Белкокодирующий ген у вида Homo sapiens
Гистондеацетилаза 6 — это фермент , который у человека кодируется геном HDAC6 . [5] [6] HDAC6 оказался весьма многообещающим кандидатом для избирательного ингибирования в качестве терапевтической стратегии борьбы с несколькими типами рака и нейродегенеративными расстройствами. [7]
Функция
Гистоны играют решающую роль в регуляции транскрипции, развитии клеточного цикла и событиях развития. Ацетилирование/деацетилирование гистонов изменяет структуру хроматина и влияет на транскрипцию. Белок, кодируемый этим геном, принадлежит к классу II семейства гистонов деацетилазы/acuc/apha. Он содержит внутреннее дублирование двух каталитических доменов, которые, по-видимому, функционируют независимо друг от друга. Этот белок обладает гистондеацетилазной активностью и подавляет транскрипцию. [8]
Он втягивает ресничку клетки, что необходимо для митоза . [9]
HDAC стимулирует подвижность клеток и катализирует деацетилирование α-тубулина . [10] В результате фермент способствует метастазированию раковых клеток. [11]
HDAC6 влияет на транскрипцию и трансляцию, регулируя белок теплового шока 90 (Hsp90).
HDAC6 необходим для образования белков стрессовых гранул (SG) и играет важную роль в формировании SG; фармакологическое ингибирование или генетическое удаление HDAC6 прекращало образование SG. [11]
HDAC6 связывается с высоким сродством к убиквитинированным белкам. [12]
HDAC6 участвует в чувствительности к лептину . [13]
HDAC6 деацетилирует остаток тирозина T178 на TAK1 . [14]
Клиническая значимость
Мутации в этом гене связаны с болезнью Альцгеймера . [15]
Чрезмерная экспрессия этого белка коррелирует с онкогенезом и выживаемостью клеток. HDAC6 также способствует метастазированию раковых клеток. [11]
Поскольку HDAC6 нарушает регуляцию и/или участвует в некоторых видах рака и нейродегенеративных заболеваниях, фармакологическое ингибирование этого специфического фермента имеет большой терапевтический потенциал и может также ограничивать побочные эффекты, связанные с пан-ингибиторами нескольких ферментов HDAC. [7] Однако селективное ингибирование HDAC6 как стратегия лечения рака также является предметом дискуссий, поскольку некоторые ингибиторы HDAC6 проявляют противоопухолевую активность in vitro и in vivo только при введении в высоких концентрациях, что также приводит к нецелевым эффектам. Полученные данные свидетельствуют о том, что необходимы дальнейшие исследования для уточнения данных о противораковых эффектах селективных ингибиторов HDAC6. [16]
Взаимодействия
Было показано, что HDAC6 взаимодействует с HDAC11 [17] и белком, содержащим цинковый палец и домен BTB 16 . [18]
HDAC6 взаимодействует с белком SG ( стрессовых гранул ) G3BP1 . [12]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000094631 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031161 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Грозингер CM, Хассиг CA, Шрайбер С.Л. (апрель 1999 г.). «Три белка определяют класс деацетилаз гистонов человека, родственных дрожжевым Hda1p». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (9): 4868–4873. Бибкод : 1999PNAS...96.4868G. дои : 10.1073/pnas.96.9.4868 . ПМК 21783 . ПМИД 10220385.
- ^ Нагасе Т., Исикава К., Суяма М., Кикуно Р., Хиросава М., Миядзима Н. и др. (декабрь 1998 г.). «Прогнозирование кодирующих последовательностей неопознанных генов человека. XII. Полные последовательности 100 новых клонов кДНК головного мозга, которые кодируют большие белки in vitro». Исследование ДНК . 5 (6): 355–364. дои : 10.1093/dnares/5.6.355 . ПМИД 10048485.
- ^ ab Geurs S, Clarisse D, Baele F, Franceus J, Desmet T, De Bosscher K, D'hooghe M (май 2022 г.). «Идентификация ингибиторов HDAC6 на основе меркаптоацетамида с помощью стратегии экономичного ингибитора: скрининг, синтез и биологическая оценка». Химические коммуникации . 58 (42): 6239–6242. дои : 10.1039/D2CC01550A. hdl : 1854/LU-8752799 . PMID 35510683. S2CID 248527466.
- ^ «Ген Энтреза: деацетилаза гистонов HDAC6 6» .
- ^ Кришнамурти К., Ван Г., Сильва Дж., Конди Б.Г., Биберих Э. (февраль 2007 г.). «Церамид регулирует атипичную PKCzeta/лямбда-опосредованную клеточную полярность в примитивных клетках эктодермы. Новая функция сфинголипидов в морфогенезе». Журнал биологической химии . 282 (5): 3379–3390. дои : 10.1074/jbc.M607779200 . ПМИД 17105725.* Краткое содержание: «Липид помогает клеткам найти свой путь, поддерживая свои «усики» поднятыми». phys.org/news . 9 июля 2012 г.
- ^ Гао Ю.С., Хубберт CC, Лу Дж., Ли Ю.С., Ли Дж.И., Яо Т.П. (декабрь 2007 г.). «Гистондеацетилаза 6 регулирует ремоделирование актина и эндоцитоз, вызванное фактором роста». Молекулярная и клеточная биология . 27 (24): 8637–8647. дои : 10.1128/MCB.00393-07. ПМК 2169396 . ПМИД 17938201.
- ^ abc Алдана-Масангкай Г.И., Сакамото К.М. (2011). «Роль HDAC6 при раке». Журнал биомедицины и биотехнологии . 2011 : 875824. doi : 10.1155/2011/875824 . ПМК 2975074 . ПМИД 21076528.
- ^ Аб Квон С., Чжан Ю, Маттиас П. (декабрь 2007 г.). «Деацетилаза HDAC6 является новым важным компонентом стрессовых гранул, участвующим в реакции на стресс». Гены и развитие . 21 (24): 3381–3394. дои : 10.1101/gad.461107. ПМК 2113037 . ПМИД 18079183.
- ^ Лаварс Н (18 января 2022 г.). «Нацеливание на фермент в жировые клетки приводит к быстрой потере веса у мышей с ожирением». Новый Атлас . Проверено 18 января 2022 г.
- ^ Сюй Г, Ню Л, Ван Ю, Ян Г, Чжу Икс, Яо Ю и др. (октябрь 2022 г.). «HDAC6-зависимое деацетилирование TAK1 усиливает высвобождение sIL-6R, способствуя поляризации макрофагов M2 при раке толстой кишки». Смерть клеток и болезни . 13 (10): 888. doi : 10.1038/s41419-022-05335-1. ПМЦ 9587286 . ПМИД 36270986.
- ^ Кук С., Гендрон Т.Ф., Шеффель К., Карломаньо Ю., Данмор Дж., ДеТуре М., Петручелли Л. (июль 2012 г.). «Потеря HDAC6, нового субстрата CHIP, облегчает аномальное накопление тау». Молекулярная генетика человека . 21 (13): 2936–2945. дои : 10.1093/hmg/dds125. ПМЦ 3373241 . ПМИД 22492994.
- ^ Депеттер Ю., Герс С., Де Вриз Р., Готалс С., Вандорн Э., Лаевенс А. и др. (август 2019 г.). «Селективные фармакологические ингибиторы HDAC6 проявляют биохимическую активность, но функциональную толерантность на моделях рака». Международный журнал рака . 145 (3): 735–747. дои : 10.1002/ijc.32169 . ПМИД 30694564.
- ^ Гао Л., Куэто М.А., Ассельбергс Ф., Атаджа П. (июль 2002 г.). «Клонирование и функциональная характеристика HDAC11, нового члена семейства деацетилаз гистонов человека». Журнал биологической химии . 277 (28): 25748–25755. дои : 10.1074/jbc.M111871200 . ПМИД 11948178.
- ^ Шошеро А., Матье М., де Сениньон Дж., Феррейра Р., Причард Л.Л., Мишал З. и др. (ноябрь 2004 г.). «HDAC4 опосредует репрессию транскрипции с помощью белка PLZF, связанного с острым промиелоцитарным лейкозом». Онкоген . 23 (54): 8777–8784. дои : 10.1038/sj.onc.1208128 . ПМИД 15467736.
дальнейшее чтение
- Пазин М.Ю., Кадонага Дж.Т. (май 1997 г.). «Что случилось с деацетилированием и транскрипцией гистонов?». Клетка . 89 (3): 325–328. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80211-1 . PMID 9150131. S2CID 11488594.
- Вольф А.П. (май 1997 г.). «Транскрипционный контроль. Греховные репрессии». Природа . 387 (6628): 16–17. дои : 10.1038/387016a0 . PMID 9139815. S2CID 29803420.
- Хюинь К.Д., Фишле В., Вердин Э., Бардуэлл В.Дж. (июль 2000 г.). «BCoR, новый корепрессор, участвующий в репрессии BCL-6». Гены и развитие . 14 (14): 1810–1823. дои : 10.1101/gad.14.14.1810. ПМК 316791 . ПМИД 10898795.
- Малькнехт У, Шнитгер С, Ландграф Ф, Шох С, Оттманн О.Г., Хиддеманн В., Хельцер Д. (2001). «Присвоение гена гистондеацетилазы 6 человека (HDAC6) X-хромосоме p11.23 путем гибридизации in situ». Цитогенетика и клеточная генетика . 93 (1–2): 135–136. дои : 10.1159/000056967. PMID 11474198. S2CID 41821644.
- Као ХИ, Ли Ч., Комаров А., Хан К.С., Эванс Р.М. (январь 2002 г.). «Выделение и характеристика HDAC10 млекопитающих, новой деацетилазы гистонов». Журнал биологической химии . 277 (1): 187–193. дои : 10.1074/jbc.M108931200 . ПМИД 11677242.
- Сенёрен-Берни Д., Вердель А., Курте С., Лемерсье С., Гарен Дж., Руссо С., Хохбин С. (декабрь 2001 г.). «Идентификация компонентов комплекса мышиной гистондеацетилазы 6: связь между сигнальными путями ацетилирования и убиквитинирования». Молекулярная и клеточная биология . 21 (23): 8035–8044. дои : 10.1128/MCB.21.23.8035-8044.2001. ПМК 99970 . ПМИД 11689694.
- Тонг Джей-Джей, Лю Дж, Бертос Н.Р., Ян XJ (март 2002 г.). «Идентификация HDAC10, новой деацетилазы гистонов человека класса II, содержащей домен, богатый лейцином». Исследования нуклеиновых кислот . 30 (5): 1114–1123. дои : 10.1093/нар/30.5.1114. ПМЦ 101247 . ПМИД 11861901.
- Гао Л., Куэто М.А., Ассельбергс Ф., Атаджа П. (июль 2002 г.). «Клонирование и функциональная характеристика HDAC11, нового члена семейства деацетилаз гистонов человека». Журнал биологической химии . 277 (28): 25748–25755. дои : 10.1074/jbc.M111871200 . ПМИД 11948178.
- Хабберт С., Гвардиола А., Шао Р., Кавагути Ю., Ито А., Никсон А. и др. (май 2002 г.). «HDAC6 представляет собой деацетилазу, связанную с микротрубочками». Природа . 417 (6887): 455–458. Бибкод : 2002Natur.417..455H. дои : 10.1038/417455а. PMID 12024216. S2CID 4373254.
- Кирш О., Зеелер Дж.С., Пихлер А., Гаст А., Мюллер С., Миска Э. и др. (июнь 2002 г.). «Лигаза SUMO E3 RanBP2 способствует модификации деацетилазы HDAC4». Журнал ЭМБО . 21 (11): 2682–2691. дои : 10.1093/emboj/21.11.2682. ПМК 125385 . ПМИД 12032081.
- Хук С.С., Ориан А., Коули С.М., Эйзенман Р.Н. (октябрь 2002 г.). «Гистондеацетилаза 6 связывает полиубиквитин через его цинковый палец (домен PAZ) и очищает совместно с деубиквитинирующими ферментами». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (21): 13425–13430. Бибкод : 2002PNAS...9913425H. дои : 10.1073/pnas.172511699 . ПМК 129689 . ПМИД 12354939.
- Вестендорф Дж.Дж., Заиди С.К., Кашино Дж.Э., Калер Р., ван Вейнен А.Дж., Лиан Дж.Б. и др. (ноябрь 2002 г.). «Runx2 (Cbfa1, AML-3) взаимодействует с деацетилазой гистонов 6 и репрессирует промотор p21 (CIP1/WAF1)». Молекулярная и клеточная биология . 22 (22): 7982–7992. дои : 10.1128/MCB.22.22.7982-7992.2002. ПМЦ 134736 . ПМИД 12391164.
- Норт Б.Дж., Маршалл Б.Л., Борра М.Т., Дену Дж.М., Вердин Э. (февраль 2003 г.). «Ортолог Sir2 человека, SIRT2, представляет собой НАД+-зависимую тубулиндеацетилазу». Молекулярная клетка . 11 (2): 437–444. дои : 10.1016/S1097-2765(03)00038-8 . ПМИД 12620231.
- Фельтер-Малькнехт С, Малькнехт У (июль 2003 г.). «Клонирование и структурная характеристика гена гистондеацетилазы 6 человека». Международный журнал молекулярной медицины . 12 (1): 87–93. дои : 10.3892/ijmm.12.1.87. ПМИД 12792815.
- Браш М.Х., Гвардиола А., Коннор Дж.Х., Яо Т.П., Шеноликар С. (февраль 2004 г.). «Ингибиторы деактилазы разрушают клеточные комплексы, содержащие протеинфосфатазы и деацетилазы». Журнал биологической химии . 279 (9): 7685–7691. дои : 10.1074/jbc.M310997200 . ПМИД 14670976.
- Панди У.Б., Батлеви Ю., Баереке Э.Х., Тейлор Дж.П. (ноябрь – декабрь 2007 г.). «HDAC6 на стыке аутофагии, системы убиквитин-протеасома и нейродегенерации». Аутофагия . 3 (6): 643–645. дои : 10.4161/авто.5050 . ПМИД 17912024.
- Пандей У.Б., Ни З., Батлеви Ю., МакКрей Б.А., Ритсон Г.П., Недельский Н.Б. и др. (июнь 2007 г.). «HDAC6 спасает нейродегенерацию и обеспечивает важную связь между аутофагией и ИБП». Природа . 447 (7146): 859–863. Бибкод : 2007Natur.447..860P. дои : 10.1038/nature05853. PMID 17568747. S2CID 4365061.
Внешние ссылки
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .