stringtranslate.com

HDAC6

Гистондеацетилаза 6 — это фермент , который у людей кодируется геном HDAC6 . [5] [6] HDAC6 оказался весьма перспективным кандидатом для селективного ингибирования в качестве терапевтической стратегии борьбы с несколькими типами рака и нейродегенеративных заболеваний. [7]

Функция

Гистоны играют важную роль в регуляции транскрипции, прогрессировании клеточного цикла и событиях развития. Ацетилирование/деацетилирование гистонов изменяет структуру хроматина и влияет на транскрипцию. Белок, кодируемый этим геном, относится к классу II семейства гистондеацетилазы/acuc/apha. Он содержит внутреннюю дупликацию двух каталитических доменов, которые, по-видимому, функционируют независимо друг от друга. Этот белок обладает активностью гистондеацетилазы и подавляет транскрипцию. [8]

Он втягивает ресничку клетки, что необходимо перед митозом . [9]

HDAC стимулирует подвижность клеток и катализирует деацетилирование α-тубулина . [10] В результате фермент стимулирует метастазирование раковых клеток. [11]

HDAC6 влияет на транскрипцию и трансляцию, регулируя белок теплового шока 90 (Hsp90).

HDAC6 необходим для образования белков стрессовых гранул (SG) и играет важную роль в формировании SG; фармакологическое ингибирование или генетическое удаление HDAC6 прекращает формирование SG. [11]

HDAC6 связывается с высоким сродством с убиквитинированными белками. [12]

HDAC6 участвует в чувствительности к лептину . [13]

HDAC6 деацетилирует остаток тирозина T178 на TAK1 . [14]

Клиническая значимость

Мутации в этом гене связаны с болезнью Альцгеймера . [15]

Повышенная экспрессия этого белка коррелирует с опухолеобразованием и выживаемостью клеток. HDAC6 также стимулирует метастазирование раковых клеток. [11]

Поскольку HDAC6 дисрегулируется и/или участвует в нескольких видах рака и нейродегенеративных расстройствах, фармакологическое ингибирование этого специфического фермента имеет большой терапевтический потенциал и может также ограничить побочные эффекты, связанные с пан-ингибиторами нескольких ферментов HDAC. [7] Однако селективное ингибирование HDAC6 как стратегия лечения рака также является предметом дебатов, поскольку некоторые ингибиторы HDAC6 проявляли противоопухолевую активность in vitro и in vivo только при введении в высоких концентрациях, что также вызывало нецелевые эффекты. Результаты показывают, что необходимы дальнейшие исследования для уточнения данных о противораковых эффектах селективных ингибиторов HDAC6. [16]

Взаимодействия

Было показано, что HDAC6 взаимодействует с HDAC11 [17] и белком, содержащим домен цинкового пальца и BTB 16 . [18]

HDAC6 взаимодействует с белком SG ( стрессовой гранулы ) G3BP1 . [12]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000094631 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000031161 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Grozinger CM, Hassig CA, Schreiber SL (апрель 1999 г.). «Три белка определяют класс человеческих гистондеацетилаз, связанных с дрожжевым Hda1p». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (9): 4868–4873. Bibcode : 1999PNAS...96.4868G. doi : 10.1073 /pnas.96.9.4868 . PMC 21783. PMID  10220385. 
  6. ^ Nagase T, Ishikawa K, Suyama M, Kikuno R, Hirosawa M, Miyajima N и др. (декабрь 1998 г.). «Предсказание кодирующих последовательностей неопознанных генов человека. XII. Полные последовательности 100 новых клонов кДНК из мозга, которые кодируют большие белки in vitro». DNA Research . 5 (6): 355–364. doi : 10.1093/dnares/5.6.355 . PMID  10048485.
  7. ^ ab Geurs S, Clarisse D, Baele F, Franceus J, Desmet T, De Bosscher K, D'hooghe M (май 2022 г.). «Идентификация ингибиторов HDAC6 на основе меркаптоацетамида с помощью стратегии экономичного ингибитора: скрининг, синтез и биологическая оценка». Химические коммуникации . 58 (42): 6239–6242. дои : 10.1039/D2CC01550A. hdl : 1854/LU-8752799 . PMID  35510683. S2CID  248527466.
  8. ^ "Ген Энтреза: деацетилаза гистонов HDAC6 6".
  9. ^ Krishnamurthy K, Wang G, Silva J, Condie BG, Bieberich E (февраль 2007 г.). «Церамид регулирует атипичную PKCzeta/lambda-опосредованную клеточную полярность в примитивных эктодермальных клетках. Новая функция сфинголипидов в морфогенезе». Журнал биологической химии . 282 (5): 3379–3390. doi : 10.1074/jbc.M607779200 . PMID  17105725.*Резюме: «Липид помогает клеткам находить путь, поддерживая их «антенны» поднятыми». phys.org/news . 9 июля 2012 г.
  10. ^ Gao YS, Hubbert CC, Lu J, Lee YS, Lee JY, Yao TP (декабрь 2007 г.). «Гистондеацетилаза 6 регулирует ремоделирование актина и эндоцитоз, вызванное фактором роста». Молекулярная и клеточная биология . 27 (24): 8637–8647. doi :10.1128/MCB.00393-07. PMC 2169396. PMID  17938201 . 
  11. ^ abc Алдана-Масангкай Г.И., Сакамото К.М. (2011). «Роль HDAC6 при раке». Журнал биомедицины и биотехнологии . 2011 : 875824. doi : 10.1155/2011/875824 . ПМК 2975074 . ПМИД  21076528. 
  12. ^ ab Kwon S, Zhang Y, Matthias P (декабрь 2007 г.). «Деацетилаза HDAC6 — новый критический компонент стрессовых гранул, участвующий в реакции на стресс». Genes & Development . 21 (24): 3381–3394. doi :10.1101/gad.461107. PMC 2113037 . PMID  18079183. 
  13. ^ Лаварс Н (2022-01-18). «Воздействие на фермент в жировых клетках приводит к быстрой потере веса у тучных мышей». Новый Атлас . Получено 2022-01-18 .
  14. ^ Xu G, Niu L, Wang Y, Yang G, Zhu X, Yao Y и др. (октябрь 2022 г.). «HDAC6-зависимое деацетилирование TAK1 усиливает высвобождение sIL-6R для содействия поляризации макрофагов M2 при раке толстой кишки». Cell Death & Disease . 13 (10): 888. doi :10.1038/s41419-022-05335-1. PMC 9587286 . PMID  36270986. 
  15. ^ Cook C, Gendron TF, Scheffel K, Carlomagno Y, Dunmore J, DeTure M, Petrucelli L (июль 2012 г.). «Потеря HDAC6, нового субстрата CHIP, уменьшает аномальное накопление тау». Human Molecular Genetics . 21 (13): 2936–2945. doi :10.1093/hmg/dds125. PMC 3373241 . PMID  22492994. 
  16. ^ Depetter Y, Geurs S, De Vreese R, Goethals S, Vandoorn E, Laevens A и др. (август 2019 г.). «Селективные фармакологические ингибиторы HDAC6 проявляют биохимическую активность, но функциональную толерантность в моделях рака». International Journal of Cancer . 145 (3): 735–747. doi : 10.1002/ijc.32169 . PMID  30694564.
  17. ^ Gao L, Cueto MA, Asselbergs F, Atadja P (июль 2002 г.). «Клонирование и функциональная характеристика HDAC11, нового члена семейства человеческих гистондеацетилаз». Журнал биологической химии . 277 (28): 25748–25755. doi : 10.1074/jbc.M111871200 . PMID  11948178.
  18. ^ Chauchereau A, Mathieu M, de Saintignon J, Ferreira R, Pritchard LL, Mishal Z и др. (ноябрь 2004 г.). "HDAC4 опосредует транскрипционную репрессию белком PLZF, ассоциированным с острым промиелоцитарным лейкозом". Oncogene . 23 (54): 8777–8784. doi : 10.1038/sj.onc.1208128 . PMID  15467736.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .