stringtranslate.com

ИКЗФ1

ДНК-связывающий белок Ikaros, также известный как белок цинкового пальца семейства Ikaros 1, представляет собой белок , который у людей кодируется геном IKZF1 . [ 5] [6] [7]

Икарос - фактор транскрипции

Ikaros — это фактор транскрипции, который кодируется генами IKZF группы цинковых пальцев семейства Ikaros . Цинковый палец — это небольшой структурный мотив белка, который позволяет белку связываться с молекулой ДНК или РНК, которая характеризуется координацией одного или нескольких ионов цинка (Zn 2+ ) для стабилизации складки.

Ikaros выполняет важные функции в кроветворной системе и является известным регулятором развития иммунных клеток , в основном ранних В-клеток , CD4+ Т-клеток . Его дисфункция связана с развитием хронического лимфолейкоза. [8] [9] В частности, в последние годы было обнаружено, что Ikaros является основным супрессором опухолей, участвующим в остром лимфобластном лейкозе В-клеток человека [8], и что он также участвует в дифференциации и функционировании отдельных Т-хелперных клеток. [10]

Икарос также играет роль на более поздних стадиях развития В-клеток во время рекомбинации VDJ в переключении класса изотипов антител и экспрессии рецептора В-клеток. [11]

У мышей с нокаутом гена Ikaros Т-клетки, но не В-клетки, образуются на поздних стадиях развития мыши из-за поздней компенсаторной экспрессии родственного гена Aiolos (IKZF3). [12] Мыши с точечным мутантом Ikaros являются эмбрионально летальными из-за анемии; у них наблюдаются серьезные дефекты в терминальной дифференцировке эритроцитов и гранулоцитов , а также избыточное образование макрофагов . [13] Однонуклеотидные полиморфизмы, расположенные вблизи 3'-области IKZF1 у людей, связаны с восприимчивостью к острому лимфобластному лейкозу (ОЛЛ) у детей [14], а также к диабету 1 типа . [15] Эти два эффекта, по-видимому, противоположны по направлению, при этом аллель, маркирующий восприимчивость к ОЛЛ, защищает от диабета 1 типа и наоборот. [15]

Дальнейшие данные показывают, что Ikaros регулирует развитие медуллярных эпителиальных клеток тимуса (mTECs) . Условная делеция Ikzf1 в эпителиальных клетках тимуса с помощью Foxn1 - Cre у мышей приводит к нарушению регуляции различных подмножеств mTEC, включая потерю Aire+ mTECs. Потеря Aire (аутоиммунного регулятора), экспрессирующего mTECs, также вызывает глобальную потерю антигенов, ограниченных тканями (TRAs) и популяций миметических клеток , зависящих от Aire , с потерей TRAs, в конечном итоге приводящей к нарушению иммунной толерантности . [16]

Гены группы семейства цинковых пальцев Ikaros

Семейство факторов транскрипции Ikaros Zinc Finger (IkZF) известно как регуляторы развития кроветворных клеток и многих иммунных клеток, включая Т-клетки CD4 + .

Семейство IkZF состоит из пяти членов: Ikaros (кодируется геном Ikzf1 ), Helios ( Ikzf2 ), Aiolos ( Ikzf3 ), Eos ( Ikzf4 ) и Pegasus ( Ikzf5 ). Эти факторы содержат домены N-концевого цинкового пальца (ZF), которые отвечают за опосредование прямых взаимодействий с ДНК, и C-концевые ZF, которые облегчают гомо- и гетеродимеризацию между членами семейства IkZF. [17]

IKZF1 повышается в гранулоцитах, В-клетках, Т-клетках CD4 и CD8, а также NK-клетках и понижается в эритробластах, мегакариоцитах и ​​моноцитах. [18]

Дефицит Икароса

Мутация в гене IKZF1 может вызвать дисфункцию фактора транскрипции Ikaros. Дисфункция влияет на экспрессию в B-клетках , что может привести к нарушению регуляции сигнализации BCR во время развития B-клеток и связано с трансформацией B-клеток. Затем нарушение регуляции может привести к низкой скорости пролиферации и повышенному апоптозу B-клеток. Нарушение регуляции может быть связано с лимфопролиферативными расстройствами и различными формами лейкемии . [19]

Взаимодействия

Было показано, что IKZF1 взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000185811 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000018654 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Георгопулос К, Мур ДД, Дерфлер Б (октябрь 1992 г.). «Икарос, ранний лимфоид-специфический фактор транскрипции и предполагаемый медиатор для приверженности Т-клеток». Science . 258 (5083): 808–12. Bibcode :1992Sci...258..808G. doi :10.1126/science.1439790. PMID  1439790.
  6. ^ Hahm K, Ernst P, Lo K, Kim GS, Turck C, Smale ST (ноябрь 1994 г.). «Лимфоидный фактор транскрипции LyF-1 кодируется специфическими, альтернативно сплайсированными мРНК, полученными из гена Ikaros». Молекулярная и клеточная биология . 14 (11): 7111–23. doi :10.1128/mcb.14.11.7111. PMC 359245. PMID  7935426 . 
  7. ^ «Ген Энтреза: цинковый палец 1 семейства IKZF1 IKAROS (Икарос)» .
  8. ^ ab Kastner P, Chan S (июнь 2011 г.). «Роль Ikaros в остром лимфобластном лейкозе Т-клеток». World Journal of Biological Chemistry . 2 (6): 108–114. doi : 10.4331/wjbc.v2.i6.108 . PMC 3135856. PMID  21765975 . 
  9. ^ Oliveira VC, Lacerda MP, Moraes BB, Gomes CP, Maricato JT, Souza OF и др. (сентябрь 2019 г.). «Дерегуляция экспрессии Ikaros в клетках B-1: новые идеи злокачественной трансформации в хронический лимфоцитарный лейкоз». Журнал биологии лейкоцитов . 106 (3): 581–594. doi : 10.1002/JLB.MA1118-454R. PMID  31299112. S2CID  196350761.
  10. ^ Powell MD, Read KA, Sreekumar BK, Oestreich KJ (2019). "Факторы транскрипции цинковых пальцев Ikaros: регуляторы сигнальных путей цитокинов и дифференцировки Т-хелперных клеток CD4+". Frontiers in Immunology . 10 : 1299. doi : 10.3389/fimmu.2019.01299 . PMC 6563078. PMID  31244845 . 
  11. ^ Sellars M, Kastner P, Chan S (июнь 2011 г.). «Ikaros в развитии и функционировании B-клеток». World Journal of Biological Chemistry . 2 (6): 132–9. doi : 10.4331/wjbc.v2.i6.132 . PMC 3135860. PMID  21765979 . 
  12. ^ Георгопулос К, Винанди С, Авиталь Н (1997). «Роль гена Ikaros в развитии лимфоцитов и гомеостазе». Annual Review of Immunology . 15 : 155–76. doi :10.1146/annurev.immunol.15.1.155. PMID  9143685.
  13. ^ Папатанасиу П., Перкинс А.С., Кобб Б.С., Феррини Р., Шридхаран Р., Хойн Г.Ф. и др. (июль 2003 г.). «Распространенная неудача гематолимфоидной дифференцировки, вызванная рецессивным аллелем, заполняющим ниши транскрипционного фактора Ikaros». Иммунитет . 19 (1): 131–44. дои : 10.1016/s1074-7613(03)00168-7 . ПМИД  12871645.
  14. ^ Papaemmanuil E, Hosking FJ, Vijayakrishnan J, Price A, Olver B, Sheridan E и др. (сентябрь 2009 г.). «Локусы 7p12.2, 10q21.2 и 14q11.2 связаны с риском острого лимфобластного лейкоза у детей». Nature Genetics . 41 (9): 1006–10. doi :10.1038/ng.430. PMC 4915548 . PMID  19684604. 
  15. ^ ab Swafford AD, Howson JM, Davison LJ, Wallace C, Smyth DJ, Schuilenburg H, et al. (март 2011 г.). «Аллель IKZF1 (Ikaros), обусловливающий восприимчивость к острому лимфобластному лейкозу у детей, защищает от диабета 1 типа». Диабет . 60 (3): 1041–4. doi :10.2337/db10-0446. PMC 3046822 . PMID  21270240. 
  16. ^ Sin JH, Sucharov J, Kashyap S, Wang Y, Proekt I, Liu X и ​​др. (октябрь 2023 г.). «Ikaros — главный регулятор гомеостаза Aire+ mTEC, разнообразия миметических клеток тимуса и центральной толерантности». Science Immunology . 8 (88): eabq3109. doi :10.1126/sciimmunol.abq3109. PMC 11433069 . PMID  37889983. S2CID  264518068. 
  17. ^ Powell MD, Read KA, Sreekumar BK, Oestreich KJ (2019-06-06). "+ Дифференциация Т-хелперных клеток". Frontiers in Immunology . 10 : 1299. doi : 10.3389/fimmu.2019.01299 . PMC 6563078. PMID  31244845. 
  18. ^ Watkins NA, Gusnanto A, de Bono B, De S, Miranda-Saavedra D, Hardie DL и др. (май 2009 г.). "A HaemAtlas: характеристика экспрессии генов в дифференцированных клетках крови человека". Blood . 113 (19): e1–e9. doi :10.1182/blood-2008-06-162958. PMC 2680378 . PMID  19228925. 
  19. ^ Oliveira VC, Lacerda MP, Moraes BB, Gomes CP, Maricato JT, Souza OF и др. (Июль 2019 г.). «Дерегуляция экспрессии Ikaros в клетках B-1: новые идеи злокачественной трансформации в хронический лимфоцитарный лейкоз». Журнал биологии лейкоцитов . 106 (3): 581–594. doi : 10.1002/JLB.MA1118-454R. PMID  31299112. S2CID  196350761.
  20. ^ Koipally J, Georgopoulos K (июнь 2000 г.). «Взаимодействие Ikaros с CtBP выявляет механизм репрессии, независимый от активности гистондеацетилазы». Журнал биологической химии . 275 (26): 19594–602. doi : 10.1074/jbc.M000254200 . PMID  10766745.
  21. ^ abcd Koipally J, Renold A, Kim J, Georgopoulos K (июнь 1999 г.). «Репрессия Ikaros и Aiolos опосредована комплексами гистондеацетилазы». The EMBO Journal . 18 (11): 3090–100. doi :10.1093/emboj/18.11.3090. PMC 1171390. PMID  10357820 . 
  22. ^ abcde Koipally J, Georgopoulos K (август 2002 г.). «Молекулярное препарирование репрессивной схемы Икароса». Журнал биологической химии . 277 (31): 27697–705. doi : 10.1074/jbc.M201694200 . PMID  12015313.
  23. ^ Kelley CM, Ikeda T, Koipally J, Avitahl N, Wu L, Georgopoulos K и др. (апрель 1998 г.). «Helios, новый партнер по димеризации Ikaros, выраженный в самых ранних гемопоэтических предшественниках». Current Biology . 8 (9): 508–15. Bibcode : 1998CBio....8..508K. doi : 10.1016/s0960-9822(98)70202-7 . PMID  9560339. S2CID  17835058.
  24. ^ Morgan B, Sun L, Avitahl N, Andrikopoulos K, Ikeda T, Gonzales E и др. (апрель 1997 г.). «Aiolos, лимфоидный фактор ограниченной транскрипции, который взаимодействует с Ikaros для регулирования дифференциации лимфоцитов». The EMBO Journal . 16 (8): 2004–13. doi :10.1093/emboj/16.8.2004. PMC 1169803. PMID  9155026 . 
  25. ^ Ким Дж., Сиф С., Джонс Б., Джексон А., Коипалли Дж., Хеллер Э. и др. (март 1999 г.). «ДНК-связывающие белки Икарос направляют образование комплексов ремоделирования хроматина в лимфоцитах». Иммунитет . 10 (3): 345–55. doi : 10.1016/s1074-7613(00)80034-5 . PMID  10204490.
  26. ^ Honma Y, Kiyosawa H, Mori T, Oguri A, Nikaido T, Kanazawa K и др. (март 1999 г.). «Eos: новый член семейства генов Ikaros, экспрессируемый преимущественно в развивающейся нервной системе». FEBS Letters . 447 (1): 76–80. doi : 10.1016/s0014-5793(99)00265-3 . PMID  10218586. S2CID  28898354.
  27. ^ Perdomo J, Holmes M, Chong B, Crossley M (декабрь 2000 г.). «Eos и pegasus, два члена семейства белков Ikaros с различной активностью связывания ДНК». Журнал биологической химии . 275 (49): 38347–54. doi : 10.1074/jbc.M005457200 . PMID  10978333.
  28. ^ Koipally J, Georgopoulos K (июнь 2002 г.). «Взаимодействия Ikaros-CtIP не требуют связывающего белка C-терминала и участвуют в деацетилазо-независимом режиме репрессии». Журнал биологической химии . 277 (26): 23143–9. doi : 10.1074/jbc.M202079200 . PMID  11959865.
  29. ^ Katsumura KR, Bresnick EH (апрель 2017 г.). «Революция фактора GATA в гематологии». Blood . 129 (15): 2092–2102. doi :10.1182/blood-2016-09-687871. PMC 5391619 . PMID  28179282. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки