I-клетки , также называемые клетками включения , представляют собой аномальные фибробласты , имеющие большое количество темных включений в цитоплазме клетки (в основном в центральной области). Тельца включения представляют собой ядерные или цитоплазматические агрегаты окрашиваемых веществ, обычно белков. [1] Эти метаболически неактивные агрегаты не окружены мембраной и состоят из жиров, белков, углеводов, пигментов и продуктов выделения. Когда клетки имеют обилие этих включений, они называются I-клетками и связаны с нейродегенеративными заболеваниями. Они наблюдаются при муколипидозе II и муколипидозе III , также называемом болезнью клеток включения или I-клеток, при которой нарушается транспорт и хранение лизосомальных ферментов.
Тельца включения были впервые описаны в конце 19-го и 20-го веков. Одной из самых ранних фигур, связанных с открытием телец включения, является Фриц Генрих Якоб Леви. Он обнаружил особые включения в нейронах определенных ядер мозга у пациентов с Paralysis agitans, которые позже были названы « тельцами Леви » Гонсало Родригесом Лафорой. [2] Это открытие является одним из самых известных ранних наблюдений телец включения.
При заболевании I-клеток включения образуются из-за дефекта сортировки ферментов в лизосомах, где расщепляются отходы. Этот дефект вызван мутацией в гене GNPTAB в ферменте N-ацетилглюкозамин-1-фосфотрансферазе . [3] Это приводит к невозможности пометить лизосомальные ферменты маннозо-6-фосфатом . Без этой метки ферменты не могут быть правильно доставлены в лизосомы, и отходы хранятся в виде включений, а не разрушаются. Эти включения нарушают клеточные функции и вызывают такие симптомы, как задержки развития, аномальный рост, грубые черты лица и увеличенные органы. Эта мутация наследуется по аутосомно- рецессивному типу, поэтому оба родителя должны быть носителями одной копии мутировавшего гена, чтобы у родственников развилось это состояние. [4]
Болезнь I-клеток связана с различными клиническими признаками, которые влияют на внешний вид, функцию органов и развитие роста. Тяжесть этих симптомов варьируется у разных людей, хотя прогноз неблагоприятный из-за системной природы заболевания. Пациенты с болезнью I-клеток могут также испытывать нарушения когнитивного и моторного развития. У людей также могут быть грубые черты лица, такие как выступающий лоб, плоская переносица или утолщенная кожа. [3]
Также распространены скелетные аномалии, такие как множественный дизостоз или низкий рост . Функционирование органов может быть нарушено гепатоспленомегалией , увеличением печени и селезенки, или сердечными проблемами, такими как клапанные аномалии. Заболевание может проявляться неврологически в когнитивных нарушениях или судорогах, или в проблемах с суставами и конечностями, таких как артропатия , прогрессирующая боль в суставах и скованность.
Другие возможные симптомы заболевания включают желудочно-кишечные проблемы, проблемы со зрением или слухом, иммунологические проблемы (повышенный риск инфекции) и сокращение продолжительности жизни. Муколипидоз II более серьезен, чем Муколипидоз III, и обычно приводит к смерти пациента в течение первых 10 лет жизни. [5]
.jpg/1280px-Splenomegalie_bei_CLL_(labeled).jpg)
Для диагностики I-клеточного заболевания специалисты проводят комбинацию клинических оценок, биохимических тестов и генетических анализов. Сначала врачи изучают историю болезни пациента на предмет любых симптомов, таких как задержка роста, грубые черты лица, увеличение органов или аномалии скелета. Эти первоначальные обследования обычно выявляют такие признаки, как гепатоспленомегалия, скованность суставов или множественный дизостоз. [6]
Следующий метод диагностики заболевания — рассмотреть биохимические тесты, такие как измерение активности лизосомальных ферментов в крови или моче. У людей с этим заболеванием специфические ферменты (такие как β-глюкуронидаза и N-ацетилгалактозамин-4-сульфатаза ) появляются в более высоких концентрациях с пониженной активностью (из-за неправильной локализации). Анализы мочи также могут выявить повышенные уровни гликозаминогликанов (ГАГ), сложных углеводов, которые накапливаются при лизосомальных нарушениях накопления. Кроме того, специфические ферментные анализы могут быть использованы для оценки активности лизосомальных ферментов. [6]
Если биохимические тесты выявляют активность лизосомальных ферментов, которая предполагает заболевание I-клеток, специалисты проводят генетическое тестирование для выявления мутаций гена GNPTAB. Для выявления конкретных мутаций врачи могут использовать секвенирование по Сэнгеру или методы секвенирования следующего поколения. Члены семьи также могут пройти генетическое тестирование для определения статуса носителя. Рентгеновские лучи и ультразвук также могут использоваться для оценки аномалий скелета или органов, а МРТ или КТ могут использоваться для исследования структуры мозга у лиц, испытывающих неврологические симптомы. Иногда биопсия пораженных тканей может выявить тельца включения в клетках.
Правильный диагноз направлен на дифференциацию I-клеточной болезни от других лизосомных болезней накопления, что оказывается сложным из-за их схожих клинических признаков. Выявление дефицита определенных ферментов и генетическое тестирование помогают установить правильный диагноз. Эти диагнозы необходимы для управления симптомами заболевания, хотя известного лечения нет.
Поскольку нет лекарства от болезни I-клеток, лечение фокусируется на поддерживающей терапии и стратегиях управления для облегчения симптомов и улучшения качества жизни. Для управления заболеванием необходим многопрофильный подход из-за его многосистемной природы. Обычно задействована команда медицинских работников, включая генетиков, неврологов, ортопедов и физиотерапевтов. [7]
Физическая и трудовая терапия используются для решения проблем с подвижностью. Эти методы лечения помогают справиться с тугоподвижностью суставов, способствуют двигательной активности и увеличивают мышечную силу. Иногда для исправления деформаций скелета или облегчения боли в суставах может потребоваться хирургическое вмешательство. Пищевая поддержка также используется для борьбы с трудностями кормления или задержками роста у пострадавших людей. Эта пищевая поддержка позволяет использовать особые диетические планы или использовать зонды для кормления. [8]
Регулярное лечение осложнений, таких как сердечные или респираторные проблемы, имеет решающее значение. Наряду с физиотерапией, для пострадавших лиц и семей используется консультирование для оказания эмоциональной поддержки. Более целенаправленные методы лечения, такие как заместительная ферментная терапия и генная терапия, изучаются в надежде обнаружить более эффективные методы лечения. Одно исследование, изучающее результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с муколипидозом II, показало, что после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток шероховатость кожи пациента значительно улучшилась, напряжение мышц конечностей значительно снизилось, а общая и мелкая моторика улучшились. [3]
Исследования I-клеточного заболевания сосредоточены на понимании основных механизмов заболевания в надежде на разработку дополнительных методов лечения. Терапия заместительной ферментной терапией (ERT) направлена на восполнение дефицитных лизосомальных ферментов, которые неправильно транспортируются в лизосомы у людей с этим заболеванием. ERT может уменьшить накопление нераспавшихся материалов внутри клеток, помогая облегчить сопутствующие симптомы. [6]
Наряду с ERT исследователи изучают генную терапию, которая направлена на исправление мутаций гена GNPTAB. Технологии редактирования генов, такие как CRISPR/Cas9, совершенствуются, давая надежду на потенциальное восстановление нормального функционирования ферментов. [9] Маломолекулярные препараты также могут усиливать активность функции ферментов и улучшать трафик лизосомальных ферментов и изучаются в качестве потенциальных методов лечения этого заболевания.
Исследователи также изучают патофизиологические механизмы I-клеточной болезни, чтобы понять, как накопление субстрата приводит к клеточной дисфункции. Это понимание может помочь в разработке терапий и методов лечения, которые направлены на конкретные затронутые пути. Научно-исследовательские институты, группы защиты прав пациентов и биофармацевтические компании должны сотрудничать, чтобы более полно понять и лечить болезнь. Текущие исследования показывают перспективность улучшения вариантов лечения I-клеточной болезни и результатов лечения пациентов.