stringtranslate.com

Рецептор колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов

Рецептор колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов , также известный как CD116 (кластер дифференцировки 116 ) , является рецептором колониестимулирующего фактора гранулоцитов -макрофагов , который стимулирует выработку лейкоцитов. [5] В отличие от M-CSF и G-CSF , которые являются специфичными для линии, GM-CSF и его рецептор играют роль на более ранних стадиях развития. Рецептор в основном расположен на нейтрофилах , эозинофилах и моноцитах / макрофагах , он также находится на клетках-предшественниках CD34+ ( миелобластах ) и предшественниках эритроидных и мегакариоцитарных линий, но только в начале их развития. [5] [6]

Это связано с нарушением метаболизма сурфактанта 4-го типа.

Структура

Рецептор гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора представляет собой гетеродимер, состоящий по крайней мере из двух различных субъединиц: α-цепи и β-цепи, которая также присутствует в рецепторах для ИЛ-3 и ИЛ-5 . α-субъединица содержит сайт связывания для гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, но ассоциируется с лигандом только с низким сродством. [6] [7] β-цепь участвует в передаче сигнала и формировании комплекса рецептора с высоким сродством вместе с α-цепью. Кроме того, ассоциация α- и β-субъединиц приводит к активации рецептора. [8]

α-цепь

Ген для α-цепи находится в псевдоаутосомной области (PAR) X- и Y-хромосом на самом кончике хромосом, около областей теломер , а также генов, кодирующих IL-3α, с которыми они имеют некоторое сходство. [9] Вдоль гена находится несколько сайтов связывания, регулирующих транскрипцию, с общими мотивами связывания для таких факторов транскрипции, как GATA, C/EBP или NF-κB . [6]

α-цепь — это трансмембранный белок типа I массой 80 кДа , состоящий из 3 доменов: внеклеточного, трансмембранного и цитоплазматического. Зрелый полипептид содержит 378 аминокислот — 298 аминокислот во внеклеточном домене, 26 в трансмембранном домене, 54 в коротком цитоплазматическом хвосте, а также длинный сигнальный пептид длиной 22 аминокислоты, который отщепляется во время трансляции. [6] Внеклеточный домен содержит домен рецептора цитокина для связывания его родственного лиганда с консервативными остатками цистеина, мотив WSXWS и 11 потенциальных участков N-гликозилирования для олигосахаридов , которые важны для связывания лиганда и передачи сигналов. Цитоплазматический домен состоит из короткого мотива, богатого пролином, и не имеет собственной ферментативной активности. [6] [9] [10] Аналогично такому мотиву также находится последовательность Box1 в β-цепи.

β-цепь

β-цепь имеет решающее значение для усиления сродства связывания с лигандом и передает сигнал активированного рецепторного комплекса. Она является общей с другими цитокиновыми рецепторами IL-3 и IL-5. [9] Она расположена на хромосоме 22. Окружающие последовательности обеспечивают сайты связывания для нескольких регуляторных факторов транскрипции, подобных таковым для α-цепи (GATA, C/EBP, NF-κB). [6] [11] β-субъединица образует зрелый 95kDa 800 аминокислотный полипептид с 3 доменами: внеклеточным, трансмембранным и цитоплазматическим. Внеклеточный домен содержит домены гематопоэтина, также известные как модули рецептора цитокина, которые можно найти в других цитокиновых рецепторах ( рецептор гормона роста , рецептор эритропоэтина ). В отдаленной части мембраны обычно находятся остатки цистеина, образующие дисульфидные связи, пролиновая пара, которая разделяет внеклеточный домен на два субдомена, подобных фибронектину III типа, в семицепочечной β-бочковой структуре. В проксимальной области мембраны находится мотив WSXWS, как в α-цепи. [6] Цитоплазматический домен служит в качестве преобразователя сигнала. [9] [10]

Конструктивные варианты

α-цепь может быть модифицирована посттранскрипционным способом путем альтернативного сплайсинга, создавая другой вариант мРНК . Сплайсинг на 3´конце производит транскрипт, в котором 25 аминокислот в С-концевой области полностью заменены 35 новыми аминокислотами. Такой белок функционален, но в 10 раз менее распространен. Другой вариант сплайсинга не имеет как трансмембранного, так и цитоплазматического доменов. Оставшийся внеклеточный домен действует как растворимый GM-CSFRα и был идентифицирован в костном мозге , моноцитах и ​​макрофагах, плаценте и клетках хориокарциномы . Продукты сплайсинга на 5´конце были обнаружены в первичных гемопоэтических клетках и бластах острого миелоидного лейкоза . [6] [12]

Субъединица β может быть обнаружена в двух различных изоформах: классический полноразмерный белок и альтернативная форма с делециями в трансмембранном домене. Делеции приводят к укороченному пептиду с 23 исходными аминокислотами в проксимальной к мембране цитоплазматической области и 23 новыми в С-концевом хвосте. Эта более короткая изоформа не способна передавать какие-либо сигналы, поэтому действует как отрицательный ингибитор. Значительно повышенная продукция наблюдается в бластах от пациентов с острым миелоидным лейкозом. [6] [12]

Передача сигнала

При димеризации субъединиц α и β субъединица β фосфорилируется по остаткам тирозина в ее цитоплазматическом домене, где находится множество областей, участвующих в различных механизмах сигнализации клеток для пролиферации, дифференциации и выживания. Формирование комплекса рецептора с высоким сродством включает специфические взаимодействия между обеими субъединицами и лигандом. Затем взаимодействия опосредуют конформационные изменения и последующую активацию рецептора. Рецептор функционирует либо в одиночном гетеродимере α1β1, либо в димеризованных комплексах α2β2, соединенных межмолекулярными дисульфидными связями. [6] [7] [9] Для полной активации решающее значение имеет олигомеризация рецептора, он формируется в гексамер, состоящий из двух GM-CSF, двух α и двух β субъединиц или додекамер, который состоит из двух гексамеров. [11]

Фосфорилирование опосредуется тирозинкиназами , членами семейства янус-киназ (JAK), которые конститутивно связаны с цитоплазматическим доменом. [8] Затем активированные киназы фосфорилируют остатки тирозина на цитоплазматическом домене субъединицы β, тем самым создавая сайты стыковки для сигнальных белков, содержащих домен Src homology 2 (SH2), таких как Shc и STATs . [6] [11] [13] Эти взаимодействия запускают нисходящие сигнальные пути в зависимости от расположения фосфорилированных остатков тирозина в цепи. Известно, что проксимальный отдел мембраны отвечает за пролиферацию путем активации STAT5 и c-myc. [6] Затем дистальный отдел мембраны требуется для дифференциации и выживания путем предотвращения апоптоза и активации путей MAPK и PI3K . [10] [11] [13]

Подавление передачи сигнала

Одновременно с активацией рецептора идет его подавление, что предотвращает нежелательную сверхактивацию. Механизмы контроля в основном направлены на ингибирование активности JAK-киназы тирозинфосфатазой SHP-1 с доменом связывания SH2 или членами семейства SOCS , которые также обладают доменом SH2. После прямого лигирования с JAK-киназой они опосредуют деградацию в протеасоме . [11] Другая возможность подавления - это деградация фосфорилированной β-субъединицы и последующая интернализация комплекса рецептор/лиганд. Скорость такого процесса положительно коррелирует с количеством лиганд/рецепторных комплексов. Кроме того, после стимуляции β-субъединицы уровни мРНК, кодирующей α-цепь, снижаются, а экспрессия растворимой α-субъединицы, наоборот, повышается. Растворимый GM-CSFRα затем сцепляется со свободными лигандами с таким же сродством, как у мембранного рецептора, и предотвращает связывание GM-CSF с поверхностью клетки. GM-CSFRα также может отщепляться от мембранного рецептора. [6] [8]

Роль в развитии

Различная экспрессия субъединиц GM-CSFR на гемопоэтических клетках опосредует созревание различных линий. Например, в покоящихся гемопоэтических стволовых клетках β-цепь экспрессируется на очень низком уровне, и ее количество увеличивается по мере начальной дифференциации эритроидных, мегакариоцитарных, гранулоцитарных и моноцитарных линий. В первых двух упомянутых линиях экспрессия в конечном итоге полностью исчезает, в гранулоцитах и ​​моноцитах сохраняется и продолжает расти в процессе их дифференциации. В моноцитах и, главным образом, нейтрофилах рецептор регулирует пролиферацию, созревание и общую выживаемость. [6] [11]

Кинетика рецептора в незрелых и зрелых миелоидных клетках в ответ на ГМ-КСФ легко регулируется путем интернализации или просто вышеупомянутой деградации и десенсибилизации β-субъединицы (главным образом на ранних стадиях развития кроветворения). [6]

Роль в патогенезе малярии

Было показано, что дефектная дифференцировка дендритных клеток (ДК) при малярии, по крайней мере частично, вызвана нарушением регуляции GM-CSFR и модификацией GM-CSFR продуктом липопероксидации 4-HNE через прямое взаимодействие с его субъединицей CD116. [14] [15]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000198223 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000059326 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Nicola NA, Metcalf D (август 1985). «Связывание меченого 125I гранулоцитарного колониестимулирующего фактора с нормальными мышиными гемопоэтическими клетками». Журнал клеточной физиологии . 124 (2): 313–321. doi :10.1002/jcp.1041240222. PMID  3876343. S2CID  3054917.
  6. ^ abcdefghijklmno Barreda DR, Hanington PC, Belosevic M (май 2004). «Регуляция развития и функции миелоидных клеток колониестимулирующими факторами». Developmental and Comparative Immunology . 28 (5): 509–554. doi :10.1016/j.dci.2003.09.010. PMID  15062647.
  7. ^ ab McClure BJ, Hercus TR, Cambareri BA, Woodcock JM, Bagley CJ, Howlett GJ, et al. (Февраль 2003). «Молекулярная сборка тройного комплекса рецепторов колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов». Blood . 101 (4): 1308–1315. doi : 10.1182/blood-2002-06-1903 . PMID  12393492.
  8. ^ abc Geijsen N, Koenderman L, Coffer PJ (март 2001 г.). «Специфичность передачи сигнала цитокина: уроки, извлеченные из семейства рецепторов IL-3/IL-5/GM-CSF». Обзоры цитокинов и факторов роста . 12 (1): 19–25. doi :10.1016/S1359-6101(00)00019-8. PMID  11312115.
  9. ^ abcde Broughton SE, Dhagat U, Hercus TR, Nero TL, Grimbaldeston MA, Bonder CS и др. (ноябрь 2012 г.). «Семейство рецепторов цитокинов GM-CSF/IL-3/IL-5: от распознавания лиганда до инициации сигнализации». Immunological Reviews . 250 (1): 277–302. doi :10.1111/j.1600-065X.2012.01164.x. PMID  23046136. S2CID  11220164.
  10. ^ abc Hercus TR, Broughton SE, Ekert PG, Ramshaw HS, Perugini M, Grimbaldeston M и др. (апрель 2012 г.). «Семейство рецепторов GM-CSF: механизм активации и последствия для заболеваний». Факторы роста . 30 (2): 63–75. doi :10.3109/08977194.2011.649919. PMID  22257375. S2CID  3141435.
  11. ^ abcdef Lopez AF, Hercus TR, Ekert P, Littler DR, Guthridge M, Thomas D и др. (Июль 2010 г.). «Молекулярная основа активации рецепторов цитокинов». IUBMB Life . 62 (7): 509–518. doi : 10.1002/iub.350 . PMID  20540154.
  12. ^ ab Faderl S, Harris D, Van Q, Kantarjian HM, Talpaz M, Estrov Z (июль 2003 г.). "Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) индуцирует антиапоптотические и проапоптотические сигналы при остром миелоидном лейкозе". Blood . 102 (2): 630–637. doi : 10.1182/blood-2002-06-1890 . PMID  12663443.
  13. ^ ab Doyle SE, Gasson JC (август 1998). «Характеристика роли альфа-субъединицы рецептора колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов человека в активации JAK2 и STAT5». Blood . 92 (3): 867–876. doi :10.1182/blood.V92.3.867. PMID  9680354.
  14. ^ Скороход О., Шварцер Э., Грюн Т., Арезе П. (2005). «Роль 4-гидроксиноненаля в ингибировании гемозоином дифференциации человеческих моноцитов в дендритные клетки, индуцированной GM-CSF/IL-4». BioFactors . 24 (1–4): 283–289. doi :10.1002/biof.5520240133. PMID  16403989. S2CID  35090757.
  15. ^ Скороход О., Баррера В., Мандили Г., Костанзы Ф., Валенте Э., Ульерс Д. и др. (август 2021 г.). «Малярийный пигмент гемозоин ухудшает экспрессию и функцию рецептора GM-CSF под действием 4-гидроксиноненаля». Антиоксиданты . 10 (8): 1259. doi : 10.3390/antiox10081259 . PMC 8389202. PMID  34439507 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки