Интерлейкин 12 ( IL-12 ) представляет собой интерлейкин , который естественным образом вырабатывается дендритными клетками , [1] макрофагами , нейтрофилами, Т-хелперами и B- лимфобластоидными клетками человека (NC-37) в ответ на антигенную стимуляцию. IL-12 принадлежит к семейству интерлейкинов-12. Семейство IL-12 уникально тем, что включает единственные гетеродимерные цитокины, в число которых входят IL-12, IL-23 , IL-27 и IL-35 . [2] Несмотря на множество общих структурных особенностей и молекулярных партнеров, они обеспечивают удивительно разнообразные функциональные эффекты.
IL12 представляет собой гетеродимерный цитокин , кодируемый двумя отдельными генами: IL-12A (p35) и IL-12B (p40). Активный гетеродимер (называемый « р70 ») и гомодимер р40 образуются после синтеза белка. IL12A состоит из пучка четырех альфа-спиралей . IL12B имеет три домена бета-листа .
IL-12 участвует в дифференцировке наивных Т-клеток в клетки Th1 . [3] Он известен как фактор, стимулирующий Т-клетки, который может стимулировать рост и функцию Т-клеток. Он стимулирует выработку гамма-интерферона (IFN-γ) и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α) Т-клетками и естественными киллерами (NK) клетками, а также уменьшает опосредованное IL-4 подавление IFN-γ. [4] Т-клетки, продуцирующие IL-12, имеют корецептор CD30 , который связан с активностью IL-12.
IL-12 играет важную роль в деятельности естественных клеток-киллеров и Т-лимфоцитов. IL-12 опосредует усиление цитотоксической активности NK-клеток и CD8 + цитотоксических Т-лимфоцитов . Также, по-видимому, существует связь между IL-2 и сигнальной трансдукцией IL-12 в NK-клетках. IL-2 стимулирует экспрессию двух рецепторов IL-12, IL-12R-β1 и IL-12R-β2, поддерживая экспрессию критического белка, участвующего в передаче сигналов IL-12 в NK-клетках . Усиленный функциональный ответ демонстрируется выработкой IFN-γ и уничтожением клеток-мишеней.
IL-12 также обладает антиангиогенной активностью , что означает, что он может блокировать образование новых кровеносных сосудов. Это происходит за счет увеличения производства интерферона гамма , который, в свою очередь, увеличивает выработку хемокина, называемого индуцибельным белком-10 (IP-10 или CXCL10 ). IP-10 затем опосредует этот антиангиогенный эффект. Из-за его способности индуцировать иммунные ответы и его антиангиогенной активности возник интерес к тестированию IL-12 в качестве возможного противоракового препарата . Однако на сегодняшний день не было показано его существенной активности в опухолях , протестированных на данный момент. Существует связь, которая может быть полезна при лечении IL-12 и заболеваний псориаз и воспалительные заболевания кишечника. [ нужна цитация ] Также были проведены исследования, показывающие, что интерлейкин 12 связан с интерлейкином 23, и антитела против этих факторов могут играть возможную роль в создании противовоспалительного эффекта при воспалительных заболеваниях кишечника. [5]
IL-12 связывается с рецептором IL-12, который представляет собой гетеродимерный рецептор, образованный IL-12Rβ1 и IL-12Rβ2 . [6] Считается, что IL-12Rβ2 играет ключевую роль в функции IL-12, поскольку он обнаруживается на активированных Т-клетках и стимулируется цитокинами, которые способствуют развитию клеток Th1 , и ингибируется цитокинами, которые способствуют развитию клеток Th2 . При связывании IL-12R-β2 фосфорилируется по тирозину и обеспечивает сайты связывания для киназ Tyk2 и Jak2 . Они важны для активации белков критических факторов транскрипции , таких как STAT4 , которые участвуют в передаче сигналов IL-12 в Т-клетках и NK-клетках. Этот путь известен как путь JAK-STAT . [7]
Подробный обзор и визуализацию передачи сигналов IL-12 можно найти в рецензируемой базе данных путей Reactome: семейство интерлейкинов-12.
IL-12 связан с аутоиммунитетом . Было показано , что введение IL-12 людям, страдающим аутоиммунными заболеваниями, ухудшает аутоиммунные явления. Считается, что это связано с его ключевой ролью в индукции иммунных ответов Th1. Напротив, нокаут гена IL-12 у мышей или лечение мышей специфическими к IL-12 антителами улучшали течение заболевания.
В журнале «Аллергия и клиническая иммунология» опубликованы результаты исследования, в котором у мышей, выращенных с аллергией на арахис, было показано отсутствие интерлейкина-12, что позволяет предположить, что эта молекула обычно предотвращает развитие аллергии на пищу. В настоящее время проводятся дальнейшие исследования, чтобы определить, являются ли результаты, полученные на мышах, такими же глубокими и у людей. [8] [9]
Интерлейкин 12 (IL-12) вырабатывается активированными антигенпрезентирующими клетками ( дендритными клетками , макрофагами ). [10] Он способствует развитию ответов Th1 и является мощным индуктором продукции IFNγ Т- и NK-клетками . [11]
У ребенка с инфекцией Bacillus Calmette-Guérin и Salmonella enteritidis была обнаружена большая гомозиготная делеция в гене субъединицы p40 IL-12, препятствующая экспрессии функционального цитокина IL-12 p70 активированными дендритными клетками и фагоцитами. В результате продукция IFNγ лимфоцитами ребенка была заметно нарушена. [12] Это позволяет предположить, что IL-12 необходим для защитного иммунитета к внутриклеточным бактериям, таким как микобактерии и сальмонелла .
Эту идею подтверждает тот факт, что рецептор IL-12 важен для продукции IFNγ лимфоцитами. Т- и NK-клетки семи неродственных пациентов с тяжелыми идиопатическими микобактериальными и сальмонеллезными инфекциями не смогли продуцировать IFNγ при стимуляции IL-12. [12] В остальном пациенты были здоровы. Было обнаружено, что у них есть мутации в цепи β1 рецептора IL-12, что приводит к преждевременному появлению стоп-кодонов во внеклеточном домене, что приводит к нечувствительности к этому цитокину, что еще раз демонстрирует решающую роль IL-12 в защите хозяина.
Дефектные иммунные реакции Th1 и Th17, приводящие к хроническому кожно-слизистому кандидозу, являются результатом мутации, расположенной дальше по ходу сигнального пути IL-12 . Этот признак был сопоставлен с мутациями в гене STAT1 , которые были связаны с более низкой выработкой интерферона-γ, IL-17 и IL-22 в ответ на активность Jak2 и Tyk2 , связанную с рецептором IL-12 или IL-23. [13]