Heligmosomoides polygyrus , ранее называвшийся Nematospiroides dubius , является естественным кишечным круглым червем грызунов . [1] Он принадлежит к семейству Trychostrongylidae, и самцы и самки червей морфологически различимы. [2] Паразитимеет прямой жизненный цикл , при этом его личиночная форма является инфекционной стадией. H. polygyrus обладает способностью вызывать хронические инфекции у грызунов и изменять иммунные реакции хозяина. Эта нематода широко используется в качестве желудочно-кишечной паразитической модели в иммунологических, фармакологических и токсикологических исследованиях. [3]
Этот паразит имеет прямой жизненный цикл без промежуточных хозяев. Жизненный цикл занимает около 13–15 дней. [1] [4] Инфицированные мыши выделяют фекалии, содержащие яйца, а размеры яиц варьируются от 70 до 84 микрометров (мкм) в длину и от 37 до 53 мкм в ширину. [5] Яйца выделяются хозяином на стадии от 8 до 16 клеток и вылупляются в окружающей среде примерно через 24 часа после прохождения через хозяина. [6] Личинки L1 появляются из яйца и имеют длину от 300 до 600 мкм. Вокруг рудиментарного рта можно увидеть три губоподобные структуры. Личинки L1 линяют в личинки L2 через 2–3 дня; затем они начинают питаться бактериями в окружающей среде. Кутикула стадии L1 отслаивается с обоих концов личинки, но остается слабо связанной с личинкой L2, становясь внешней оболочкой вплоть до заражения. Через 3 дня L2 частично линяет в покрытую оболочкой L3, инфекционную непитающуюся стадию. Инфекционные личиночные стадии имеют длину 480–563 мкм.
Мыши проглатывают стадию L3 паразита, и через 18 часов в просвете кишечника появляется вывернутая оболочка L3 . Оболочка L1 сбрасывается после приема пищи, в этот момент личинки немного укорачиваются и достигают длины 376–540 мкм. Через 24 часа после приема пищи личинки проникают в слизистую оболочку кишечника. Примерно через 4 дня после приема пищи L3 линяют в L4 в подслизистой оболочке кишечника. Через 6 дней после приема пищи они инкапсулируются в мышечном слое кишечника и начинают созревать во взрослых паразитов. К 14-му дню взрослые самцы и самки червей контактируют в просвете кишечника , спариваются и производят яйца, которые выводятся с фекалиями, таким образом продолжая жизненный цикл. Взрослые самцы плотно скручены и обычно имеют длину 8–10 мм. Самки также плотно скручены, но крупнее, их длина составляет 18–21 мм. Взрослые особи характеризуются темно-красной пигментацией, тогда как свободноживущие личиночные формы в основном полупрозрачны.
При естественных инфекциях H. polygyrus встречается практически повсеместно в популяциях диких лесных мышей ( Apodemus sylvaticus ). В одном исследовании популяций лесных мышей в Оксфордшире , Англия, 70% всех отобранных мышей были носителями инфекции H. polygyrus , при этом средняя инфекционная нагрузка составляла около 12 червей на мышь. [7] Интенсивность естественной инфекции у лесных мышей сильно варьируется: от нуля до 244 взрослых червей на мышь. У самцов и самок мышей паразитарная нагрузка одинаковая. Распространенность паразитов, по-видимому, положительно коррелирует с весом и возрастом мыши, показывая увеличение распространенности у старых, более тяжелых мышей. Инфекция также регулировалась сезонно в популяции лесных мышей, при этом самая высокая распространенность инфекции/интенсивность нагрузки червей наблюдалась ранней весной и достигала самых низких значений в конце лета/начале осени. Это обратно пропорционально типичному поведению лесных мышей при размножении, когда популяция достигает пика в конце лета или начале осени и является самой низкой ранней весной. [7] Основная часть исследований H. polygyrus проводилась на лабораторных мышах Mus musculus , поскольку они используются в качестве модели заражения человека гельминтами , для которой существует спектр естественной устойчивости к заражению паразитами. [4]
При заражении H. polygyrus возникают врожденные и адаптивные иммунные реакции хозяина , предотвращающие закрепление паразита в кишечнике. Устанавливается сильный иммунный ответ заживления ран ( тип Th2 ), связанный с кишечной патологией. Подобно другим инфекциям, вызванным круглыми червями, иммунитет Th2 направлен на устранение паразита или его ограничение для минимизации ущерба хозяину.
Слизь, выделяемая бокаловидными клетками кишечника, действует как первая линия защиты, поэтому увеличение количества бокаловидных клеток является основным наблюдаемым изменением во время инфекции H. polygyrus . [8] Макрофаги активируются через цитокины Th2 , и они важны для очищения от паразитов, увеличивая перистальтику кишечника и вызывая фиброз и заживление. [9] Эти иммунные клетки также важны для образования гранулемы . Это защитная реакция хозяина, направленная на то, чтобы поймать паразита и минимизировать его повреждение кишечника. Кроме того, эти клетки важны для увеличения сокращений стенки кишечника, что облегчает изгнание червей. [4] Селезенка , брыжеечные лимфатические узлы , пейеровы бляшки и лимфоциты собственной пластинки вызывают сильный иммунный ответ Th2 , вырабатывая различные цитокины ( интерлейкин 3 , IL4 , IL5 , IL9 , IL10 и IL13 ), которые важны для контроля и изгнания глистов. Эти цитокины способствуют образованию эффекторных клеток CD4 T-хелперов 2, необходимых для адаптивных иммунных реакций против паразита. Кроме того, костимулирующие сигналы через CD80 и CD86 также важны для установки иммунного ответа Th2 и выработки иммуноглобулина E (IgE). [5] В гуморальном звене иммунитета паразит-специфический IgG1 играет большую роль в защите во время инфекции, а IgA , как было показано, оказывает незначительное влияние. IgM и IgE не важны для защиты H. polygyrus .
Однако, несмотря на этот впечатляющий иммунный ответ, H. polygyrus способен перехватывать иммунный ответ хозяина, ослабляя ответ Th2, генерируемый против него самого, что приводит к хронической инфекции. Эта иммунная регуляция происходит посредством сильного регуляторного ответа Т-клеток, вызываемого в селезенке и брыжеечных лимфатических узлах хозяина, в основном с участием регуляторных Т-клеток CD25 + CD103 + . [10] Другим фактором может быть выработка ингибитора высвобождения алармина H. polygyru ( A0A3P7XL18 ), подавляющего IL-33 белка домена Sushi 26-kDa , ингибирующего обработку IL33 в его активную форму. [11] H. polygyrus также секретирует молекулу, которая является имитатором TGF-β , называемую Hp -TGM ( имитатор TGF-β H. polygyrus ). [12] [13] Хотя Hp -TGM не имеет структурной гомологии с TGF-β млекопитающих , он также способен связываться с комплексом рецепторов TGF-β и стимулировать нисходящие сигнальные процессы. К ним относится управление экспрессией FOXP3 , главного фактора транскрипции регуляторных Т-клеток . Было показано, что Hp -TGM индуцирует популяции регуляторных Т-клеток у мышей, которые имели повышенную стабильность при наличии воспаления in vivo . [14] Hp -TGM также может индуцировать популяции регуляторных Т-клеток человека как из наивных, так и из клеток памяти CD4+ Т, которые были стабильны при наличии воспаления. [15] Таким образом, Hp -TGM демонстрирует потенциал для разработки в качестве нового терапевтического средства для восстановления иммунной толерантности при воспалительных заболеваниях.
Не существует формальных профилактических стратегий для контроля H. polygyrus , хотя паразит восприимчив к ряду лекарственных препаратов. Лечение инфицированной мыши пирантел памоатом , ивермектином или другими антигельминтными препаратами помогает избавиться от инфекции и обеспечивает иммунитет к повторному заражению. [4] Кроме того, можно собрать коктейль из экскреторно-секреторных антигенов H. polygyrus и ввести его мышам в присутствии квасцов , чтобы вызвать стерилизующий иммунитет до заражения. [4] [16]