stringtranslate.com

Международный проект HapMap

Международный проект HapMap был организацией, которая стремилась разработать карту гаплотипа ( HapMap ) генома человека , чтобы описать общие закономерности генетической изменчивости человека . HapMap используется для поиска генетических вариантов, влияющих на здоровье, болезни и реакции на лекарства и факторы окружающей среды. Информация, полученная в ходе проекта, предоставляется в свободном доступе для исследований.

Международный проект HapMap — это совместная работа исследователей из академических центров, некоммерческих биомедицинских исследовательских групп и частных компаний в Канаде , Китае (включая Гонконг ), Японии , Нигерии , Великобритании и США . Официально проект стартовал со встречи 27–29 октября 2002 года и, как ожидалось, продлится около трех лет. Он состоит из трех этапов; полные данные, полученные на этапе I, были опубликованы 27 октября 2005 года. [1] Анализ набора данных этапа II был опубликован в октябре 2007 года. [2] Набор данных этапа III был выпущен весной 2009 года, а публикация, представляющая окончательные результаты, была опубликована в сентябре 2010 года. [3]

Фон

В отличие от более редких менделевских заболеваний, комбинации различных генов и окружающей среды играют роль в развитии и прогрессировании распространенных заболеваний (таких как диабет , рак , болезни сердца , инсульт , депрессия и астма ) или в индивидуальной реакции на фармакологические агенты. [4] Чтобы найти генетические факторы, вовлеченные в эти заболевания, можно было бы в принципе провести исследование ассоциаций по всему геному : получить полную генетическую последовательность нескольких людей, некоторые из которых больны, а некоторые нет, а затем искать различия между двумя наборами геномов. В то время этот подход был неосуществим из-за стоимости полного секвенирования генома . Проект HapMap предложил короткий путь.

Хотя любые два неродственных человека разделяют около 99,5% своей последовательности ДНК , их геномы различаются в определенных местах нуклеотидов . Такие сайты известны как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), и каждая из возможных результирующих форм гена называется аллелем . [ 5] Проект HapMap фокусируется только на общих SNP, где каждый аллель встречается по крайней мере у 1% популяции.

У каждого человека есть две копии всех хромосом , за исключением половых хромосом у мужчин . Для каждого SNP комбинация аллелей, которую имеет человек, называется генотипом . Генотипирование относится к выявлению того, какой генотип есть у человека в определенном месте. Проект HapMap выбрал выборку из 269 человек и выбрал несколько миллионов четко определенных SNP, генотипировал людей по этим SNP и опубликовал результаты. [6]

Аллели соседних SNP на одной хромосоме коррелируют. В частности, если аллель одного SNP для данного индивидуума известен, аллели соседних SNP часто можно предсказать, процесс, известный как вменение генотипа . [7] Это происходит потому, что каждый SNP возник в эволюционной истории как единичная точечная мутация , а затем был передан на хромосоме, окруженной другими, более ранними, точечными мутациями. SNP, которые разделены большим расстоянием на хромосоме, обычно не очень хорошо коррелируют, потому что рекомбинация происходит в каждом поколении и смешивает последовательности аллелей двух хромосом. Последовательность последовательных аллелей на определенной хромосоме известна как гаплотип . [ 8]

Чтобы найти генетические факторы, вовлеченные в определенное заболевание, можно действовать следующим образом. Сначала определяется определенный интересующий регион генома, возможно, из более ранних исследований наследования. В этом регионе находится набор теговых SNP из данных HapMap; это SNP, которые очень хорошо коррелируют со всеми другими SNP в регионе. Используя их, можно использовать вменение генотипа для определения (вменения) других SNP и, таким образом, всего гаплотипа с высокой степенью достоверности. Затем определяется генотип для этих теговых SNP у нескольких людей, некоторые из которых имеют заболевание, а некоторые нет. Сравнивая две группы, можно определить вероятные местоположения и гаплотипы, которые вовлечены в заболевание.

Образцы, использованные

Гаплотипы , как правило, общие для разных популяций, но их частота может сильно различаться. Для включения в HapMap были отобраны четыре популяции: 30 взрослых трио йоруба с обоими родителями из Ибадана , Нигерия (YRI), 30 трио жителей Юты северо- и западноевропейского происхождения (CEU), 44 неродственных японца из Токио , Япония (JPT) и 45 неродственных китайцев хань из Пекина , Китай (CHB). Хотя гаплотипы, выявленные в этих популяциях, должны быть полезны для изучения многих других популяций, в настоящее время параллельные исследования изучают полезность включения дополнительных популяций в проект.

Все образцы были собраны в ходе процесса вовлечения сообщества с соответствующим информированным согласием. Процесс вовлечения сообщества был разработан для выявления и попытки реагирования на культурно-специфические проблемы и предоставления участвующим сообществам вклада в процессы информированного согласия и сбора образцов. [9]

На третьем этапе были собраны 11 глобальных групп предков: ASW (африканское происхождение на юго-западе США); CEU (жители Юты с северо- и западноевропейским происхождением из коллекции CEPH); CHB (китайцы хань в Пекине, Китай); CHD (китайцы в Денвере, Колорадо); GIH (индейцы гуджарати в Хьюстоне, Техас); JPT (японцы в Токио, Япония); LWK (лухья в Вебуе, Кения); MEX (мексиканское происхождение в Лос-Анджелесе, Калифорния); MKK (масаи в Киньяве, Кения); TSI (тосканцы в Италии); YRI (йоруба в Ибадане, Нигерия). [10]

Также были созданы три комбинированные панели, которые позволяют лучше идентифицировать SNP в группах за пределами девяти однородных образцов: CEU+TSI (комбинированная панель жителей Юты с североевропейским и западноевропейским происхождением из коллекции CEPH и тосканцев в Италии); JPT+CHB (комбинированная панель японцев в Токио, Япония и китайцев хань в Пекине, Китай) и JPT+CHB+CHD (комбинированная панель японцев в Токио, Япония, китайцев хань в Пекине, Китай и китайцев в столичном Денвере, Колорадо). Например, CEU+TSI является лучшей моделью британских граждан Великобритании, чем CEU в отдельности. [10]

Научная стратегия

В 1990-х годах секвенировать весь геном пациента было дорого. Поэтому Национальные институты здравоохранения приняли идею «сокращения», которая заключалась в том, чтобы смотреть только на те участки генома, где у многих людей есть вариантная единица ДНК. Теория, лежащая в основе сокращения, заключалась в том, что поскольку основные заболевания распространены, то также распространены и генетические варианты, которые их вызывают. Естественный отбор сохраняет геном человека свободным от вариантов, которые вредят здоровью до того, как дети вырастут, утверждала теория, но не справляется с вариантами, которые поражают здоровье в более позднем возрасте, позволяя им стать довольно распространенными (в 2002 году Национальные институты здравоохранения начали проект стоимостью 138 миллионов долларов под названием HapMap , чтобы каталогизировать общие варианты в европейских, восточноазиатских и африканских геномах). [11]

Для фазы I один общий SNP генотипировался каждые 5000 оснований. В целом было генотипировано более миллиона SNP. Генотипирование проводилось 10 центрами с использованием пяти различных технологий генотипирования. Качество генотипирования оценивалось с использованием дубликатов или связанных образцов и путем проведения периодических проверок качества, когда центры должны были генотипировать общие наборы SNP.

Канадская группа под руководством Томаса Дж. Хадсона из Университета Макгилла в Монреале сосредоточилась на хромосомах 2 и 4p. Китайскую команду возглавлял Хуанмин Ян в Пекине и Шанхае , а Лап-Чи Цуй в Гонконге сосредоточился на хромосомах 3, 8p и 21. Японскую команду возглавлял Юсукэ Накамура в Токийском университете , и она сосредоточилась на хромосомах 5, 11, 14, 15, 16, 17 и 19. Британскую команду возглавлял Дэвид Р. Бентли в Институте Сэнгера , и она сосредоточилась на хромосомах 1, 6, 10, 13 и 20. В США было четыре центра генотипирования: группа под руководством Марка Чи и Арнольда Олифанта в Illumina Inc. в Сан-Диего (изучение хромосом 8q, 9, 18q, 22 и X), группа под руководством Дэвида Альтшулера и Марка Дейли в Институте Брода в Кембридже, США (хромосомы 4q, 7q, 18p, Y и митохондрия ), группа под руководством Ричарда Гиббса из Медицинского колледжа Бейлора в Хьюстоне (хромосома 12) и группа под руководством Пуй-Ян Квок из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (хромосома 7p).

Чтобы получить достаточное количество SNP для создания Карты, Консорциум профинансировал большой проект по повторному секвенированию для обнаружения миллионов дополнительных SNP. Они были отправлены в публичную базу данных dbSNP . В результате к августу 2006 года база данных включала более десяти миллионов SNP, и более 40% из них были известны как полиморфные . Для сравнения, в начале проекта было идентифицировано менее 3 миллионов SNP, и не более 10% из них были известны как полиморфные.

В ходе фазы II Дэвид Р. Кокс, Келли А. Фрейзер и другие сотрудники Perlegen Sciences генотипировали более двух миллионов дополнительных однонуклеотидных полиморфизмов по всему геному, а компания Affymetrix — 500 000 .

Доступ к данным

Все данные, полученные в ходе проекта, включая частоты SNP, генотипы и гаплотипы , были размещены в открытом доступе и доступны для скачивания. [12] Этот веб-сайт также содержит браузер генома, который позволяет находить SNP в любой интересующей области, их частоты аллелей и их связь с близлежащими SNP. Также предоставляется инструмент, который может определять теговые SNP для заданной интересующей области. К этим данным также можно получить прямой доступ из широко используемой программы Haploview .

Публикации

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Альтшулер, Дэвид; Доннелли, Питер; Международный консорциум HapMap (октябрь 2005 г.). «Карта гаплотипов генома человека». Nature . 437 (7063): 1299–1320. Bibcode :2005Natur.437.1299T. doi : 10.1038/nature04226 . ISSN  1476-4687. PMC 1880871 . PMID  16255080. 
  2. ^ Фрейзер, Келли А.; Баллинджер, Деннис Г.; Кокс, Дэвид Р.; Хайндс, Дэвид А.; Стуве, Лора Л.; Гиббс, Ричард А.; Белмонт, Джон В.; Будро, Эндрю; Харденбол, Пол; Лил, Сюзанна М.; Пастернак, Ширан (октябрь 2007 г.). «Карта гаплотипов человека второго поколения из более чем 3,1 миллиона однонуклеотидных полиморфизмов». Nature . 449 (7164): 851–861. Bibcode :2007Natur.449..851F. doi :10.1038/nature06258. hdl : 2027.42/62863 . ISSN  1476-4687. PMC 2689609 . PMID  17943122. 
  3. ^ Альтшулер, Дэвид М.; Гиббс, Ричард А.; Пелтонен, Лина; Альтшулер, Дэвид М.; Гиббс, Ричард А.; Пелтонен, Лина; Дермицакис, Эммануил; Шаффнер, Стивен Ф.; Ю, Фули; Пелтонен, Лина; Дермицакис, Эммануил (сентябрь 2010 г.). «Интеграция общих и редких генетических вариаций в различных человеческих популяциях». Nature . 467 (7311): 52–58. Bibcode :2010Natur.467...52T. doi :10.1038/nature09298. ISSN  1476-4687. PMC 3173859 . PMID  20811451. 
  4. ^ Крауч, Дэниел Дж. М.; Бодмер, Уолтер Ф. (11 августа 2020 г.). «Полигенное наследование, GWAS, оценки полигенного риска и поиск функциональных вариантов». Труды Национальной академии наук . 117 (32): 18924–18933. Bibcode : 2020PNAS..11718924C. doi : 10.1073/pnas.2005634117 . PMC 7431089. PMID  32753378. 
  5. ^ "Аллель". Genome.gov . Национальный институт исследований генома человека.
  6. ↑ Международный консорциум HapMap (декабрь 2003 г.). «Международный проект HapMap». Nature . 426 (6968): 789–796. doi : 10.1038/nature02168 . hdl : 2027.42/62838 . PMID  14685227. S2CID  8151693.
  7. ^ Дэн, Тяньюй; Чжан, Пэнфэй; Гаррик, Дориан; Гао, Хуэйцзян; Ван, Лисянь; Чжао, Фупин (2022). «Сравнение импутации генотипа для массива SNP и данных секвенирования всего генома с низким покрытием». Frontiers in Genetics . 12 : 704118. doi : 10.3389/fgene.2021.704118 . PMC 8762119. PMID  35046990 . 
  8. ^ "Гаплотип". Genome.gov . Национальный институт исследований генома человека . Получено 25 июня 2022 г. .
  9. ^ Ротими, Чарльз; Лепперт, Марк; Мацуда, Ичиро; Цзэн, Чанцин; Чжан, Хоукан; Адебамово, Клемент; Аджайи, Айк; Аниагву, Тойин; Диксон, Мисси; Фукусима, Ёсимицу; Мейсер, Даррил (2007). «Вовлеченность сообщества и осознанное согласие в международном проекте HapMap». Public Health Genomics . 10 (3): 186–198. doi :10.1159/000101761. ISSN  1662-4246. PMID  17575464. S2CID  10844405.
  10. ^ ab Международный консорциум HapMap и др. (2010). Интеграция общих и редких генетических вариаций в различных человеческих популяциях. Nature , 467 , 52-8. doi
  11. ^ Naidoo N, Pawitan Y, Soong R, Cooper DN, Ku CS (октябрь 2011 г.). «Генетика и геномика человека спустя десятилетие после публикации черновика последовательности генома человека». Human Genomics . 5 (6): 577–622. doi : 10.1186/1479-7364-5-6-577 . PMC 3525251 . PMID  22155605. 
  12. ^ Ториссон, Гудмундур А.; Смит, Альберт В.; Кришнан, Лалита; Стайн, Линкольн Д. (2005-11-01). "Веб-сайт международного проекта HapMap". Genome Research . 15 (11): 1592–1593. doi :10.1101/gr.4413105. ISSN  1088-9051. PMC 1310647 . PMID  16251469. 

Внешние ссылки