ГТФаза HRas из «вируса саркомы крысы Харви», также известная как трансформирующий белок p21, представляет собой фермент , который у человека кодируется геном HRAS . [5] [6] Ген HRAS расположен на коротком (p) плече хромосомы 11 в положении 15,5, от пары оснований 522 241 до пары оснований 525 549. [7] HRas представляет собой небольшой G-белок подсемейства Ras суперсемейства малых ГТФаз Ras . После связывания с гуанозинтрифосфатом H-Ras активирует киназу Raf , подобную c-Raf , что является следующим этапом пути MAPK/ERK .
ГТФаза HRas участвует в регуляции деления клеток в ответ на стимуляцию фактором роста . Факторы роста действуют путем связывания рецепторов клеточной поверхности , которые охватывают плазматическую мембрану клетки. После активации рецепторы стимулируют события трансдукции сигнала в цитоплазме — процесс, посредством которого белки и вторичные мессенджеры передают сигналы извне клетки в ядро клетки и дают клеткам команду расти или делиться. Белок HRAS представляет собой ГТФазу и является одним из первых участников многих путей передачи сигнала и обычно связан с клеточными мембранами из-за присутствия изопренильной группы на его С-конце . HRAS действует как молекулярный переключатель включения/выключения: как только он включается, он рекрутирует и активирует белки, необходимые для распространения сигнала рецептора, такие как c-Raf и PI 3-киназа . HRAS связывается с GTP в активном состоянии и обладает внутренней ферментативной активностью, которая расщепляет концевой фосфат этого нуклеотида, превращая его в GDP . При преобразовании GTP в GDP HRAS отключается. Скорость конверсии обычно низкая, но ее можно значительно ускорить с помощью дополнительного белка класса белков, активирующих ГТФазу (GAP), например RasGAP . В свою очередь HRAS может связываться с белками класса фактора обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF), например, SOS1 , что вызывает высвобождение связанного нуклеотида. Впоследствии GTP, присутствующий в цитозоле, связывается, а HRAS-GTP диссоциирует от GEF, что приводит к активации HRAS. HRAS относится к семейству Ras , которое также включает два других протоонкогена: KRAS и NRAS . Все эти белки регулируются одинаковым образом и, по-видимому, существенно различаются по местам своего действия внутри клетки.
У людей с синдромом Костелло выявлено по меньшей мере пять наследственных мутаций в гене HRAS . Каждая из этих мутаций меняет аминокислоту в критической области белка HRAS. Наиболее распространенная мутация заменяет аминокислоту глицин на аминокислоту серин в положении 12 (записывается как Gly12Ser или G12S). Мутации, ответственные за синдром Костелло, приводят к выработке белка HRAS, который постоянно активен. Вместо того, чтобы запускать рост клеток в ответ на определенные сигналы извне клетки, сверхактивный белок заставляет клетки постоянно расти и делиться. Это неконтролируемое деление клеток может привести к образованию доброкачественных и раковых опухолей. Исследователи не уверены, как мутации в гене HRAS вызывают другие особенности синдрома Костелло (такие как умственная отсталость, отличительные черты лица и проблемы с сердцем), но многие из признаков и симптомов, вероятно, являются результатом избыточного клеточного роста и аномальных клеток.
Было показано, что HRAS является протоонкогеном . Мутировавшие протоонкогены могут превратить нормальные клетки в раковые . Некоторые генные мутации приобретаются в течение жизни человека и присутствуют только в определенных клетках. Эти изменения называются соматическими мутациями и не передаются по наследству. Соматические мутации гена HRAS в клетках мочевого пузыря связаны с раком мочевого пузыря . Одна специфическая мутация была выявлена в значительном проценте опухолей мочевого пузыря; эта мутация заменяет один строительный блок белка (аминокислоту) на другую аминокислоту в белке HRAS. В частности, мутация заменяет аминокислоту глицин на аминокислоту валин в положении 12 (записывается как Gly12Val, G12V или H-RasV 12 ). Измененный белок HRAS постоянно активируется внутри клетки. Этот сверхактивный белок заставляет клетку расти и делиться в отсутствие внешних сигналов, что приводит к неконтролируемому делению клеток и образованию опухоли. Мутации в гене HRAS также связаны с прогрессированием рака мочевого пузыря и повышенным риском рецидива опухоли после лечения.
Соматические мутации гена HRAS , вероятно, участвуют в развитии некоторых других типов рака. Эти мутации приводят к появлению белка HRAS, который всегда активен и может управлять бесконтрольным ростом и делением клеток. Недавние исследования показывают, что мутации HRAS часто встречаются при раке щитовидной железы, слюнных протоков, [8] эпителиально-миоэпителиальной карциноме, [9] и раке почки. Увеличение числа копий ДНК сегмента, содержащего HRAS , включено в общегеномную картину, которая, как было обнаружено, коррелирует с исходом пациента с астроцитомой . [10] [11] Белок HRAS также может продуцироваться на более высоких уровнях (сверхэкспрессироваться) в других типах раковых клеток.