stringtranslate.com

Ингибитор гистондеацетилазы

Ингибиторы гистондеацетилазы ( ингибиторы HDAC , HDACi , HDI ) — это химические соединения, которые ингибируют гистондеацетилазы . Поскольку деацетилирование гистонов приводит к транскрипционно подавленному гетерохроматину , HDI могут сделать хроматин более транскрипционно активным и вызвать эпигеномные изменения.

HDI имеют долгую историю использования в психиатрии и неврологии в качестве стабилизаторов настроения и противоэпилептических средств , таких как вальпроевая кислота . Начиная с 2003 года они были исследованы в качестве возможных методов лечения рака, [1] [2] паразитарных [3] и воспалительных заболеваний. [4]

Клеточная биохимия/фармакология

Для осуществления экспрессии генов клетка должна контролировать скручивание и раскручивание ДНК вокруг гистонов . Это достигается с помощью гистонацетилтрансфераз (HAT), которые ацетилируют остатки лизина в основных гистонах, что приводит к менее компактному и более транскрипционно активному эухроматину , и, наоборот, действия гистондеацетилаз (HDAC), которые удаляют ацетильные группы из остатков лизина, что приводит к образованию конденсированного и транскрипционно подавленного хроматина. Обратимая модификация терминальных хвостов основных гистонов представляет собой основной эпигенетический механизм ремоделирования структуры хроматина более высокого порядка и контроля экспрессии генов . Ингибиторы HDAC (HDI) блокируют это действие и могут приводить к гиперацетилированию гистонов, тем самым влияя на экспрессию генов. [5] [6] [7] Открытый хроматин, возникающий в результате ингибирования гистондеацетилаз, может приводить либо к повышению регуляции, либо к репрессии генов. [7]

По состоянию на 2015 год ингибиторы гистондеацетилазы были «новым» классом цитостатических агентов, которые подавляют пролиферацию опухолевых клеток в культуре и in vivo, вызывая остановку клеточного цикла, дифференциацию и/или апоптоз. Ингибиторы гистондеацетилазы оказывают свое противоопухолевое действие посредством индукции изменений экспрессии онкогенов или супрессоров опухолей посредством модуляции ацетилирования/деацетилирования гистонов и/или негистоновых белков, таких как факторы транскрипции. [8] Ацетилирование и деацетилирование гистонов играют важную роль в модуляции топологии хроматина и регуляции транскрипции генов. Ингибирование гистондеацетилазы вызывает накопление гиперацетилированных гистонов нуклеосомного ядра в большинстве областей хроматина, но влияет на экспрессию только небольшого подмножества генов, что приводит к транскрипционной активации некоторых генов, но репрессии равного или большего числа других генов. Негистоновые белки, такие как факторы транскрипции, также являются мишенями для ацетилирования с различными функциональными эффектами. Ацетилирование усиливает активность некоторых факторов транскрипции, таких как супрессор опухолей p53 и фактор эритроидной дифференцировки GATA1, но может подавлять транскрипционную активность других, включая фактор Т-клеток и коактиватор ACTR . Недавние исследования [...] показали, что эстрогеновый рецептор альфа (ERalpha) может быть гиперацетилирован в ответ на ингибирование гистондеацетилазы, подавляя чувствительность к лиганду и регулируя транскрипционную активацию ингибиторами гистондеацетилазы. [9] Сохранение ацетилированного мотива ER-альфа в других ядерных рецепторах предполагает, что ацетилирование может играть важную регуляторную роль в различных функциях сигнализации ядерных рецепторов. Ряд структурно разнообразных ингибиторов гистондеацетилазы показали мощную противоопухолевую эффективность с небольшой токсичностью in vivo в животных моделях. В настоящее время несколько соединений находятся на ранней стадии клинической разработки в качестве потенциальных методов лечения солидных и гематологических видов рака как в качестве монотерапии, так и в сочетании с цитотоксическими препаратами и агентами дифференциации». [10]

HDAC-классификация

На основании гомологии дополнительных доменов с дрожжевыми гистондеацетилазами 18 известных человеческих гистондеацетилаз по состоянию на 2015 год были разделены на четыре группы (I–IV): [11]

Классификация ИРЧП

«Классические» HDI действуют исключительно на HDAC I, II и IV классов, связываясь с содержащим цинк каталитическим доменом HDAC. Эти классические HDI можно разделить на несколько групп, названных в соответствии с химическим фрагментом, который связывается с ионом цинка (за исключением циклических тетрапептидов , которые связываются с ионом цинка с помощью тиоловой группы). По состоянию на 2005 год, некоторые примеры в порядке убывания типичного сродства к связыванию цинка были следующими: [12]

  1. гидроксамовые кислоты (или гидроксаматы), такие как трихостатин А ,
  2. циклические тетрапептиды (такие как трапоксин В, и депсипептиды , такие как ромидепсин , бокодепсина гидрохлорид
  3. бензамиды ,
  4. электрофильные кетоны и
  5. соединения алифатических кислот, такие как фенилбутират натрия и вальпроевая кислота .

По состоянию на 2007 год «второе поколение» HDI включало гидроксамовые кислоты  : трихостатин A , вориностат (SAHA), белиностат (PXD101), ресминостат , абексиностат , гивиностат , LAQ824, ивалтиностат, нанатиностат и панобиностат (LBH589); и бензамиды  : энтиностат (MS-275), тацединалин (CI994), забадиностат и моцетиностат (MGCD0103). [13] [14]

HDAC сиртуина класса III зависят от NAD+ и, следовательно, ингибируются никотинамидом , а также производными NAD, дигидрокумарином, нафтопираноном и 2-гидроксинафтальдегидами. [15]

Дополнительные функции

HDI не следует рассматривать как действующие исключительно как ингибиторы ферментов HDAC. Известно, что большое количество негистоновых факторов транскрипции и транскрипционных корегуляторов модифицируется ацетилированием. HDI могут изменять степень ацетилирования негистоновых эффекторных молекул и, следовательно, увеличивать или подавлять транскрипцию генов с помощью этого механизма. Примеры включают: ACTR , cMyb, E2F1 , EKLF , FEN 1, GATA , HNF-4, HSP90 , Ku70 , MKP-1, NF-κB , PCNA , p53, RB , Runx, SF1 Sp3, STAT , TFIIE , TCF , YY1 и т. д. [12] [16] [17]

Использует

Психиатрия и неврология

HDI имеют долгую историю использования в психиатрии и неврологии в качестве стабилизаторов настроения и противоэпилептических средств. Ярким примером этого является вальпроевая кислота , продаваемая как лекарство под торговыми названиями Depakene , Depakote и Divalproex . По состоянию на 2008 год HDI изучались в качестве смягчающего средства при нейродегенеративных заболеваниях , таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона . [18] Улучшение формирования памяти было увеличено у мышей, которым давали вориностат , или путем генетического нокаута гена HDAC2 у мышей. [19] Хотя это может иметь отношение к болезни Альцгеймера, было показано, что некоторые когнитивные дефициты были восстановлены у реальных трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера (3xTg-AD) путем перорального введения никотинамида, конкурентного HDI сиртуинов класса III. [20]

Доклинические исследования по лечению депрессии

Исследования 2012 года по причинам депрессии выявили некоторые возможные взаимодействия генов и окружающей среды , которые могли бы объяснить, почему после многих исследований не было выявлено никаких конкретных генов или локусов, которые бы указывали на риск депрессии [21] Исследования 2016 года оценивают, что даже после последовательного лечения несколькими антидепрессантами почти 35% пациентов не достигли ремиссии, [22] предполагая, что может быть эпигенетический компонент депрессии, который не устраняется фармакологическим лечением. Экологические стрессоры, а именно травматический стресс в детстве, такой как материнская депривация и насилие в раннем детстве, были изучены на предмет их связи с высоким риском депрессии во взрослом возрасте. В моделях на животных было показано, что эти типы травм оказывают значительное влияние на ацетилирование гистонов , особенно в локусах генов , которые имеют известную связь с поведением и регуляцией настроения. [21] [23] Исследования 2011 года были сосредоточены на использовании терапии HDI при депрессии после того, как исследования пациентов с депрессией в середине депрессивного эпизода обнаружили повышенную экспрессию мРНК HDAC2 и HDAC5 по сравнению с контрольной группой и пациентами в стадии ремиссии. [23]

Влияние на экспрессию генов

По состоянию на 2011 год различные HDI изучались на предмет их связи с регуляцией настроения и поведения, каждый из которых имел различные специфические эффекты на регуляцию различных генов. Наиболее часто изучаемые гены включают нейротрофический фактор, полученный из мозга (BDNF), и нейротрофический фактор, полученный из глиальной линии клеток (GDNF), оба из которых помогают регулировать рост и здоровье нейронов , чья подавленная регуляция может быть симптомом депрессии. [23] Многочисленные исследования показали, что лечение HDI помогает повысить экспрессию BDNF: вальпроевая кислота, обычно используемая для лечения эпилепсии и биполярного расстройства [22] , а также бутират натрия [23] оба повышали экспрессию BDNF в моделях депрессии на животных. Одно исследование, отслеживавшее уровни GDNF в вентральном полосатом теле, обнаружило повышенную экспрессию генов при лечении SAHA . [22]

Влияние на депрессивное поведение

Доклинические исследования по использованию HDI для лечения депрессии используют грызунов для моделирования человеческой депрессии. Тест подвешивания за хвост (TST) и тест принудительного плавания (FST) измеряют уровень поражения у грызунов — обычно после лечения хроническим стрессом — который отражает симптомы человеческой депрессии. Наряду с тестами на уровни мРНК HDAC, ацетилирования и экспрессии генов эти поведенческие тесты сравниваются с контрольными, чтобы определить, было ли лечение успешным в облегчении симптомов депрессии. Исследования, в которых использовались SAHA или энтиностат ( MS-275 ), показали, что обработанные животные демонстрируют профили экспрессии генов, аналогичные тем, которые лечились флуоксетином , и демонстрируют похожее антидепрессантное поведение. [21] [22] [23] Бутират натрия обычно используется в качестве кандидата для лечения расстройств настроения: исследования, в которых он использовался как отдельно, так и в сочетании с флуоксетином, сообщают об увеличении у субъектов показателей как на TST, так и на FST [22] в дополнение к повышенной экспрессии BDNF. [23]

Лечение рака

Ингибиторы Pan-HDAC продемонстрировали противораковый потенциал в нескольких исследованиях in vitro и in vivo , сосредоточенных на раке поджелудочной железы, плоскоклеточном раке пищевода (ESCC), множественной миеломе, раке предстательной железы, раке желудка, лейкемии, раке молочной железы, раке печени, раке яичников ( белиностат ), неходжкинской лимфоме и нейробластоме. [24] Из-за огромного эффекта ингибирования pan-HDAC, подтвержденного очень низкой используемой концентрацией дозировки и бесчисленными затронутыми биологическими функциями, многие ученые сосредоточили свое внимание на сочетании менее специфического лечения HDACi с другими более специфичными противораковыми препаратами, такими как эффективность комбинированного лечения с ингибитором pan-HDAC LBH589 ( панобиностат ) и соединением BET бромодомен JQ1 . [25]

Воспалительные заболевания

Трихостатин А (TSA) и другие исследуются в качестве противовоспалительных средств. [26]

ВИЧ/СПИД

В одном исследовании было отмечено использование панобиностата , энтиностата , ромидепсина и вориностата специально для реактивации латентного ВИЧ с целью уменьшения резервуаров. Вориностат был отмечен как наименее мощный из ингибиторов HDAC в этом исследовании. [27] В другом исследовании было обнаружено, что ромидепсин привел к более высокому и более устойчивому уровню реактивации клеточно-ассоциированной ВИЧ РНК, чем вориностат в латентно инфицированных Т-клетках in vitro и ex vivo . [28]

Другие заболевания

Гивиностат (ITF2357) — орфанный препарат для лечения истинной полицитемии (ИП), эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) и миелофиброза (МФ). Под торговой маркой Duvyzat «Гивиностат» используется для лечения мышечной дистрофии Дюшенна . [29]

Инфаркт миокарда

По состоянию на 2008 год HDI также изучались в качестве защиты сердечной мышцы при остром инфаркте миокарда . [30]

Ссылки

  1. ^ Miller TA, Witter DJ, Belvedere S (ноябрь 2003 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы». Журнал медицинской химии . 46 (24): 5097–116. doi :10.1021/jm0303094. PMID  14613312.
  2. ^ Mwakwari SC, Patil V, Guerrant W, Oyelere AK (2010). «Макроциклические ингибиторы гистондеацетилазы». Current Topics in Medicinal Chemistry . 10 (14): 1423–40. doi :10.2174/156802610792232079. PMC 3144151. PMID  20536416 . 
  3. ^ Патил В., Геррант В., Чен П. К., Грайдер Б., Бенисевич Д. Б., Хан СИ. и др. (январь 2010 г.). «Противомалярийная и противолейшманиозная активность ингибиторов гистондеацетилазы с триазол-связанной кэп-группой». Биоорганическая и медицинская химия . 18 (1): 415–25. doi :10.1016/j.bmc.2009.10.042. PMC 2818366. PMID  19914074 . 
  4. ^ Blanchard F, Chipoy C (февраль 2005 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы: новые препараты для лечения воспалительных заболеваний?». Drug Discovery Today . 10 (3): 197–204. doi :10.1016/S1359-6446(04)03309-4. PMID  15708534.
  5. ^ Тиагалингам С., Ченг К.Х., Ли Х.Дж., Минева Н., Тиагалингам А., Понте Дж.Ф. (март 2003 г.). «Гистоновые деацетилазы: уникальные игроки в формировании эпигенетического кода гистонов». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 983 (1): 84–100. Бибкод : 2003NYASA.983...84T. doi :10.1111/j.1749-6632.2003.tb05964.x. PMID  12724214. S2CID  26722842.
  6. ^ Marks PA, Richon VM, Rifkind RA (август 2000 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы: индукторы дифференциации или апоптоза трансформированных клеток». Журнал Национального института рака . 92 (15): 1210–6. doi : 10.1093/jnci/92.15.1210 . PMID  10922406.
  7. ^ ab Dokmanovic M, Clarke C, Marks PA (октябрь 2007 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы: обзор и перспективы». Molecular Cancer Research . 5 (10): 981–9. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-07-0324 . PMID  17951399.
  8. ^ Chueh AC, Tse JW, Tögel L, Mariadason JM (июль 2015 г.). «Механизмы экспрессии генов, регулируемых ингибиторами гистондеацетилазы, в раковых клетках». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 23 (1): 66–84. doi :10.1089/ars.2014.5863. PMC 4492771. PMID  24512308 . 
  9. ^ Gryder BE, Rood MK, Johnson KA, Patil V, Raftery ED, Yao LP и др. (Июль 2013 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы, оснащенные активностью модуляции эстрогеновых рецепторов». Journal of Medicinal Chemistry . 56 (14): 5782–96. doi :10.1021/jm400467w. PMC 3812312 . PMID  23786452. 
  10. ^ Vigushin DM, Coombes RC (март 2004 г.). «Целевое ингибирование гистондеацетилазы для терапии рака». Current Cancer Drug Targets . 4 (2): 205–18. doi :10.2174/1568009043481560. PMID  15032670.
  11. ^ "База данных ингибиторов гистондеацетилазы (HDAC)". hdacis.com . Получено 6 октября 2015 г. .
  12. ^ ab Drummond DC, Noble CO, Kirpotin DB, Guo Z, Scott GK, Benz CC (2005). «Клиническая разработка ингибиторов гистондеацетилазы в качестве противораковых средств». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 45 : 495–528. doi :10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.095825. PMID  15822187.
  13. ^ Beckers T, Burkhardt C, Wieland H, Gimmnich P, Ciossek T, Maier T, Sanders K (сентябрь 2007 г.). «Отдельные фармакологические свойства ингибиторов HDAC второго поколения с бензамидной или гидроксаматной головной группой». International Journal of Cancer . 121 (5): 1138–48. doi : 10.1002/ijc.22751 . PMID  17455259.
  14. ^ Acharya MR, Sparreboom A, Venitz J, Figg WD ​​(октябрь 2005 г.). «Рациональная разработка ингибиторов гистондеацетилазы в качестве противораковых средств: обзор». Молекулярная фармакология . 68 (4): 917–32. doi :10.1124/mol.105.014167. PMID  15955865. S2CID  1439957.
  15. ^ Porcu M, Chiarugi A (февраль 2005 г.). «Развивающийся терапевтический потенциал препаратов, взаимодействующих с сиртуинами: от гибели клеток до продления жизни». Trends in Pharmacological Sciences . 26 (2): 94–103. doi :10.1016/j.tips.2004.12.009. PMID  15681027.
  16. ^ Yang XJ, Seto E (август 2007 г.). «HAT и HDAC: от структуры, функции и регуляции к новым стратегиям терапии и профилактики». Oncogene . 26 (37): 5310–8. doi : 10.1038/sj.onc.1210599 . PMID  17694074.
  17. ^ Jeong Y, Du R, Zhu X, Yin S, Wang J, Cui H, Cao W, Lowenstein CJ (апрель 2014 г.). «Изоформы гистондеацетилазы регулируют врожденные иммунные реакции путем деацетилирования митоген-активируемой протеинкиназы фосфатазы-1». J Leukoc Biol . 95 (4): 651–9. doi :10.1189/jlb.1013565. PMID  24374966. S2CID  40126163.
  18. ^ Hahnen E, Hauke ​​J, Tränkle C, Eyüpoglu IY, Wirth B, Blümcke I (февраль 2008 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы: возможные последствия для нейродегенеративных расстройств». Экспертное мнение об исследуемых препаратах . 17 (2): 169–84. doi :10.1517/13543784.17.2.169. PMID  18230051. S2CID  14344174.
  19. ^ Guan JS, Haggarty SJ, Giacometti E, Dannenberg JH, Joseph N, Gao J, Nieland TJ, Zhou Y, Wang X, Mazitschek R, Bradner JE, DePinho RA, Jaenisch R, Tsai LH (май 2009 г.). "HDAC2 отрицательно регулирует формирование памяти и синаптическую пластичность". Nature . 459 (7243): 55–60. Bibcode :2009Natur.459...55G. doi :10.1038/nature07925. PMC 3498958 . PMID  19424149. 
  20. ^ Грин КН, Стеффан ДжС, Мартинес-Кориа Х, Сан Икс, Шрайбер СС, Томпсон ЛМ, ЛаФерла ФМ (ноябрь 2008 г.). «Никотинамид восстанавливает когнитивные способности у трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера посредством механизма, включающего ингибирование сиртуина и селективное снижение Thr231-фосфотау». Журнал нейронауки . 28 (45): 11500–10. doi :10.1523/JNEUROSCI.3203-08.2008. PMC 2617713. PMID  18987186 . 
  21. ^ abc Schroeder M, Hillemacher T, Bleich S, Frieling H (февраль 2012 г.). «Эпигенетический код депрессии: значение для лечения». Клиническая фармакология и терапия . 91 (2): 310–4. doi :10.1038/clpt.2011.282. PMID  22205200. S2CID  39241791.
  22. ^ abcde Fuchikami M, Yamamoto S, Morinobu S, Okada S, Yamawaki Y, Yamawaki S (январь 2016 г.). «Потенциальное использование ингибиторов гистондеацетилазы при лечении депрессии». Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry . 64 : 320–4. doi : 10.1016/j.pnpbp.2015.03.010 . PMID  25818247.
  23. ^ abcdef Machado-Vieira R, Ibrahim L, Zarate CA (декабрь 2011 г.). «Гистондеацетилазы и расстройства настроения: эпигенетическое программирование во взаимодействиях генов и окружающей среды». CNS Neuroscience & Therapeutics . 17 (6): 699–704. doi :10.1111/j.1755-5949.2010.00203.X. PMC 3026916 . PMID  20961400. 
  24. ^ Milazzo G, Mercatelli D, Di Muzio G, Triboli L, De Rosa P, Perini G, Giorgi FM (май 2020 г.). «Гистондеацетилазы (HDAC): эволюция, специфичность, роль в транскрипционных комплексах и фармакологическая активность». Genes . 11 (5): 556–604. doi : 10.3390/genes11050556 . PMC 7288346 . PMID  32429325. 
  25. ^ Shahbazi J, Liu Y, Atmadibrata B, Bradner JE, Marshall GM, Lock RB, Liu T (май 2016 г.). «Ингибитор бромодомена JQ1 и ингибитор гистондеацетилазы панобиностат синергически снижают экспрессию N-Myc и вызывают противораковые эффекты». Clinical Cancer Research . 22 (10): 2534–2544. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-15-1666 . hdl : 1959.4/unsworks_39804 . PMID  26733615.
  26. ^ Adcock IM (апрель 2007 г.). «Ингибиторы HDAC как противовоспалительные агенты». British Journal of Pharmacology . 150 (7): 829–31. doi :10.1038/sj.bjp.0707166. PMC 2013887. PMID 17325655  . 
  27. ^ Elliott JH, Wightman F, Solomon A, Ghneim K, Ahlers J, Cameron MJ, Smith MZ, Spelman T, McMahon J, Velayudham P, Brown G, Roney J, Watson J, Prince MH, Hoy JF, Chomont N, Fromentin R, Procopio FA, Zeidan J, Palmer S, Odevall L, Johnstone RW, Martin BP, Sinclair E, Deeks SG, Hazuda DJ, Cameron PU, Sékaly RP, Lewin SR (2014). "Активация транскрипции ВИЧ с помощью короткого курса вориностата у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих супрессивную антиретровирусную терапию". PLOS Pathogens . 10 (11): e1004473. doi : 10.1371/journal.ppat.1004473 . PMC 4231123. PMID  25393648 . 
  28. ^ Wei DG, Chiang V, Fyne E, Balakrishnan M, Barnes T, Graupe M, Hesselgesser J, Irrinki A, Murry JP, Stepan G, Stray KM, Tsai A, Yu H, Spindler J, Kearney M, Spina CA, McMahon D, Lalezari J, Sloan D, Mellors J, Geleziunas R, Cihlar T (апрель 2014 г.). "Ингибитор гистондеацетилазы ромидепсин индуцирует экспрессию ВИЧ в Т-клетках CD4 у пациентов, получающих супрессивную антиретровирусную терапию в концентрациях, достигаемых при клиническом дозировании". PLOS Pathogens . 10 (4): e1004071. doi : 10.1371/journal.ppat.1004071 . PMC 3983056 . PMID  24722454. 
  29. ↑ Комиссар, Офис (26 марта 2024 г.). «FDA одобряет нестероидное лечение мышечной дистрофии Дюшенна». FDA .
  30. ^ Granger A, Abdullah I, Huebner F, Stout A, Wang T, Huebner T, Epstein JA, Gruber PJ (октябрь 2008 г.). «Ингибирование гистондеацетилазы снижает повреждение миокарда при ишемии-реперфузии у мышей». FASEB Journal . 22 (10): 3549–60. doi : 10.1096/fj.08-108548 . PMC 2537432. PMID  18606865 . 

Внешние ссылки