stringtranslate.com

Сигнальный путь ежа

Сигнальный путь Hedgehog — это сигнальный путь , который передает эмбриональным клеткам информацию, необходимую для правильной дифференциации клеток . Различные части эмбриона имеют разные концентрации сигнальных белков Hedgehog. Путь также играет роль во взрослом организме. Заболевания, связанные с нарушением работы этого пути, включают рак . [1] [2]

Сигнальный путь Hedgehog является одним из ключевых регуляторов развития животных и присутствует у всех билатеральных животных . [3] Путь получил свое название от своего полипептидного лиганда , внутриклеточной сигнальной молекулы, называемой Hedgehog ( Hh ), обнаруженной у плодовых мушек рода Drosophila ; говорят, что личинки плодовых мушек, у которых отсутствует ген Hh, напоминают ежей . Hh является одним из продуктов гена сегментной полярности Drosophila , участвующего в установлении основы плана тела мухи . Молекула остается важной на более поздних стадиях эмбриогенеза и метаморфоза .

У млекопитающих есть три гомолога Hedgehog: Desert (DHH) , Indian (IHH) и Sonic (SHH) , из которых Sonic изучен лучше всего. Путь одинаково важен во время эмбрионального развития позвоночных и поэтому представляет интерес для эволюционной биологии развития . У мышей с нокаутом, у которых отсутствуют компоненты пути, мозг , скелет , мускулатура , желудочно-кишечный тракт и легкие не развиваются правильно. Недавние исследования указывают на роль сигнализации Hedgehog в регуляции взрослых стволовых клеток, участвующих в поддержании и регенерации взрослых тканей . Путь также был вовлечен в развитие некоторых видов рака . [1] Препараты, которые специально нацелены на сигнализацию Hedgehog для борьбы с этим заболеванием, активно разрабатываются рядом фармацевтических компаний .

Открытие

Рисунок 1. Нормальные и мутантные личинки Hedgehog.

В 1970-х годах фундаментальной проблемой в биологии развития было понимание того, как относительно простое яйцо может дать начало сложному сегментированному плану тела. В конце 1970-х годов Кристиана Нюсляйн-Фольхард и Эрик Вишаус выделили мутации в генах, которые контролируют развитие сегментированной передне-задней оси тела мухи; [4] их метод «насыщающего мутагенеза» привел к открытию группы генов, участвующих в развитии сегментации тела , что помогло основать область эволюционной биологии развития . [5] В 1995 году они разделили Нобелевскую премию с Эдвардом Б. Льюисом за свою работу по изучению генетических мутаций в эмбриогенезе дрозофилы . [6]

Ген Drosophila hedgehog ( hh ) был идентифицирован как один из нескольких генов, важных для создания различий между передней и задней частями отдельных сегментов тела. Ген мухи hh был независимо клонирован в 1992 году лабораториями Джима Молера, Филиппа Бичи , Томаса Б. Корнберга и Сайго Каору. Некоторые мутанты hedgehog приводят к аномально сформированным эмбрионам, которые необычно короткие и коренастые по сравнению с эмбрионами дикого типа . Функция гена полярности сегмента hedgehog была изучена на предмет влияния на нормально поляризованное распределение личиночных кутикулярных зубчиков , а также на особенности взрослых придатков, таких как ноги и антенны. [7] Вместо нормального рисунка зубчиков, мутантные личинки hedgehog, как правило, имеют «сплошные газоны» зубчиков (рисунок 1). Внешний вид коренастых и «волосатых» личинок вдохновил на название « ёж ».

Плодовая мушка

Рисунок 2. Продукция транскрипционного репрессора CiR, когда Hh не связан с Patched . На схеме «P» представляет фосфат .
Рисунок 3. Когда Hh связан с Patched (PTCH), белок Ci способен действовать как фактор транскрипции в ядре.

Механизм

Клетки насекомых экспрессируют полноразмерный фактор транскрипции цинковых пальцев Cubitus interruptus (Ci), который образует комплекс с кинезин -подобным белком Costal-2 (Cos2) и локализуется в цитоплазме, связанной с клеточными микротрубочками (рисунок 2). Комплекс SCF нацелен на белок Ci полной длины 155 кДа для протеосомо -зависимого расщепления, которое генерирует фрагмент 75 кДа (CiR). CiR накапливается в клетке и диффундирует в ядро , где он действует как корепрессор для целевых генов Hedgehog ( Hh ). [8] Этапы, ведущие к протеолизу белка Ci, включают фосфорилирование белка Ci несколькими протеинкиназами ; PKA , GSK3β и CK1 (рисунок 2). [9] Белок Drosophila Slimb является частью комплекса SCF , который нацелен на белки для убиквитинирования . Slimb связывается с фосфорилированным белком Ci.

При отсутствии Hh (рисунок 3) трансмембранный белок клеточной поверхности, называемый Patched (PTCH), действует, предотвращая высокую экспрессию и активность 7-мембранного рецептора [10], называемого Smoothened (SMO). Patched имеет сходство последовательности с известными мембранными транспортными белками. Когда присутствует внеклеточный Hh (рисунок 3), он связывается с Patched и ингибирует его, позволяя Smoothened накапливаться и ингибировать протеолитическое расщепление белка Ci. Этот процесс, скорее всего, включает прямое взаимодействие Smoothened и Costal-2 и может включать секвестрацию комплекса, содержащего белок Ci, в микродомен, где нарушаются этапы, ведущие к протеолизу белка Ci. [8] Механизм, посредством которого связывание Hh с Patched приводит к повышению уровня Smoothened, не ясен (этап 1 на рисунке 3). После связывания Hh с Patched уровни Smoothened значительно увеличиваются по сравнению с уровнем, поддерживаемым в клетках, когда Patched не связан с Hh. [11] Было высказано предположение, что фосфорилирование Smoothened играет роль в Hh-зависимой регуляции уровней Smoothened. [12]

В клетках с активированным Hh Patched (рисунок 3) интактный белок Ci накапливается в цитоплазме клетки, а уровни CiR снижаются, что позволяет транскрипцию некоторых генов, таких как decapentaplegic (dpp, член семейства факторов роста BMP ). Для других генов, регулируемых Hh, экспрессия требует не только потери CiR, но и положительного действия нерасщепленного Ci, чтобы действовать как активатор транскрипции . [9] Costal-2 обычно важен для удержания белка Ci в цитоплазме, но взаимодействие Smoothened с Costal-2 позволяет некоторому интактному белку Ci перейти в ядро. Белок Drosophila Fused (Fu на рисунке 3) является протеинкиназой, которая связывается с Costal-2. Fused может ингибировать супрессор Fused (SUFU), который, в свою очередь, взаимодействует с Ci, чтобы регулировать транскрипцию генов в некоторых типах клеток. [13]

Роль

Рисунок 4. Взаимодействие между бескрылым и ежом

Hedgehog играет роль в развитии сегментов тела личинки и в формировании взрослых конечностей. Во время формирования сегментов тела в развивающемся эмбрионе Drosophila полосы клеток, которые синтезируют фактор транскрипции engrailed, также могут экспрессировать межклеточный сигнальный белок Hedgehog (зеленый на рисунке 4). Hedgehog не может свободно перемещаться очень далеко от клеток, которые его производят, и поэтому он активирует только тонкую полоску клеток, прилегающих к клеткам, экспрессирующим engrailed. Действуя таким локальным образом, hedgehog работает как паракринный фактор. Только клетки по одну сторону от клеток, экспрессирующих engrailed, компетентны реагировать на Hedgehog после взаимодействия Hh с рецепторным белком Patched (синий на рисунке 4).

Клетки с Hh-активированным Patched-рецептором синтезируют белок Wingless (красный на рисунке 4). Если эмбрион Drosophila изменен таким образом, чтобы производить Hh во всех клетках, все компетентные клетки реагируют и формируют более широкую полосу клеток, экспрессирующих Wingless, в каждом сегменте. Ген wingless имеет вышестоящую область регуляции транскрипции, которая связывает фактор транскрипции Ci в зависимости от Hh, что приводит к увеличению транскрипции wingless (взаимодействие 2 на рисунке 3) в полосе клеток, смежной с полосой клеток, продуцирующих Hh. [14]

Белок Wingless действует как внеклеточный сигнал и формирует соседние ряды клеток, активируя свой рецептор клеточной поверхности Frizzled . Wingless действует на клетки, экспрессирующие engrailed, чтобы стабилизировать полосы экспрессии engrailed. Wingless является членом семейства Wnt сигнальных белков от клетки к клетке. Взаимная передача сигналов Hedgehog и Wingless стабилизирует границу между парасегментами (рисунок 4, вверху). Влияние Wingless и Hedgehog на другие полосы клеток в каждом сегменте устанавливает позиционный код, который учитывает различные анатомические особенности вдоль передне-задней оси сегментов. [15]

Белок Wingless называется «wingless» из-за фенотипа некоторых мутантов бескрылых мух. Wingless и Hedgehog функционируют вместе во время метаморфоза , координируя формирование крыльев. Hedgehog экспрессируется в задней части развивающихся конечностей Drosophila . Hedgehog также участвует в координации развития глаз, мозга, гонад, кишечника и трахеи. Понижение уровня hedgehog было связано с замедленным развитием глаз у бокоплава Gammarus minus . [16]

Аннелиды

Hedgehog также участвует в сегментации у кольчатых червей; поскольку параллельная эволюция кажется маловероятной, это предполагает общее происхождение сегментации между двумя типами. [17] Хотя Hh не вызывает образование сегментов, он, по-видимому, действует, стабилизируя сегментированные поля после их появления. [17]

Позвоночные

Механизм

Рисунок 5. Обзор сигнализации Sonic hedgehog .

Sonic hedgehog (SHH) является наиболее изученным лигандом пути позвоночных. Большая часть того, что известно о сигнальной функции hedgehog, была установлена ​​путем изучения SHH. Он транслируется как предшественник ~45 кДа и подвергается автокаталитической обработке (процесс «1» на рисунке 5) для получения ~20 кДа N-концевого сигнального домена (называемого SHH-N) и ~25 кДа C-концевого домена без известной сигнальной роли. Во время расщепления молекула холестерина добавляется к карбоксильному концу N-концевого домена, [18] который участвует в транспортировке, секреции и рецепторном взаимодействии лиганда. SHH может передавать сигнал аутокринным образом , влияя на клетки, в которых он производится. Секреция и последующая паракринная сигнальная функция hedgehog требуют участия белка Dispatched (DISP) (процесс «2» на рисунке 5).

Когда SHH достигает своей целевой клетки, он связывается с рецептором Patched-1 (PTCH1) (процесс «3» на рисунке 5, синяя молекула). В отсутствие лиганда PTCH1 ингибирует Smoothened (SMO), белок, расположенный ниже по течению в пути (процесс «4»). Было высказано предположение, что SMO регулируется небольшой молекулой, клеточная локализация которой контролируется PTCH. [19] PTCH1 имеет гомологию с болезнью Ниманна-Пика , тип C1 ( NPC1 ), которая, как известно, транспортирует липофильные молекулы через мембрану. [20] PTCH1 имеет домен стерол- сенсора (SSD), который, как было показано, необходим для подавления активности SMO. [21] Современная теория предполагает, что PTCH регулирует SMO, удаляя оксистеролы из SMO. PTCH действует как стероловый насос и удаляет оксистеролы, которые были созданы 7-дегидрохолестеринредуктазой . [22] При связывании белка Hh или мутации в SSD PTCH насос отключается, позволяя оксистеролам накапливаться вокруг SMO.

Предложенный путь регуляции Smo через Hedgehog и Ptch1

Это накопление стеролов позволяет SMO стать активным или оставаться на мембране в течение более длительного периода времени. Эта гипотеза подтверждается существованием ряда малых молекулярных агонистов и антагонистов пути, которые действуют на SMO. Связывание SHH снимает ингибирование SMO, что приводит к активации факторов транскрипции GLI (процесс «5»): активаторов Gli1 и Gli2 и репрессора Gli3 . Последовательность молекулярных событий, которые связывают SMO с GLI, плохо изучена. Активированный GLI накапливается в ядре (процесс «6») и контролирует транскрипцию целевых генов hedgehog (процесс «7»). Недавно сообщалось, что PTCH1 подавляет транскрипцию целевых генов hedgehog через механизм, независимый от Smoothened . [23]

В дополнение к PTCH1, млекопитающие имеют еще один рецептор hedgehog, PTCH2, идентичность последовательности которого с PTCH1 составляет 54%. [24] Все три hedgehog млекопитающих связывают оба рецептора с одинаковой аффинностью , поэтому PTCH1 и PTCH2 не могут различать лиганды. Однако они различаются по своим паттернам экспрессии. PTCH2 экспрессируется на гораздо более высоких уровнях в яичках и опосредует там сигнализацию desert hedgehog. [24] По-видимому, он играет отличную от PTCH1 роль в нисходящей передаче сигнала. В отсутствие связывания лиганда PTCH2 обладает сниженной способностью ингибировать активность SMO. [25] Более того, сверхэкспрессия PTCH2 не заменяет мутировавший PTCH1 в базальноклеточной карциноме . [26]

У беспозвоночных, как и у Drosophila , связывание Hedgehog с PTCH приводит к интернализации и секвестрации лиганда. [27] Следовательно, in vivo прохождение hedgehog через рецептивное поле, которое экспрессирует рецептор, приводит к ослаблению сигнала, эффекту, называемому лиганд-зависимым антагонизмом (LDA). В отличие от Drosophila , позвоночные обладают другим уровнем регуляции hedgehog через LDA, опосредованным Hh-взаимодействующим белком 1 (HHIP1). HHIP1 также секвестрирует лиганды hedgehog, но в отличие от PTCH, он не влияет на активность SMO. [28]

Роль

Рисунок 6. Sonic hedgehog определяет идентичность пальцев в развитии млекопитающих.

Члены семейства ежовых играют ключевые роли в самых разных процессах развития. [15] Одним из наиболее изученных примеров является действие Sonic hedgehog во время развития конечности позвоночного. Классические эксперименты [29] Сондерса и Гасселинга в 1968 году [30] по развитию зачатка конечности цыпленка легли в основу концепции морфогена . Они показали, что идентичность пальцев в конечности цыпленка определяется диффундирующим фактором, продуцируемым зоной поляризующей активности (ZPA), небольшой областью ткани на заднем крае конечности. Развитие млекопитающих, по-видимому, следует той же схеме. Позднее было показано, что этим диффундирующим фактором является Sonic hedgehog . Однако то, как именно SHH определяет идентичность пальцев, оставалось неясным до недавнего времени. Текущая модель, предложенная Харфе и др. [31] утверждает , что как концентрация, так и время воздействия SHH определяют, в какой палец разовьется ткань у эмбриона мыши (рисунок 6).

Пальцы V, IV и часть III возникают непосредственно из клеток, которые экспрессируют SHH во время эмбриогенеза . В этих клетках сигналы SHH аутокринным образом , и эти пальцы развиваются правильно в отсутствие DISP, который необходим для внеклеточной диффузии лиганда. Эти пальцы различаются по продолжительности времени, в течение которого SHH продолжает экспрессироваться. Самый задний палец V развивается из клеток, которые экспрессируют лиганд в течение самого длительного периода времени. Клетки пальца IV экспрессируют SHH в течение более короткого времени, а клетки пальца III еще короче. Палец II развивается из клеток, которые подвергаются воздействию умеренных концентраций внеклеточного SHH. Наконец, развитие пальца I не требует SHH. Это, в некотором смысле, программа по умолчанию клеток зачатка конечности.

Сигнализация Hedgehog остается важной для взрослых. Было показано, что Sonic Hedgehog способствует пролиферации взрослых стволовых клеток из различных тканей, включая примитивные кроветворные клетки, [32] молочные [33] и нервные [34] стволовые клетки. Активация пути Hedgehog необходима для перехода волосяного фолликула из фазы покоя в фазу роста. [35] Это не удалось из-за токсичности, обнаруженной в животных моделях. [36]

Болезнь человека

Нарушение сигнализации hedgehog во время эмбрионального развития, либо из-за вредной мутации, либо из-за потребления тератогенов беременной матерью, может привести к серьезным аномалиям развития. Голопрозэнцефалия , неспособность эмбрионального прозэнцефалона делиться для формирования полушарий головного мозга, встречается с частотой около 1 на 8000 живорождений и около 1 на 200 спонтанных абортов у людей и обычно связана с мутациями в генах, вовлеченных в путь hedgehog, включая SHH и PTCH . [37] Циклопия , один из самых тяжелых дефектов голопрозэнцефалии , возникает, если ингибитор пути циклопамин потребляется беременными млекопитающими. [38]

Активация пути hedgehog была вовлечена в развитие рака в различных органах, включая мозг , легкие , молочную железу , простату и кожу . Базальноклеточная карцинома , наиболее распространенная форма злокачественной опухоли , имеет самую тесную связь с сигнализацией hedgehog. У пациентов с этим заболеванием были выявлены мутации потери функции в Patched и активирующие мутации в Smoothened . [39] Аномальная активация пути, вероятно, приводит к развитию заболевания через трансформацию взрослых стволовых клеток в раковые стволовые клетки , которые дают начало опухоли. Исследователи рака надеются, что специфические ингибиторы сигнала hedgehog обеспечат эффективную терапию для широкого спектра злокачественных новообразований. [40] Связь между сигнальным путем hedgehog и развитием рака очень сложная. Тем не менее, очевидно, что аберрантная активация сигнала hedgehog приводит к росту, пролиферации и инвазии опухолевых клеток. [41] Помимо участия в развитии рака , путь Hedgehog может также способствовать развитию серьезных респираторных заболеваний, таких как фиброз легких . [42] и хроническая обструктивная болезнь легких . [43] [44] [45]

Нацеливание на путь ежа

Наиболее распространенным способом воздействия на этот путь является модуляция SMO. Антагонисты и агонисты SMO уже продемонстрировали способность влиять на регуляцию пути ниже по течению. Для лечения рака доступно несколько ингибиторов сигнального пути hedgehog, таких как висмодегиб и сонидегиб. Эти препараты считаются перспективными методами лечения рака, особенно для пациентов с рефрактерными/запущенными формами рака. Ингибиторы SMO представляют собой потенциальное лечение некоторых типов рака. Однако из-за вредных и потенциально токсичных побочных эффектов ингибиторов SMO, неопределенной безопасности у детей и доказательств того, что у некоторых пациентов развивается резистентность к ингибиторам SMO, необходимы новые классы препаратов. [41] Наиболее клинически продвинутыми агентами, нацеленными на SMO, являются циклопамин -конкурентные. Также было показано, что итраконазол ( споранокс ) воздействует на SMO посредством механизма, отличного от циклопамина и висмодегиба . [46] Итраконазол (ITZ) ингибирует SMO при наличии мутаций, вызывающих резистентность к висмодегибу и другим конкурентным антагонистам циклопамина , таким как IPI-926 и LDE-225 от Novartis. [47] Антитела PTCH [48] и Gli3 (5E1) [49] также являются способом регулирования пути. Нижестоящий эффектор и сильный транскрипционный активатор siRNA Gli1 использовался для ингибирования роста клеток и содействия апоптозу. [50] Также было показано, что триоксид мышьяка ( Trisenox ) ингибирует сигнализацию hedgehog, вмешиваясь в функцию и транскрипцию Gli. [51] [52]

Было выявлено несколько модификаторов окружающей среды для сигнализации Hedgehog, которые представляют потенциальную опасность для здоровья или развития. Пищевые алкалоиды, обнаруженные в томатах (томатодин), [53] картофеле (соланидин), [53] пасленовых, таких как перец и баклажаны (соласодин) [53] и куркуме (куркумин) [54], как было показано, противодействуют SMO и нарушают сигнализацию Hedgehog. Кроме того, некоторые токсичные вещества окружающей среды могут блокировать сигнализацию Hedgehog. Пиперонилбутоксид (PBO) — это полусинтетическая пестицидная добавка, разработанная в 1940-х годах, которую можно найти в тысячах бытовых и сельскохозяйственных продуктов. [55] Несмотря на его широкое применение, способность PBO ингибировать сигнализацию Hedgehog и действовать как мощный тератоген развития не была признана до недавнего времени. [56] [57]

Метастазы

Активация пути Hedgehog приводит к увеличению экспрессии белка Snail и снижению E-кадгерина и плотных контактов . [58]

Регуляция опухолей

Активация пути Hedgehog приводит к увеличению ангиогенных факторов (ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2), [59] циклинов (циклин D1 и B1), [60] антиапоптотических генов и снижению апоптотических генов (Fas). [61] Дисфункция или аберрантная активация сигнального пути Hh связана с пороками развития и раковыми заболеваниями, включая синдром базальноклеточного невуса (BCNS), базальноклеточную карциному (BCC), медуллобластомы (MBs), рабдомиосаркомы и менингиомы. Примерно треть злокачественных опухолей связана с аберрантной активацией пути Hh. Существует три предполагаемых механизма аберрантной активации сигнализации Hh при различных типах рака: Тип I включает лиганд-независимую сигнализацию из-за мутаций в Smo или негативных регуляторах, Тип II включает лиганд-зависимую аутокринную/юкстакринную сигнализацию с повышенной экспрессией лиганда Hh, а Тип III включает лиганд-зависимую паракринную сигнализацию между опухолевыми клетками и стромальными клетками. Эти нарушения регуляции в пути Hh могут привести к пролиферации опухолевых клеток, выживанию и наличию раковых стволовых клеток, которые способствуют инициации и прогрессированию опухоли. [62]

Клинические испытания

Эволюция

Рисунок 7. Филогенетическая связь лигандов hedgehog (по Ingham and McMahon, 2001).

Ланцетники , которые являются примитивными хордовыми , обладают только одним гомологом Drosophila Hh (рисунок 7). Позвоночные, с другой стороны, имеют несколько лигандов Hedgehog, которые попадают в три подгруппы – Desert , Indian и Sonic , каждая из которых представлена ​​одним геном млекопитающих. Это является следствием двух раундов дупликации всего генома, которые произошли на ранней стадии эволюционной истории позвоночных. [65] Два таких события привели бы к появлению четырех гомологичных генов, один из которых должен был быть утерян. Пустынные ежи наиболее тесно связаны с Drosophila Hh . Дополнительные дупликации генов произошли внутри некоторых видов [15], таких как данио-рерио Danio rerio , у которого есть дополнительный ген ежа tiggywinkle в группе sonic . Различные линии позвоночных приспособили ежей к уникальным процессам развития. Например, гомолог полосатого ежа X.laevis участвует в регенерации конечности саламандры . [66]

shh претерпел ускоренную эволюцию в линии приматов, ведущей к людям. [67] Дорус и др. выдвигают гипотезу, что это позволило более сложно регулировать белок и могло сыграть роль в увеличении объема и сложности человеческого мозга.

Семейство frizzled рецепторов WNT имеет некоторое сходство последовательностей с Smoothened . [68] Smoothened, по-видимому, является функционально дивергентным членом суперсемейства рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR). Были рассмотрены и другие сходства между сигнальными путями WNT и Hh. [69] Нуссе заметил, что «сигнальная система, основанная на модифицированных липидами белках и специфических мембранных транслокаторах, является древней и, возможно, была основателем сигнальных систем Wnt и Hh».

Было высказано предположение, что передача сигналов беспозвоночных и позвоночных ниже Smoothened значительно разошлась. [70] Роль супрессора Fused (SUFU) была усилена у позвоночных по сравнению с Drosophila , где его роль относительно незначительна. Costal-2 особенно важен у Drosophila . Протеинкиназа Fused является регулятором SUFU у Drosophila , но может не играть роли в пути Hh позвоночных. [71] У позвоночных передача сигналов Hh была в значительной степени вовлечена в развитие ресничек . [72]

В семействе белков Hedgehog наблюдается поразительная эволюция на уровне доменов, N-концевой домен (Hedge) и C-концевой домен (Hog), которые позднее были объединены в одну транскрипционную единицу. [73] [74] Домен Hog содержит последовательность, называемую Hint (Hedgehog INTein), которая по последовательности и функции похожа на бактериальные и грибковые интеины . [75] Домен Hog присутствует во многих эукариотических ветвях, то есть красных водорослях, мхах, динофлагеллятах, якобидах и других одноклеточных эукариотах. [76] Хоанофлагелляты содержат ген, называемый hoglet, который также кодирует C-концевой домен hedgehog, домен Hog. Однако хоанофлагелляты и низшие эукариоты не содержат никаких областей, похожих на домен hedge, что позволяет предположить, что hog эволюционировал первым. [75] [76] У губчатых есть как белки типа hedge-like (называемые hedgling), так и белки типа hog-like, но они существуют как две совершенно отдельные транскрипционные единицы. [73] [74] У книдарий есть гены hedgling и hog, но также есть полный ген hedgehog, что указывает на то, что hedge и hog были объединены в hedgehog после последнего общего предка губчатых и книдарий. [74]

Билатерии не содержат генов хеджирования, что позволяет предположить, что они были утрачены в результате делеции до того, как эта ветвь отделилась от других метазоа. [ 3] Однако гены, содержащие домен Hog, без домена Hedge присутствуют в нескольких линиях билатерий. Они обнаружены у Lophotrochozoa и Nematoda . [77] Гены, подобные Hedgehog, 2 гомолога Patched и гены, связанные с Patched, существуют у червя C. elegans . [78] [79] Было показано, что эти гены кодируют белки, которые играют роль в развитии C. elegans . [78] [79] В то время как нематоды Enoplea сохранили настоящий Hedgehog, Chromadoreans утратили архетипический Hedgehog и вместо этого развили расширенный репертуар из 61 дивергентного полуортологичного гена с новыми N-концевыми доменами, связанными с Hog. [76] [77] Эти N-концевые домены, связанные с Hog у C. elegans, были впоследствии классифицированы, изначально Warthog (WRT) и Groundhog (GRD), а затем Ground-like (GRL) и Quahog (QUA). [78] [79] C. elegans , наряду с другими видами нематод, потеряли GPCR Smoothened. [78] [79]

Предполагается, что конечным источником сигнального пути Hedgehog является бактериальный регуляторный путь гопаноидов , которые являются обычными липидными компонентами бактерий и структурными аналогами стероидов . [80]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Jamieson C, Martinelli G, Papayannidis C, Cortes JE (сентябрь 2020 г.). «Ингибиторы пути Hedgehog: новый терапевтический класс для лечения острого миелоидного лейкоза». Blood Cancer Discovery . 1 (2): 134–145. doi : 10.1158/2643-3230.BCD-20-0007 . PMC  8447269. PMID  34661144 .
  2. ^ Kimball JW (18 февраля 2008 г.). "The Hedgehog Signaling Pathway". Страницы биологии Кимбалла . Архивировано из оригинала 26 июня 2008 г.
  3. ^ ab Ingham PW, Nakano Y, Seger C (июнь 2011 г.). «Механизмы и функции сигнализации Hedgehog через метазоа». Nature Reviews. Genetics . 12 (6): 393–406. doi :10.1038/nrg2984. PMID  21502959. S2CID  33769324.
  4. ^ Nüsslein-Volhard C, Wieschaus E (октябрь 1980 г.). «Мутации, влияющие на количество сегментов и полярность у дрозофилы». Nature . 287 (5785): 795–801. Bibcode :1980Natur.287..795N. doi :10.1038/287795a0. PMID  6776413. S2CID  4337658.
  5. ^ Артур В. (февраль 2002 г.). «Развивающаяся концептуальная структура эволюционной биологии развития». Nature . 415 (6873): 757–764. Bibcode :2002Natur.415..757A. doi :10.1038/415757a. PMID  11845200. S2CID  4432164.
  6. ^ Нобелевская премия 1995 года за открытие генетического контроля раннего эмбрионального развития.
  7. ^ Mohler J (декабрь 1988 г.). «Требования к hedgehog, гену сегментной полярности, в формировании личиночной и взрослой кутикулы Drosophila». Genetics . 120 (4): 1061–1072. doi :10.1093/genetics/120.4.1061. PMC 1203569 . PMID  3147217. 
  8. ^ ab Collins RT, Cohen SM (май 2005 г.). «Генетический скрининг у Drosophila для идентификации новых компонентов сигнального пути hedgehog». Genetics . 170 (1): 173–184. doi :10.1534/genetics.104.039420. PMC 1449730 . PMID  15744048. 
  9. ^ ab Lum L, Beachy PA (июнь 2004 г.). «Сеть реагирования Hedgehog: датчики, коммутаторы и маршрутизаторы». Science . 304 (5678): 1755–1759. Bibcode :2004Sci...304.1755L. CiteSeerX 10.1.1.476.3902 . doi :10.1126/science.1098020. PMID  15205520. S2CID  13949436. 
  10. ^ Chen W, Ren XR, Nelson CD, Barak LS, Chen JK, Beachy PA и др. (декабрь 2004 г.). «Зависящая от активности интернализация сглаженного, опосредованная бета-аррестином 2 и GRK2». Science . 306 (5705): 2257–2260. Bibcode :2004Sci...306.2257C. doi :10.1126/science.1104135. PMID  15618519. S2CID  12823611.
  11. ^ Alcedo J, Zou Y, Noll M (август 2000 г.). «Посттранскрипционная регуляция сглаженности является частью самокорректирующегося механизма в сигнальной системе Hedgehog». Molecular Cell . 6 (2): 457–465. doi : 10.1016/S1097-2765(00)00044-7 . PMID  10983991.
  12. ^ Апионишев С, Катанаева НМ, Маркс СА, Калдерон Д, Томлинсон А (январь 2005 г.). «Сайты фосфорилирования Drosophila Smoothened, необходимые для передачи сигнала Hedgehog». Nature Cell Biology . 7 (1): 86–92. doi :10.1038/ncb1210. PMID  15592457. S2CID  5958856.
  13. ^ Ho KS, Suyama K, Fish M, Scott MP (март 2005 г.). «Дифференциальная регуляция транскрипции целевого гена Hedgehog с помощью Costal2 и супрессора Fused». Development . 132 (6): 1401–1412. doi : 10.1242/dev.01689 . PMID  15750186.
  14. ^ Von Ohlen T, Lessing D, Nusse R, Hooper JE (март 1997 г.). «Сигнализация Hedgehog регулирует транскрипцию через cubitus interruptus, специфичный для последовательности ДНК-связывающий белок». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (6): 2404–2409. Bibcode : 1997PNAS...94.2404V. doi : 10.1073 /pnas.94.6.2404 . PMC 20100. PMID  9122207. 
  15. ^ abc Ingham PW, McMahon AP (декабрь 2001 г.). «Сигнализация ежа в развитии животных: парадигмы и принципы». Genes & Development . 15 (23): 3059–3087. doi : 10.1101/gad.938601 . PMID  11731473.
  16. ^ Aspiras AC, Prasad R, Fong DW, Carlini DB, Angelini DR (май 2012 г.). «Параллельное снижение экспрессии гена развития глаза hedgehog в отдельно полученных пещерных популяциях амфипод Gammarus minus». Journal of Evolutionary Biology . 25 (5): 995–1001. doi :10.1111/j.1420-9101.2012.02481.x. PMID  22462461. S2CID  37541721.
  17. ^ ab Dray N, Tessmar-Raible K, Le Gouar M, Vibert L, Christodoulou F, Schipany K и др. (июль 2010 г.). «Сигнализация ежа регулирует формирование сегментов у аннелид Platynereis». Science . 329 (5989): 339–342. Bibcode :2010Sci...329..339D. doi :10.1126/science.1188913. PMC 3182550 . PMID  20647470. 
  18. ^ Banavali NK (март 2020 г.). «Механизм модификации холестерина лигандом Hedgehog». Журнал вычислительной химии . 41 (6): 520–527. doi : 10.1002/jcc.26097 . PMID  31823413.
  19. ^ Taipale J, Cooper MK, Maiti T, Beachy PA (август 2002 г.). «Patched действует каталитически, подавляя активность Smoothened». Nature . 418 (6900): 892–897. Bibcode :2002Natur.418..892T. doi :10.1038/nature00989. PMID  12192414. S2CID  4362029.
  20. ^ Davies JP, Chen FW, Ioannou YA (декабрь 2000 г.). «Трансмембранная молекулярная насосная активность белка Ниманна-Пика C1». Science . 290 (5500): 2295–2298. Bibcode :2000Sci...290.2295D. doi :10.1126/science.290.5500.2295. PMID  11125140.
  21. ^ Strutt H, Thomas C, Nakano Y, Stark D, Neave B, Taylor AM, Ingham PW (апрель 2001 г.). «Мутации в домене стерол-чувствительного белка Patched предполагают роль везикулярного трафика в регуляции Smoothened». Current Biology . 11 (8): 608–613. doi : 10.1016/S0960-9822(01)00179-8 . PMID  11369206. S2CID  235311937.
  22. ^ Corcoran RB, Scott MP (май 2006 г.). «Оксистеролы стимулируют передачу сигнала Sonic hedgehog и пролиферацию клеток медуллобластомы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (22): 8408–8413. Bibcode : 2006PNAS..103.8408C. doi : 10.1073 /pnas.0602852103 . PMC 1462959. PMID  16707575. 
  23. ^ Rahnama F, Shimokawa T, Lauth M, Finta C, Kogerman P, Teglund S, et al. (Февраль 2006). «Ингибирование активации гена GLI1 с помощью Patched1». The Biochemical Journal . 394 (Pt 1): 19–26. doi :10.1042/BJ20050941. PMC 1385998. PMID 16229683  . 
  24. ^ ab Carpenter D, Stone DM, Brush J, Ryan A, Armanini M, Frantz G и др. (ноябрь 1998 г.). «Характеристика двух заплатанных рецепторов для семейства белков позвоночных hedgehog». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (23): 13630–13634. Bibcode : 1998PNAS...9513630C. doi : 10.1073/pnas.95.23.13630 . PMC 24870. PMID  9811851 . 
  25. ^ Rahnama F, Toftgård R, Zaphiropoulos PG (март 2004 г.). «Различные роли вариантов сплайсинга PTCH2 в передаче сигналов Hedgehog». The Biochemical Journal . 378 (Pt 2): 325–334. doi : 10.1042/BJ20031200. PMC 1223965. PMID  14613484 . 
  26. ^ Zaphiropoulos PG, Undén AB, Rahnama F, Hollingsworth RE, Toftgård R (февраль 1999 г.). «PTCH2, новый человеческий заплатанный ген, подвергающийся альтернативному сплайсингу и активируемый в базальноклеточных карциномах». Cancer Research . 59 (4): 787–792. PMID  10029063.
  27. ^ Incardona JP, Lee JH, Robertson CP, Enga K, Kapur RP, Roelink H (октябрь 2000 г.). «Рецепторно-опосредованный эндоцитоз растворимого и мембранно-связанного Sonic hedgehog с помощью Patched-1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (22): 12044–12049. Bibcode : 2000PNAS...9712044I. doi : 10.1073/pnas.220251997 . PMC 17291. PMID  11027307 . 
  28. ^ Jeong J, McMahon AP (январь 2005 г.). «Рост и структура нервной трубки млекопитающих регулируются частично перекрывающимися обратными связями антагонистов hedgehog patched 1 и Hhip1». Development . 132 (1): 143–154. doi : 10.1242/dev.01566 . PMID  15576403.
  29. ^ Saunders JW (август 1948). «Проксимально-дистальная последовательность происхождения частей крыла цыпленка и роль эктодермы». Журнал экспериментальной зоологии . 108 (3): 363–403. Bibcode : 1948JEZ...108..363S. doi : 10.1002/jez.1401080304. PMID  18882505.
  30. ^ Saunders JW, Gasseling MT (1968). «Эктодермально-мезенхимальные взаимодействия в происхождении симметрии конечностей». В Fleischmajer R, Billingham RE (ред.). Эпителиально-мезенхимальные взаимодействия . Балтимор: Williams & Wilkins. стр. 78–97.
  31. ^ Harfe BD, Scherz PJ, Nissim S, Tian H, McMahon AP, Tabin CJ (август 2004 г.). «Доказательства временного градиента Shh на основе расширения при определении идентичности пальцев позвоночных». Cell . 118 (4): 517–528. doi : 10.1016/j.cell.2004.07.024 . PMID  15315763. S2CID  16280983.
  32. ^ Bhardwaj G, Murdoch B, Wu D, Baker DP, Williams KP, Chadwick K и др. (февраль 2001 г.). «Sonic hedgehog индуцирует пролиферацию примитивных человеческих гемопоэтических клеток посредством регуляции BMP». Nature Immunology . 2 (2): 172–180. doi :10.1038/84282. PMID  11175816. S2CID  27907370.
  33. ^ Liu S, Dontu G, Mantle ID, Patel S, Ahn NS, Jackson KW и др. (июнь 2006 г.). «Сигнализация Hedgehog и Bmi-1 регулируют самообновление нормальных и злокачественных стволовых клеток молочной железы человека». Cancer Research . 66 (12): 6063–6071. doi :10.1158/0008-5472.CAN-06-0054. PMC 4386278 . PMID  16778178. 
  34. ^ Ahn S, Joyner AL (октябрь 2005 г.). «Анализ in vivo покоящихся взрослых нейральных стволовых клеток, реагирующих на Sonic hedgehog». Nature . 437 (7060): 894–897. Bibcode :2005Natur.437..894A. doi :10.1038/nature03994. PMID  16208373. S2CID  4431022.
  35. ^ Paladini RD, Saleh J, Qian C, Xu GX, Rubin LL (октябрь 2005 г.). «Модуляция роста волос с помощью малых молекулярных агонистов сигнального пути hedgehog». Журнал исследовательской дерматологии . 125 (4): 638–646. doi : 10.1111/j.0022-202X.2005.23867.x . PMID  16185261.
  36. ^ http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=123198&p=irol-newsArticle&ID=997941&highlight= [ требуется полная ссылка ]
  37. ^ Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM): Голопрозэнцефалия - 236100
  38. ^ Keeler RF (октябрь 1978 г.). «Циклопамин и родственные стероидные алкалоидные тератогены: их возникновение, структурная связь и биологические эффекты». Липиды . 13 (10): 708–715. doi :10.1007/BF02533750. PMID  723484. S2CID  1119899.
  39. ^ Xie J, Murone M, Luoh SM, Ryan A, Gu Q, Zhang C и др. (январь 1998 г.). «Активация сглаженных мутаций при спорадической базальноклеточной карциноме». Nature . 391 (6662): 90–92. Bibcode :1998Natur.391...90X. doi :10.1038/34201. PMID  9422511. S2CID  205003240.
  40. ^ Chen JK, Taipale J, Young KE, Maiti T, Beachy PA (октябрь 2002 г.). «Модуляция сглаженной активности малыми молекулами». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (22): 14071–14076. Bibcode : 2002PNAS...9914071C. doi : 10.1073/pnas.182542899 . PMC 137838. PMID  12391318 . 
  41. ^ ab Skoda AM, Simovic D, Karin V, Kardum V, Vranic S, Serman L (февраль 2018 г.). «Роль сигнального пути Hedgehog при раке: всесторонний обзор». Bosnian Journal of Basic Medical Sciences . 18 (1): 8–20. doi :10.17305/bjbms.2018.2756. PMC 5826678. PMID  29274272 . 
  42. ^ Cigna N, Farrokhi Moshai E, Brayer S, Marchal-Somme J, Wémeau-Stervinou L, Fabre A и др. (декабрь 2012 г.). «Системный механизм hedgehog контролирует дифференцировку миофибробластов, зависящую от трансформирующего фактора роста β, у людей: участие в идиопатическом легочном фиброзе». The American Journal of Pathology . 181 (6): 2126–2137. doi : 10.1016/j.ajpath.2012.08.019 . PMID  23031257.
  43. ^ Wang C, de Mochel NS, Christenson SA, Cassandras M, Moon R, Brumwell AN и др. (октябрь 2018 г.). «Экспансия hedgehog нарушает мезенхимальную идентичность и вызывает фенотип эмфиземы». Журнал клинических исследований . 128 (10): 4343–4358. doi :10.1172/JCI99435. PMC 6159975. PMID  29999500 . 
  44. ^ Ancel J, Belgacemi R, Perotin JM, Diabasana Z, Dury S, Dewolf M и др. (август 2020 г.). «Sonic hedgehog signalling as a potential endobronchial biomarker in COPD». Respiratory Research . 21 (1): 207. doi : 10.1186/s12931-020-01478-x . PMC 7412648. PMID  32767976 . 
  45. ^ Belgacemi R, Luczka E, Ancel J, Diabasana Z, Perotin JM, Germain A и др. (январь 2020 г.). «Дифференциация эпителиальных клеток дыхательных путей зависит от недостаточной сигнализации Hedgehog при ХОБЛ». eBioMedicine . 51 : 102572. doi :10.1016/j.ebiom.2019.11.033. PMC 6931110 . PMID  31877414. 
  46. ^ Kim J, Tang JY, Gong R, Kim J, Lee JJ, Clemons KV и др. (апрель 2010 г.). «Итраконазол, широко используемый противогрибковый препарат, подавляющий активность пути Hedgehog и рост рака». Cancer Cell . 17 (4): 388–399. doi :10.1016/j.ccr.2010.02.027. PMC 4039177 . PMID  20385363. 
  47. ^ Kim J, Aftab BT, Tang JY, Kim D, Lee AH, Rezaee M и др. (январь 2013 г.). «Итраконазол и триоксид мышьяка ингибируют активацию пути Hedgehog и рост опухоли, связанный с приобретенной устойчивостью к сглаженным антагонистам». Cancer Cell . 23 (1): 23–34. doi :10.1016/j.ccr.2012.11.017. PMC 3548977 . PMID  23291299. 
  48. ^ Nakamura M, Kubo M, Yanai K, Mikami Y, Ikebe M, Nagai S и др. (2007). «Антитела к белку patched-1 подавляют сигнальный путь hedgehog и пролиферацию рака поджелудочной железы». Anticancer Research . 27 (6A): 3743–3747. PMID  17970037.
  49. ^ Hunt R, Bragina O, Drews M, Kasak L, Timmusk S, Valkna A и др. (август 2007 г.). «Создание и характеристика мышиного моноклонального антитела 5E1 против человеческого фактора транскрипции GLI3». Hybridoma . 26 (4): 231–240. doi :10.1089/hyb.2007.0507. PMID  17725385.
  50. ^ Stecca B, Mas C, Ruiz i Altaba A (май 2005 г.). «Вмешательство в сигнализацию HH-GLI подавляет рак простаты». Trends in Molecular Medicine . 11 (5): 199–203. doi : 10.1016/j.molmed.2005.03.004 . PMID  15882606.
  51. ^ Beauchamp EM, Ringer L, Bulut G, Sajwan KP, Hall MD, Lee YC и др. (январь 2011 г.). «Триоксид мышьяка подавляет рост раковых клеток человека и развитие опухолей у мышей, блокируя путь Hedgehog/GLI». The Journal of Clinical Investigation . 121 (1): 148–160. doi :10.1172/JCI42874. PMC 3007144 . PMID  21183792. 
  52. ^ Kim J, Lee JJ, Kim J, Gardner D, Beachy PA (июль 2010 г.). «Мышьяк противодействует пути Hedgehog, предотвращая накопление в ресничках и снижая стабильность транскрипционного эффектора Gli2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (30): 13432–13437. Bibcode : 2010PNAS..10713432K. doi : 10.1073/pnas.1006822107 . PMC 2922148. PMID  20624968 . 
  53. ^ abc Lipinski RJ, Bushman W (август 2010 г.). «Идентификация ингибиторов сигнализации Hedgehog с соответствующим воздействием на человека путем скрининга малых молекул». Токсикология in Vitro . 24 (5). Toxicol In Vitro: 1404–1409. doi : 10.1016/j.tiv.2010.04.011. PMC 2891024. PMID 20434536  . 
  54. ^ Эламин М.Х., Шинвари З., Хендрайани С.Ф., Аль-Хинди Х., Аль-Шаил Э., Хафага Ю. и др. (март 2010 г.). «Куркумин ингибирует сигнальный путь Sonic Hedgehog и запускает апоптоз в клетках медуллобластомы». Молекулярный канцерогенез . 49 (3): 302–314. дои : 10.1002/mc.20604. PMID  20025076. S2CID  31459213.
  55. ^ "Решение о праве на повторную регистрацию пиперонилбутоксида" (PDF) . USEPA .
  56. ^ Wang J, Lu J, Mook RA, Zhang M, Zhao S, Barak LS и др. (август 2012 г.). «Синергист инсектицида пиперонилбутоксид ингибирует сигнализацию hedgehog: оценка химических рисков». Toxicological Sciences . 128 (2): 517–523. doi :10.1093/toxsci/kfs165. PMC 3493191 . PMID  22552772. 
  57. ^ Everson JL, Sun MR, Fink DM, Heyne GW, Melberg CG, Nelson KF и др. (октябрь 2019 г.). «Оценка токсичности для развития при воздействии пиперонилбутоксида, направленного на сигнализацию Sonic Hedgehog и морфогенез переднего мозга и лица у мышей: исследование in vitro и in vivo». Перспективы охраны окружающей среды и здоровья . 127 (10): 107006. doi : 10.1289/EHP5260 . PMC 6867268. PMID  31642701 . 
  58. ^ Li X, Deng W, Nail CD, Bailey SK, Kraus MH, Ruppert JM, Lobo-Ruppert SM (январь 2006 г.). «Индукция улитки — это ранний ответ на Gli1, который определяет эффективность эпителиальной трансформации». Oncogene . 25 (4): 609–621. doi :10.1038/sj.onc.1209077. PMC 1361531 . PMID  16158046. 
  59. ^ Lee SW, Moskowitz MA, Sims JR (март 2007 г.). «Sonic hedgehog обратно регулирует экспрессию ангиопоэтина-1 и ангиопоэтина-2 в фибробластах». Международный журнал молекулярной медицины . 19 (3): 445–451. doi : 10.3892/ijmm.19.3.445 . PMID  17273793.
  60. ^ Адольф С, Хетерингтон Р, Эллис Т, Уэйнрайт Б (февраль 2006 г.). «Patched1 функционирует как привратник, способствуя прогрессированию клеточного цикла». Cancer Research . 66 (4): 2081–2088. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-2146 . PMID  16489008.
  61. ^ Athar M, Li C, Tang X, Chi S, Zhang X, Kim AL и др. (октябрь 2004 г.). «Ингибирование сглаженной сигнализации предотвращает базальноклеточную карциному, вызванную ультрафиолетом B, посредством регуляции экспрессии Fas и апоптоза». Cancer Research . 64 (20): 7545–7552. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-1393 . PMID  15492281.
  62. ^ Skoda AM, Simovic D, Karin V, Kardum V, Vranic S, Serman L (февраль 2018 г.). «Роль сигнального пути Hedgehog при раке: всесторонний обзор». Bosnian Journal of Basic Medical Sciences . 18 (1): 8–20. doi :10.17305/bjbms.2018.2756. PMC 5826678. PMID  29274272 . 
  63. ^ Номер клинического исследования NCT00636610 для «Исследования GDC-0449 (ингибитора пути Hedgehog) с одновременной химиотерапией и бевацизумабом в качестве терапии первой линии при метастатическом колоректальном раке» на ClinicalTrials.gov
  64. ^ Номер клинического исследования NCT01108094 для «Пилотного исследования биомаркеров для оценки эффективности итраконазола у пациентов с базальноклеточной карциномой» на ClinicalTrials.gov
  65. ^ Wada H, Makabe K (2006). «Дупликации генома ранних позвоночных как возможная хроника эволюционной истории нервного гребня». International Journal of Biological Sciences . 2 (3): 133–141. doi :10.7150/ijbs.2.133. PMC 1474148. PMID 16763673  . 
  66. ^ Stark DR, Gates PB, Brockes JP, Ferretti P (июль 1998 г.). «Член семейства ежей экспрессируется во время регенерации и развития конечностей». Developmental Dynamics . 212 (3): 352–363. doi : 10.1002/(SICI)1097-0177(199807)212:3<352::AID-AJA3>3.0.CO;2-G . PMID  9671939.
  67. ^ Dorus S, Anderson JR, Vallender EJ, Gilbert SL, Zhang L, Chemnick LG и др. (Июль 2006 г.). «Sonic Hedgehog, ключевой ген развития, подвергся усиленной молекулярной эволюции у приматов». Human Molecular Genetics . 15 (13): 2031–2037. doi : 10.1093/hmg/ddl123 . PMID  16687440.
  68. ^ Graul RC, Sadée W (2001). «Эволюционные отношения между рецепторами, связанными с G-белком, с использованием подхода кластерной базы данных». AAPS PharmSci . 3 (2): 25–42. doi :10.1208/ps030212. PMC 2779559 . PMID  11741263. 
  69. ^ Nusse R (ноябрь 2003 г.). «Wnts и Hedgehogs: модифицированные липидами белки и сходства в механизмах сигнализации на поверхности клеток». Development . 130 (22): 5297–5305. doi : 10.1242/dev.00821 . PMID  14530294.
  70. ^ Varjosalo M, Li SP, Taipale J (февраль 2006 г.). «Расхождение механизма передачи сигнала hedgehog между Drosophila и млекопитающими». Developmental Cell . 10 (2): 177–186. doi : 10.1016/j.devcel.2005.12.014 . PMID  16459297.
  71. ^ Chen MH, Gao N, Kawakami T, Chuang PT (август 2005 г.). «Мыши, дефицитные по слитому гомологу, не проявляют фенотипов, указывающих на нарушенную сигнализацию hedgehog во время эмбрионального развития». Molecular and Cellular Biology . 25 (16): 7042–7053. doi :10.1128/MCB.25.16.7042-7053.2005. PMC 1190231 . PMID  16055716. 
  72. ^ Хуанфу Д., Андерсон КВ. (январь 2006 г.). «Передача сигналов от Smo к Ci/Gli: сохранение и расхождение путей Hedgehog от Drosophila к позвоночным». Развитие . 133 (1): 3–14. doi : 10.1242/dev.02169 . PMID  16339192.
  73. ^ ab Matus DQ, Magie CR, Pang K, Martindale MQ, Thomsen GH (январь 2008 г.). «Семейство генов Hedgehog у книдарий Nematostella vectensis и его значение для понимания эволюции метазойного пути Hedgehog». Developmental Biology . 313 (2): 501–518. doi :10.1016/j.ydbio.2007.09.032. PMC 2288667 . PMID  18068698. 
  74. ^ abc Adamska M, Matus DQ, Adamski M, Green K, Rokhsar DS, Martindale MQ, Degnan BM (октябрь 2007 г.). «Эволюционное происхождение белков-ежиков». Current Biology . 17 (19): R836–R837. doi : 10.1016/j.cub.2007.08.010 . PMID  17925209. S2CID  15158554.
  75. ^ ab Snell EA, Brooke NM, Taylor WR, Casane D, Philippe H, Holland PW (февраль 2006 г.). «Необычный белок хоанофлагеллятов, выделяемый автокаталитической обработкой Hedgehog». Труды. Биологические науки . 273 (1585): 401–407. doi :10.1098/rspb.2005.3263. PMC 1560198. PMID  16615205 . 
  76. ^ abc Bürglin TR (март 2008 г.). «Эволюция генов hedgehog и hedgehog-родственных генов, их происхождение от белков Hog у предковых эукариот и открытие нового мотива Hint». BMC Genomics . 9 (127): 127. doi : 10.1186/1471-2164-9-127 . PMC 2362128 . PMID  18334026. 
  77. ^ ab Bürglin TR (2008). "Семейство белков Hedgehog". Genome Biology . 9 (11): 241. doi : 10.1186/gb-2008-9-11-241 . PMC 2614485. PMID  19040769 . 
  78. ^ abcd Zugasti O, Rajan J, Kuwabara PE (октябрь 2005 г.). «Функция и расширение гомологов, связанных с Patched и Hedgehog, у C. elegans». Genome Research . 15 (10): 1402–1410. doi :10.1101/gr.3935405. PMC 1240083 . PMID  16204193. 
  79. ^ abcd Bürglin TR, Kuwabara PE (январь 2006 г.). "Гомологи сигнальной сети Hh у C. elegans". WormBook : 1–14. doi :10.1895/wormbook.1.76.1. PMC 4781598 . PMID  18050469. 
  80. ^ Хаусманн Г., фон Меринг К., Баслер К. (июнь 2009 г.). «Сигнальный путь ежа: откуда он взялся?». PLOS Biology . 7 (6): e1000146. doi : 10.1371/journal.pbio.1000146 . PMC 2698682. PMID  19564910 . 

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме « Сигнальный путь ежа» .