stringtranslate.com

Гепарин-связывающий фактор роста, подобный EGF

Гепарин-связывающий фактор роста, подобный EGF ( HB-EGF ), является членом семейства белков EGF , который у человека кодируется геном HBEGF .

Фактор роста, подобный HB-EGF, синтезируется как закрепленный на мембране митогенный и хемотаксический гликопротеин . Эпидермальный фактор роста, продуцируемый моноцитами и макрофагами из-за сродства к гепарину, называется HB-EGF. Было показано, что он играет роль в заживлении ран , гипертрофии сердца , развитии и функционировании сердца . [5] Впервые идентифицированный в кондиционированной среде человеческих макрофагоподобных клеток, HB-EGF представляет собой гликопротеин из 87 аминокислот, который демонстрирует высокорегулируемую экспрессию генов. [6] Отщепление эктодомена приводит к образованию растворимой зрелой формы HB-EGF, которая влияет на митогенность и хемотаксические факторы для гладкомышечных клеток и фибробластов. Трансмембранная форма HB-EGF является уникальным рецептором для дифтерийного токсина и функционирует в юкстакринной сигнализации в клетках. Обе формы HB-EGF участвуют в нормальных физиологических процессах и в патологических процессах, включая прогрессирование опухолей и метастазы, гиперплазию органов и атеросклеротические заболевания. [7] HB-EGF может связываться с двумя участками на поверхности клеток: гепарансульфатными протеогликанами и рецепторами EGF, осуществляя межклеточные взаимодействия. [8]

Взаимодействия

Было показано, что связывающий гепарин фактор роста, подобный EGF, взаимодействует с NRD1 [9], белком 16, содержащим цинковый палец и домен BTB [10] [11] и BAG1 [12] .

Биологическая активность HB-EGF с этими генами влияет на прогрессию клеточного цикла, регуляцию молекулярного шаперона, выживаемость клеток, клеточные функции, адгезию и посредничество в миграции клеток. Ген NRD1 кодирует белок нардилизин, модулятор HB-EGF. [13] Цинковый палец и содержащий домен BTB белок 16 и регулятор молекулярного шаперона семейства BAG функционируют как белки-со-шапероны в процессах, в которых участвует HB-EGF.

Роль в раке

Недавние исследования указывают на значительное повышение экспрессии гена HB-EGF в ряде видов рака у человека, а также в клеточных линиях, полученных из рака. Данные свидетельствуют о том, что HB-EGF играет важную роль в развитии злокачественных фенотипов, способствующих метастатическому и инвазивному поведению опухолей. [14] Пролиферативные и хемотаксические эффекты HB-EGF являются результатом целевого воздействия на определенные клетки, включая фибробласты, клетки гладких мышц и кератиноциты. Для многочисленных типов клеток, таких как клетки опухоли молочной железы и яичников, эпителиальные клетки человека и кератиноциты, HB-EGF является мощным митогеном, что приводит к подтвержденной регуляции HB-EGF в таких образцах. [15] Исследования образования опухолей в клеточных линиях, полученных из рака, как in vivo, так и in vitro, показывают, что экспрессия HB-EGF необходима для развития опухоли. В результате исследования, в которых применялись специфические ингибиторы HB-EGF и моноклональные антитела против HB-EGF, демонстрируют потенциал для разработки новых методов лечения рака путем воздействия на экспрессию HB-EGF. [16]

Роль в развитии сердца и сосудов

Связывание HB-EGF и активация рецепторов EGF играет решающую роль в развитии ткани сердечного клапана и поддержании нормальной функции сердца у взрослых. Во время развития ткани клапана взаимодействие HB-EGF с рецепторами EGF и протеогликанами гепарансульфата имеет важное значение для предотвращения пороков развития клапанов из-за увеличения. [17] В сосудистой системе области нарушенного потока показывают повышенную регуляцию HB-EGF с продвижением сосудистых поражений, атерогенеза и гиперплазии интимальной ткани в сосудах. Ремоделирование нарушения потока сосудистых тканей из-за экспрессии HB-EGF способствует заболеванию аортального клапана, заболеванию периферических сосудов и стенозу кондуита. [18]

Роль в заживлении ран

HB-EGF является преобладающим фактором роста в эпителизации, необходимой для заживления кожных ран. Митогенные и миграционные эффекты HB-EGF на кератиноциты и фибробласты способствуют восстановлению дермы и ангиогенезу, необходимым для заживления ран, и являются основным компонентом раневых жидкостей. [19] HB-EGF проявляет специфичность к клеткам-мишеням на ранних стадиях заживления ран, высвобождаясь макрофагами, моноцитами и кератиноцитами. Связывание клеточной поверхности HB-EGF с протеогликанами гепарансульфата усиливает возможности митогенной стимуляции, увеличивая скорость заживления кожных ран, сокращая время заживления трансплантата кожи человека и способствуя быстрому заживлению язв, ожогов и ран с расщеплением эпидермиса. [20]

Роль в других физиологических процессах

HB-EGF признан важным компонентом для модуляции активности клеток в различных биологических взаимодействиях. Широко распространенный в церебральных нейронах и нейроглии, HB-EGF, индуцированный гипоксией мозга и/или ишемией, впоследствии стимулирует нейрогенез. [6] Взаимодействия между маточным HB-EGF и рецепторами эпидермального фактора роста бластоцист влияют на эмбрионально-маточные взаимодействия и имплантацию. [21] Исследования показывают, что HB-EGF защищает кишечные стволовые клетки и кишечные эпителиальные клетки при некротизирующем энтероколите , заболевании, поражающем недоношенных новорожденных. Связанный с нарушением барьерной функции кишечника, некротизирующий энтероколит может быть опосредован воздействием HB-EGF на слизистую оболочку кишечника. [22] HB-EGF, экспрессируемый во время сокращения скелетных мышц, облегчает периферическое удаление глюкозы, толерантность к глюкозе и ее усвоение. Повышение уровня HB-EGF при физических упражнениях может объяснить молекулярную основу снижения метаболических нарушений, таких как ожирение и диабет 2 типа, при регулярных физических упражнениях. [23]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000113070 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000024486 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Nanba D, Higashiyama S (февраль 2004 г.). «Двойная внутриклеточная сигнализация путем протеолитического расщепления закрепленного на мембране гепарин-связывающего фактора роста, подобного EGF». Cytokine Growth Factor Rev. 15 ( 1): 13–9. doi :10.1016/j.cytogfr.2003.10.002. PMID  14746810.
  6. ^ ab Jin K, Mao XO, Sun Y, Xie L, Jin L, Nishi E, Klagsbrun M, Greenberg DA (июль 2002 г.). «Гепарин-связывающий эпидермальный фактор роста, подобный фактору роста: индуцируемая гипоксией экспрессия in vitro и стимуляция нейрогенеза in vitro и in vivo». J. Neurosci . 22 (13): 5365–73. doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-13-05365.2002 . PMC 6758221 . PMID  12097488. 
  7. ^ Рааб Г., Клагсбрун М. (декабрь 1997 г.). «Гепарин-связывающий фактор роста, подобный EGF». Biochim. Biophys. Acta . 1333 (3): F179–99. doi :10.1016/S0304-419X(97)00024-3. PMID  9426203.
  8. ^ Das SK, Wang XN, Paria BC, Damm D, Abraham JA, Klagsbrun M, Andrews GK, Dey SK (май 1994). «Ген фактора роста, связывающего гепарин, подобный EGF, временно индуцируется в матке мыши бластоцистой исключительно в месте ее прикрепления: возможный лиганд для взаимодействия с рецептором EGF бластоцисты при имплантации». Development . 120 (5): 1071–83. doi :10.1242/dev.120.5.1071. PMID  8026321.
  9. ^ Nishi E, Prat A, Hospital V, Elenius K, Klagsbrun M (июль 2001 г.). «N-аргинин двухосновная конвертаза является специфическим рецептором для связывающего гепарин фактора роста, подобного EGF, который опосредует миграцию клеток». EMBO J . 20 (13): 3342–50. doi :10.1093/emboj/20.13.3342. PMC 125525 . PMID  11432822. 
  10. ^ Nanba D, Mammoto A, Hashimoto K, Higashiyama S (ноябрь 2003 г.). «Протеолитическое высвобождение карбокси-концевого фрагмента proHB-EGF вызывает ядерный экспорт PLZF». J. Cell Biol . 163 (3): 489–502. doi :10.1083/jcb.200303017. PMC 2173632. PMID  14597771 . 
  11. ^ Нанба Д., Токи Ф., Хигасияма С. (июль 2004 г.). «Роль заряженных аминокислотных остатков в цитоплазматическом домене proHB-EGF». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 320 (2): 376–82. дои : 10.1016/j.bbrc.2004.05.176. ПМИД  15219838.
  12. ^ Lin J, Hutchinson L, Gaston SM, Raab G, Freeman MR (август 2001 г.). «BAG-1 — новый цитоплазматический связывающий партнер мембранной формы гепарин-связывающего фактора роста, подобного EGF: уникальная роль proHB-EGF в регуляции выживания клеток». J. Biol. Chem . 276 (32): 30127–32. doi : 10.1074/jbc.M010237200 . PMID  11340068.
  13. ^ Больница V, Прат А (октябрь 2004 г.). «Нардилизин, специфичная к основным остаткам металлопептидаза, которая опосредует миграцию и пролиферацию клеток». Protein Pept. Lett . 11 (5): 501–8. doi :10.2174/0929866043406508. PMID  15544571.
  14. ^ Миямото С., Яги Х., Йоцумото Ф., Каварабаяши Т., Мекада Э. (май 2006 г.). «Гепарин-связывающий эпидермальный фактор роста, подобный фактору роста, как новая молекула-мишень для терапии рака». Cancer Sci . 97 (5): 341–7. doi :10.1111/j.1349-7006.2006.00188.x. PMC 11159358. PMID 16630129.  S2CID 32160328  . 
  15. ^ Nolan TM, Di Girolamo N, Coroneo MT, Wakefield D (январь 2004 г.). «Пролиферативные эффекты фактора роста, подобного гепарин-связывающему эпидермальному фактору роста, на эпителиальные клетки и фибробласты крыловидной клетки». Invest. Ophthalmol. Vis. Sci . 45 (1): 110–3. doi :10.1167/iovs.03-0046. PMID  14691161.
  16. ^ Miyazono K (январь 2012 г.). «Выделение эктодомена HB-EGF: потенциальная цель для терапии рака». J. Biochem . 151 (1): 1–3. doi : 10.1093/jb/mvr120 . PMID  21976708.
  17. ^ Ивамото Р., Мекада Э. (2006). «Сигнализация ErbB и HB-EGF в развитии и функционировании сердца». Cell Struct. Funct . 31 (1): 1–14. doi : 10.1247/csf.31.1 . PMID  16508205.
  18. ^ Zhang H, Sunnarborg SW, McNaughton KK, Johns TG, Lee DC, Faber JE (май 2008 г.). «Сигнализация фактора роста, подобного гепарин-связывающему эпидермальному фактору роста, при артериальном ремоделировании, вызванном потоком». Circ. Res . 102 (10): 1275–85. doi :10.1161/CIRCRESAHA.108.171728. PMC 2752633. PMID  18436796 . 
  19. ^ Shirakata Y, Kimura R, Nanba D, Iwamoto R, Tokumaru S, Morimoto C, Yokota K, Nakamura M, Sayama K, Mekada E, Higashiyama S, Hashimoto K (июнь 2005 г.). «Гепарин-связывающий фактор роста, подобный EGF, ускоряет миграцию кератиноцитов и заживление ран кожи». J. Cell Sci . 118 (Pt 11): 2363–70. doi :10.1242/jcs.02346. PMID  15923649. S2CID  17496049.
  20. ^ Marikovsky M, Breuing K, Liu PY, Eriksson E, Higashiyama S, Farber P, Abraham J, Klagsbrun M (май 1993). "Появление гепарин-связывающего фактора роста, подобного EGF, в раневой жидкости в ответ на травму". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 90 (9): 3889–93. Bibcode :1993PNAS...90.3889M. doi : 10.1073/pnas.90.9.3889 . PMC 46411 . PMID  8483908. 
  21. ^ Leach RE, Khalifa R, Armant DR, Brudney A, Das SK, Dey SK, Fazleabas AT (сентябрь 2001 г.). «Модуляция гепарин-связывающего фактора роста, подобного EGF, антипрогестином и CG у бабуина (Papio anubis)». J. Clin. Endocrinol. Metab . 86 (9): 4520–8. doi : 10.1210/jcem.86.9.7835 . PMID  11549702.
  22. ^ Chen CL, Yu X, James IO, Zhang HY, Yang J, Radulescu A, Zhou Y, Besner GE (март 2012 г.). «Гепарин-связывающий фактор роста, подобный EGF, защищает кишечные стволовые клетки от повреждений в модели некротизирующего энтероколита у крыс». Lab. Invest . 92 (3): 331–44. doi :10.1038/labinvest.2011.167. PMC 3289750. PMID 22157721  . 
  23. ^ Fukatsu Y, Noguchi T, Hosooka T, Ogura T, Kotani K, Abe T, Shibakusa T, Inoue K, Sakai M, Tobimatsu K, Inagaki K, Yoshioka T, Matsuo M, Nakae J, Matsuki Y, Hiramatsu R, Kaku K, Okamura H, Fushiki T, Kasuga M (июнь 2009 г.). «Сверхэкспрессия фактора роста, подобного эпидермальному фактору роста, связанного с гепарином, увеличивает периферическое утилизацию глюкозы и чувствительность к инсулину». Эндокринология . 150 (6): 2683–91. doi : 10.1210/en.2008-1647 . PMID  19264873.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки