stringtranslate.com

Рецептор гистамина H4

Рецептор гистамина H4 , как и три других рецептора гистамина , является членом суперсемейства рецепторов , сопряженных с G-белком , которое у людей кодируется геном HRH4 . [ 5] [6] [7]

Открытие

В отличие от ранее обнаруженных гистаминовых рецепторов, H 4 был обнаружен в 2000 году в результате поиска в базе данных геномной ДНК человека. [8]

Распределение в тканях

H 4 высоко экспрессируется в костном мозге и белых кровяных клетках и регулирует высвобождение нейтрофилов из костного мозга и последующую инфильтрацию в мышиной модели плеврита , вызванного зимозаном . [9] Было также обнаружено, что рецептор H 4 демонстрирует однородную картину экспрессии в эпителии ротовой полости человека. [10]

Функция

Было показано, что рецептор гистамина H4 участвует в опосредовании изменения формы эозинофилов и хемотаксиса тучных клеток . [11] Это происходит посредством субъединицы βγ, действующей на фосфолипазу C, вызывая полимеризацию актина и в конечном итоге хемотаксис. [11]

Рецептор гистамина H 4 был идентифицирован как жизненно важный регулятор иммунной системы, участвующий в миграции эозинофилов, привлечении тучных клеток, активации дендритных клеток и дифференциации Т-клеток. Открытие этого рецептора привлекло к нему все большее внимание в связи с его терапевтическим использованием при воспалительных заболеваниях, таких как аллергия, астма, хронический зуд и аутоиммунные заболевания. [12]

Структура

Трехмерная структура рецептора H 4 пока не решена из-за трудностей кристаллизации GPCR. Были предприняты некоторые попытки разработать структурные модели рецептора H 4 для различных целей. Первая модель рецептора H 4 [13] была построена путем гомологического моделирования на основе кристаллической структуры бычьего родопсина. [14] Эта модель была использована для интерпретации данных направленного мутагенеза, которые выявили решающую важность остатков Asp94 (3,32) и Glu182 (5,46) в связывании лиганда и активации рецептора.

Вторая структурная модель рецептора H4 на основе родопсина была успешно использована для идентификации новых лигандов H4 . [ 15]

Недавние достижения в кристаллизации GPCR, в частности определение человеческого гистаминового рецептора H 1 в комплексе с доксепином [16] , вероятно, повысят качество новых структурных моделей рецептора H 4. [17] [18]

Лиганды

Хотя эффективность лигандов рецептора H4 изучалась на животных моделях и биологических образцах человека, необходимы дальнейшие исследования для понимания генетических полиморфизмов и межвидовых различий в их действиях и фармакологических характеристиках. [12]

Агонисты

Антагонисты

Терапевтический потенциал

Имеющиеся данные подтверждают, что рецептор H4 является перспективной новой лекарственной мишенью для модуляции иммунной сигнализации, опосредованной гистамином, и открывают оптимистичные перспективы для разработки новых методов лечения воспалительных заболеваний. [12]

Антагонисты рецепторов H4 могут быть использованы для лечения астмы и аллергии . [19]

Высокоселективный антагонист гистамина H4 VUF -6002 активен при пероральном приеме и подавляет активность как тучных клеток , так и эозинофилов in vivo [ 20] и оказывает противовоспалительное и антигипералгезическое действие. [21]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000134489 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000037346 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Ода Т., Морикава Н., Сайто Ю., Масухо Ю., Мацумото С. (2000). «Молекулярное клонирование и характеристика нового типа гистаминовых рецепторов, преимущественно экспрессируемых в лейкоцитах». Ж. Биол. Хим . 275 (47): 36781–6. дои : 10.1074/jbc.M006480200 . ПМИД  10973974.
  6. ^ Накамура Т., Итадани Х., Хидака Й., Охта М., Танака К. (2000). «Молекулярное клонирование и характеристика нового человеческого рецептора гистамина, HH4R». Biochem. Biophys. Res. Commun . 279 (2): 615–20. doi :10.1006/bbrc.2000.4008. PMID  11118334.
  7. ^ Нгуен Т, Шапиро ДА, Джордж СР, Сетола В, Ли ДК, Ченг Р и др. (2001). «Открытие нового члена семейства рецепторов гистамина» (аннотация) . Mol. Pharmacol . 59 (3): 427–33. doi :10.1124/mol.59.3.427. PMID  11179435.
  8. ^ Ода Т., Морикава Н., Сайто Ю., Масухо Ю., Мацумото С. (2000). «Молекулярное клонирование и характеристика нового типа гистаминовых рецепторов, преимущественно экспрессируемых в лейкоцитах». Ж. Биол. Хим . 275 (47): 36781–36786. дои : 10.1074/jbc.M006480200 . ПМИД  10973974.
  9. ^ Takeshita K, Bacon KB, Gantner F (2004). «Критическая роль L-селектина и рецептора гистамина H4 в рекрутинге нейтрофилов из костного мозга, вызванном зимозаном: сравнение с каррагинаном». J. Pharmacol. Exp. Ther . 310 (1): 272–80. doi :10.1124/jpet.103.063776. PMID  14996947. S2CID  6698467.
  10. ^ Салем А., Розов С., Аль-Самади А. и др. Метаболизм и транспорт гистамина нарушены в кератиноцитах человека при красном плоском лишае полости рта. Br J Dermatol. 2016. Доступно по адресу: https://dx.doi.org/10.1111/bjd.14995.
  11. ^ ab Hofstra CL, Desai PJ, Thurmond RL, Fung-Leung WP (2003). «Гистаминовый H4-рецептор опосредует хемотаксис и мобилизацию кальция тучными клетками». J. Pharmacol. Exp. Ther . 305 (3): 1212–21. doi :10.1124/jpet.102.046581. PMID  12626656. S2CID  14932773.
  12. ^ abc Zampeli E, Tiligada E (май 2009). «Роль рецептора гистамина H4 в иммунных и воспалительных расстройствах». Br J Pharmacol . 157 (1): 24–33. doi :10.1111/j.1476-5381.2009.00151.x. PMC 2697784. PMID  19309354 . 
  13. ^ Shin N, Coates E, Murgolo NJ, Morse KL, Bayne M, Strader CD и др. (Июль 2002 г.). «Молекулярное моделирование и сайт-специфический мутагенез сайта связывания гистамина рецептора гистамина H4». Mol. Pharmacol . 62 (1): 38–47. doi :10.1124/mol.62.1.38. PMID  12065753. S2CID  16628657.
  14. ^ Пальчевски К., Кумасака Т., Хори Т., Бенке CA, Мотошима Х., Фокс Б.А. и др. (август 2000 г.). «Кристаллическая структура родопсина: рецептор, связанный с белком AG». Наука . 289 (5480): 739–45. Бибкод : 2000Sci...289..739P. CiteSeerX 10.1.1.1012.2275 . дои : 10.1126/science.289.5480.739. ПМИД  10926528. 
  15. ^ Kiss R, Kiss B, Könczöl A, Szalai F, Jelinek I, László V и др. (июнь 2008 г.). «Открытие новых лигандов рецептора гистамина H4 человека с помощью крупномасштабного виртуального скрининга на основе структуры». J. Med. Chem . 51 (11): 3145–53. doi :10.1021/jm7014777. PMID  18459760.
    • Роберт Кисс (16 июня 2011 г.). «Дорога в mcule». Mcule (Блог).
  16. ^ Shimamura T, Shiroishi M, Weyand S, Tsujimoto H, Winter G, Katritch V и др. (июнь 2011 г.). «Структура комплекса рецептора гистамина H(1) человека с доксепином». Nature . 475 (7354): 65–70. doi :10.1038/nature10236. PMC 3131495 . PMID  21697825. 
  17. ^ Шультес С., Неймейер С., Энгельхардт Х., Кооистра А.Дж., Вишер Х.Ф., де Эш И.Дж. и др. (2013). «Картирование режимов связывания рецептора гистамина H 4 с лигандом». МедХимКомм . 4 : 193–204. дои : 10.1039/C2MD20212C.
  18. ^ Nijmeijer S, Engelhardt H, Schultes S, van de Stolpe AC, Lusink V, de Graaf C и др. (2013). «Разработка и фармакологическая характеристика VUF14480, ковалентного частичного агониста, взаимодействующего с цистеином 98(3.36) человеческого рецептора гистамина H4». Br J Pharmacol . 170 (1): 89–100. doi :10.1111/bph.12113. PMC 3764852. PMID  23347159 . 
  19. ^ InterPro: IPR008102 Рецептор гистамина H4
  20. ^ Varga C, Horvath K, Berko A, Thurmond RL, Dunford PJ, Whittle BJ (октябрь 2005 г.). «Ингибирующее действие антагонистов рецепторов гистамина H4 на экспериментальный колит у крыс». European Journal of Pharmacology . 522 (1–3): 130–138. doi :10.1016/j.ejphar.2005.08.045. PMID  16213481.
  21. ^ Coruzzi G, Adami M, Guaita E, de Esch IJ, Leurs R (июнь 2007 г.). «Противовоспалительные и антиноцицептивные эффекты селективных антагонистов рецепторов гистамина H4 JNJ7777120 и VUF6002 в крысиной модели острого воспаления, вызванного каррагинаном». European Journal of Pharmacology . 563 (1–3): 240–244. doi :10.1016/j.ejphar.2007.02.026. PMID  17382315.

Внешние ссылки