stringtranslate.com

HDAC6

Гистондеацетилаза 6 — это фермент , который у человека кодируется геном HDAC6 . [5] [6] HDAC6 оказался весьма многообещающим кандидатом для избирательного ингибирования в качестве терапевтической стратегии борьбы с несколькими типами рака и нейродегенеративными расстройствами. [7]

Функция

Гистоны играют решающую роль в регуляции транскрипции, развитии клеточного цикла и событиях развития. Ацетилирование/деацетилирование гистонов изменяет структуру хроматина и влияет на транскрипцию. Белок, кодируемый этим геном, принадлежит к классу II семейства гистонов деацетилазы/acuc/apha. Он содержит внутреннее дублирование двух каталитических доменов, которые, по-видимому, функционируют независимо друг от друга. Этот белок обладает гистондеацетилазной активностью и подавляет транскрипцию. [8]

Он втягивает ресничку клетки, что необходимо для митоза . [9]

HDAC стимулирует подвижность клеток и катализирует деацетилирование α-тубулина . [10] В результате фермент способствует метастазированию раковых клеток. [11]

HDAC6 влияет на транскрипцию и трансляцию, регулируя белок теплового шока 90 (Hsp90).

HDAC6 необходим для образования белков стрессовых гранул (SG) и играет важную роль в формировании SG; фармакологическое ингибирование или генетическое удаление HDAC6 прекращало образование SG. [11]

HDAC6 связывается с высоким сродством к убиквитинированным белкам. [12]

HDAC6 участвует в чувствительности к лептину . [13]

HDAC6 деацетилирует остаток тирозина T178 на TAK1 . [14]

Клиническая значимость

Мутации в этом гене связаны с болезнью Альцгеймера . [15]

Чрезмерная экспрессия этого белка коррелирует с онкогенезом и выживаемостью клеток. HDAC6 также способствует метастазированию раковых клеток. [11]

Поскольку HDAC6 нарушает регуляцию и/или участвует в некоторых видах рака и нейродегенеративных заболеваниях, фармакологическое ингибирование этого специфического фермента имеет большой терапевтический потенциал и может также ограничивать побочные эффекты, связанные с пан-ингибиторами нескольких ферментов HDAC. [7] Однако селективное ингибирование HDAC6 как стратегия лечения рака также является предметом дискуссий, поскольку некоторые ингибиторы HDAC6 проявляют противоопухолевую активность in vitro и in vivo только при введении в высоких концентрациях, что также приводит к нецелевым эффектам. Полученные данные свидетельствуют о том, что необходимы дальнейшие исследования для уточнения данных о противораковых эффектах селективных ингибиторов HDAC6. [16]

Взаимодействия

Было показано, что HDAC6 взаимодействует с HDAC11 [17] и белком, содержащим цинковый палец и домен BTB 16 . [18]

HDAC6 взаимодействует с белком SG ( стрессовых гранул ) G3BP1 . [12]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000094631 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031161 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Грозингер CM, Хассиг CA, Шрайбер С.Л. (апрель 1999 г.). «Три белка определяют класс деацетилаз гистонов человека, родственных дрожжевым Hda1p». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (9): 4868–4873. Бибкод : 1999PNAS...96.4868G. дои : 10.1073/pnas.96.9.4868 . ПМК 21783 . ПМИД  10220385. 
  6. ^ Нагасе Т., Исикава К., Суяма М., Кикуно Р., Хиросава М., Миядзима Н. и др. (декабрь 1998 г.). «Прогнозирование кодирующих последовательностей неопознанных генов человека. XII. Полные последовательности 100 новых клонов кДНК головного мозга, которые кодируют большие белки in vitro». Исследование ДНК . 5 (6): 355–364. дои : 10.1093/dnares/5.6.355 . ПМИД  10048485.
  7. ^ ab Geurs S, Clarisse D, Baele F, Franceus J, Desmet T, De Bosscher K, D'hooghe M (май 2022 г.). «Идентификация ингибиторов HDAC6 на основе меркаптоацетамида с помощью стратегии экономичного ингибитора: скрининг, синтез и биологическая оценка». Химические коммуникации . 58 (42): 6239–6242. дои : 10.1039/D2CC01550A. hdl : 1854/LU-8752799 . PMID  35510683. S2CID  248527466.
  8. ^ «Ген Энтреза: деацетилаза гистонов HDAC6 6» .
  9. ^ Кришнамурти К., Ван Г., Сильва Дж., Конди Б.Г., Биберих Э. (февраль 2007 г.). «Церамид регулирует атипичную PKCzeta/лямбда-опосредованную клеточную полярность в примитивных клетках эктодермы. Новая функция сфинголипидов в морфогенезе». Журнал биологической химии . 282 (5): 3379–3390. дои : 10.1074/jbc.M607779200 . ПМИД  17105725.* Краткое содержание: «Липид помогает клеткам найти свой путь, поддерживая свои «усики» поднятыми». phys.org/news . 9 июля 2012 г.
  10. ^ Гао Ю.С., Хубберт CC, Лу Дж., Ли Ю.С., Ли Дж.И., Яо Т.П. (декабрь 2007 г.). «Гистондеацетилаза 6 регулирует ремоделирование актина и эндоцитоз, вызванное фактором роста». Молекулярная и клеточная биология . 27 (24): 8637–8647. дои : 10.1128/MCB.00393-07. ПМК 2169396 . ПМИД  17938201. 
  11. ^ abc Алдана-Масангкай Г.И., Сакамото К.М. (2011). «Роль HDAC6 при раке». Журнал биомедицины и биотехнологии . 2011 : 875824. doi : 10.1155/2011/875824 . ПМК 2975074 . ПМИД  21076528. 
  12. ^ Аб Квон С., Чжан Ю, Маттиас П. (декабрь 2007 г.). «Деацетилаза HDAC6 является новым важным компонентом стрессовых гранул, участвующим в реакции на стресс». Гены и развитие . 21 (24): 3381–3394. дои : 10.1101/gad.461107. ПМК 2113037 . ПМИД  18079183. 
  13. ^ Лаварс Н (18 января 2022 г.). «Нацеливание на фермент в жировые клетки приводит к быстрой потере веса у мышей с ожирением». Новый Атлас . Проверено 18 января 2022 г.
  14. ^ Сюй Г, Ню Л, Ван Ю, Ян Г, Чжу Икс, Яо Ю и др. (октябрь 2022 г.). «HDAC6-зависимое деацетилирование TAK1 усиливает высвобождение sIL-6R, способствуя поляризации макрофагов M2 при раке толстой кишки». Смерть клеток и болезни . 13 (10): 888. doi : 10.1038/s41419-022-05335-1. ПМЦ 9587286 . ПМИД  36270986. 
  15. ^ Кук С., Гендрон Т.Ф., Шеффель К., Карломаньо Ю., Данмор Дж., ДеТуре М., Петручелли Л. (июль 2012 г.). «Потеря HDAC6, нового субстрата CHIP, облегчает аномальное накопление тау». Молекулярная генетика человека . 21 (13): 2936–2945. дои : 10.1093/hmg/dds125. ПМЦ 3373241 . ПМИД  22492994. 
  16. ^ Депеттер Ю., Герс С., Де Вриз Р., Готалс С., Вандорн Э., Лаевенс А. и др. (август 2019 г.). «Селективные фармакологические ингибиторы HDAC6 проявляют биохимическую активность, но функциональную толерантность на моделях рака». Международный журнал рака . 145 (3): 735–747. дои : 10.1002/ijc.32169 . ПМИД  30694564.
  17. ^ Гао Л., Куэто М.А., Ассельбергс Ф., Атаджа П. (июль 2002 г.). «Клонирование и функциональная характеристика HDAC11, нового члена семейства деацетилаз гистонов человека». Журнал биологической химии . 277 (28): 25748–25755. дои : 10.1074/jbc.M111871200 . ПМИД  11948178.
  18. ^ Шошеро А., Матье М., де Сениньон Дж., Феррейра Р., Причард Л.Л., Мишал З. и др. (ноябрь 2004 г.). «HDAC4 опосредует репрессию транскрипции с помощью белка PLZF, связанного с острым промиелоцитарным лейкозом». Онкоген . 23 (54): 8777–8784. дои : 10.1038/sj.onc.1208128 . ПМИД  15467736.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .