сколько на том факте, что иммуноанализы не являются ни полностью специфичными, ни надежными. Следовательно, было высказано предположение, что некоторые анализы на эндогенный уабаин обнаруживали другие соединения или вообще не обнаруживали уабаин. [11] Кроме того, было высказано предположение [11], что рамноза, L-сахарная составляющая уабаина, не может быть синтезирована в организме, несмотря на опубликованные данные об обратном. [12] Еще одним аргументом против существования эндогенного уабаина было отсутствие эффекта ростофуроксина (антагониста рецептора уабаина первого поколения) на артериальное давление в невыбранной популяции пациентов с гипертонией. [13]
Уабаин больше не одобрен для использования в США. Однако во Франции и Германии внутривенный уабаин имеет долгую историю в лечении сердечной недостаточности, и некоторые продолжают выступать за его внутривенное и пероральное использование при стенокардии и инфаркте миокарда , несмотря на его плохое и изменчивое всасывание. Положительные свойства уабаина относительно профилактики и лечения этих двух показаний задокументированы несколькими исследованиями. [14] [15]
Африканская хохлатая крыса ( Lophiomys imhausi ) имеет широкую, окаймленную белым полосу волос, покрывающую область железистой кожи на боку. Когда животное находится под угрозой или возбуждено, грива на его спине поднимается, и эта полоса бока разделяется, обнажая железистую область. Волосы в этой области бока высокоспециализированы; на кончиках они похожи на обычные волосы, но в остальном губчатые, волокнистые и абсорбирующие. Известно, что крыса намеренно жует корни и кору дерева ядовитых стрел ( Acokanthera schimperi ), которые содержат уабаин. После того, как крыса прожевала дерево, вместо того, чтобы проглотить яд, она намазывает полученную жевательную резинку на свои специализированные волосы на боку, которые приспособлены для поглощения ядовитой смеси. Таким образом, она создает защитный механизм, который может вызвать тошноту или даже убить хищников, которые попытаются ее укусить. [16] [17] [18]
Полный синтез уабаина был осуществлен в 2008 году в лаборатории Deslongchamps в Канаде. [19] Он был синтезирован на основе гипотезы о том, что полианионная циклизация (двойное присоединение по Михаэлю с последующей альдольной конденсацией ) позволит получить тетрациклический промежуточный продукт с желаемой функциональностью. [19] На рисунке ниже показаны ключевые этапы синтеза уабаина.
В своем синтезе Чжан и др. из лаборатории Деслонгшамса конденсировали циклогексенон А с заместителем Назарова В в двойной реакции Михаэля для получения трицикла С. В указанном положении С восстанавливался до альдегида, а спиртовая группа была защищена п-метоксибензиловым эфиром (ПМБ) для образования альдольного предшественника, необходимого для получения D. После нескольких стадий был получен промежуточный продукт Е. Е содержал все требуемые функциональные группы и стереохимию, необходимые для получения уабаина. Структура Е была подтверждена путем сравнения с продуктом деградации уабаина. Метилирование Е, катализируемое родием, дало F. Дегидроксилирование и селективное окисление вторичной гидроксильной группы F дало G. G реагировал с трифенилфосфоранилиденкетеном, и сложноэфирные связи в G гидролизовались для получения уабагенина, предшественника уабаина. Гликозилирование уабагенина рамнозой дало уабаин.
Известно, что яды, полученные из растений рода Acokanthera, использовались в Африке еще в 3 веке до н. э., когда Теофраст сообщил о токсичном веществе, которое эфиопы наносили на свои стрелы. [5] [21] Яды, полученные из этого рода растений, использовались по всей Восточной Африке, как правило, в качестве ядов для стрел для охоты и войны. В частности, Acokanthera schimperi содержит очень большое количество уабаина, который кенийцы, танзанийцы, руандийцы, эфиопы и сомалийцы использовали в качестве яда для стрел. [5]
Яд извлекался из ветвей и листьев растения путем кипячения их на огне. Затем стрелы окунались в концентрированный черный смолоподобный сок, который образовывался. [5] Часто в экстракт уабаина также смешивались определенные магические добавки, чтобы яд действовал в соответствии с желаниями охотника. В Кении изготовители ядов племени гириама и лангулу добавляли в ядовитую смесь слоновую землеройку, чтобы облегчить преследование своей добычи. [5] Они наблюдали, что слоновая землеройка всегда бежала прямо вперед или следовала по прямому пути, и думали, что эти свойства передавались яду. Считалось, что ядовитая стрела, сделанная из этой землеройки, заставляла преследуемое животное вести себя как землеройка и бежать по прямому пути. В Руанде члены племени ньямбо, также известные изготовители отравленных стрел, собирают растения аконкатера в зависимости от того, сколько мертвых насекомых находится под ним — больше мертвых насекомых под кустом указывает на более высокую силу яда. [5]
Хотя уабаин использовался в качестве яда для стрел в первую очередь на охоте, его также использовали во время битвы. Один пример этого произошел во время битвы с португальцами, которые штурмовали Момбасу в 1505 году. Португальские записи свидетельствуют, что они сильно пострадали от отравленных стрел. [5]
Европейская имперская экспансия и исследование Африки совпали с ростом европейской фармацевтической промышленности к концу девятнадцатого века. [22] Британские войска стали целью стрел, отравленных экстрактами различных видов Strophanthus . [22] Они были знакомы со смертельными свойствами этих растений и привезли образцы обратно в Европу. Примерно в это же время интерес к растению возрос. Было известно, что уабаин является сердечным ядом, но были некоторые предположения о его потенциальном медицинском использовании. [5] [22]
В 1882 году французский химик Леон-Альбер Арно впервые выделил из растения уабаин в виде аморфного вещества, которое он идентифицировал как гликозид . [5] Уабаин рассматривался как возможное средство для лечения некоторых сердечных заболеваний.