stringtranslate.com

ИАЭС5Д

Домен Src гомологии 2 (SH2), содержащий инозитол-полифосфат-5-фосфатазу 1 (SHIP1), представляет собой фермент с фосфатазной активностью. SHIP1 структурирован несколькими доменами и у человека кодируется геном INPP5D . [5] [6] [7] SHIP1 экспрессируется преимущественно гемопоэтическими клетками [8] , а также, например, остеобластами [9] и эндотелиальными клетками . [10] Эта фосфатаза важна для регуляции клеточной активации. В этом процессе участвуют не только каталитическая , но и адапторная активности этого белка. Его перемещение из цитозоля к цитоплазматической мембране , где преимущественно выполняет свою функцию, опосредовано фосфорилированием тирозина внутриклеточных цепей рецепторов клеточной поверхности , с которыми связывается SHIP1. Недостаточная регуляция SHIP1 приводит к различным патологиям . [11]

Структура и регламентация деятельности

SHIP1 представляет собой крупный белок массой 145 кДа, член семейства инозитолполифосфат-5-фосфатазы (INPP5). Охарактеризованы альтернативные варианты транскрипционного сплайсинга , кодирующие разные изоформы . [7]

На N-конце белка образуется домен SH2 . Этот домен важен для взаимодействия SHIP1 с фосфорилированными белковыми цепями, с которыми связывается SHIP1. Высококонсервативный домен фосфатазы находится в центральной части белка. Этот каталитический домен фланкирован на N-концевой стороне PH-подобным доменом, который связывает фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (PI(3,4,5)P 3 ), и перекрывается на C-конце с C2 . домен , который связывает фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфат (PI(4, 5)P 2 ). С-хвост не структурирован, но содержит богатую пролином область, образующую мотив связывания домена SH3 , а также содержит последовательность, содержащую тирозин 915 (Y915) и тирозин 1022 (Y1022) (в клетке человека), типичную для взаимодействия с фосфотирозинсвязывающий домен (домен PTB).

Фосфатазная активность SHIP1 может аллостерически регулироваться фосфорилированием каталитического домена серина 440 (Ser440), это фосфорилирование опосредовано цАМФ-зависимой протеинкиназой А (PKA). [12] Вторая аллостерическая регуляция опосредована связыванием PI(3,4)P 2 с доменом C2. [13] Кроме того, связывание домена PDB с C-концом SHIP1 регулируется фосфорилированием Y915 и Y1022. [14]

Функция

На плазматической мембране белок гидролизует 5'-фосфат из фосфатидилинозитол-(3,4,5)-трифосфата и инозитол-1,3,4,5-тетракисфосфата, тем самым влияя на связывание многих белков с цитоплазматической мембраной, влияя, таким образом, на множество сигнальные пути . Чтобы получить доступ к субстрату, расположенному на цитоплазматической мембране, SHIP1 перемещается из цитозоля на плазматическую мембрану. Это движение опосредовано связыванием его домена SH2 с фосфорилированными внутриклеточными цепями рецепторов клеточной поверхности. Связывание SHIP1 с мотивами ингибирования на основе тирозина фосфорилированных иммунорецепторов (ITIM) FcγRIIB ингибирует активацию B-клеток , включая приток Ca 2+ . [15] SHIP1 также может взаимодействовать с другими ингибирующими рецепторами и способствовать передаче негативных сигналов. [16] [17] В целом, белок действует как негативный регулятор пролиферации и выживания клеток. Тем не менее, SHIP1 может также связываться с частично фосфорилированными тирозиновыми мотивами активации иммунорецепторов (ITAM) некоторых рецепторов клеточной поверхности, например, Т-клеточного рецептора (TCR) [18] и CD79 a/b. [19] SHIP1 связывается не только с внутриклеточными цепями рецепторов клеточной поверхности. Его домен SH2 может также взаимодействовать с фосфорилированными цитоплазматическими белками, такими как SHC1 [20] и DOK1 . [21]

Регуляция передачи сигналов с помощью SHIP1 зависит не только от его каталитической активности. SHIP1 также может влиять на клеточные сигнальные пути независимо от своей каталитической активности, служа мостом для других белков, тем самым регулируя белок-белковые взаимодействия .

Взаимодействия

Было показано, что INPP5D взаимодействует с DOK2 , [ 22] LYN , [23] CD22 , [24] Grb2 , [25] CRKL , [26] CD31 , [27] DOK1 [22] [28] и SHC1 . [5] [22] [29] [30] [31]

Лекарства

Плохая регуляция функции SHIP1 приводит к различным патологиям. С одной стороны, его повышенная активность связана с онкогенезом . С другой стороны, его низкая активность приводит к аутовоспалительным заболеваниям . [11] Эти знания используются при разработке лекарств . В случае аутовоспалительных заболеваний предпринимаются попытки повысить каталитическую активность SHIP1 путем связывания небольшой молекулы с доменом C2. Эта молекула должна действовать как аллостерический активатор . В настоящее время некоторые молекулы находятся в стадии разработки и тестируются как потенциальные противовоспалительные препараты . AQX-1125 (Rosiptor) и AQX-MN100 проходят клинические испытания . [32] [33] [13]

Рекомендации

  1. ^ abc ENSG00000281614 GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000168918, ENSG00000281614 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026288 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Дамен Дж. Э., Лю Л., Ростен П., Хамфрис Р.К., Джефферсон А.Б., Маджерус П.В., Кристал Г. (февраль 1996 г.). «Белок массой 145 кДа, связывающийся с Shc под действием нескольких цитокинов, представляет собой инозитолтетрафосфат и фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат-5-фосфатазу». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (4): 1689–93. Бибкод : 1996PNAS...93.1689D. дои : 10.1073/pnas.93.4.1689 . ПМК 40003 . ПМИД  8643691. 
  6. ^ Ware MD, Ростен П., Дамен Дж.Э., Лю Л., Хамфрис Р.К., Кристал Г. (октябрь 1996 г.). «Клонирование и характеристика человеческого SHIP, инозитол-5-фосфатазы массой 145 кДа, которая связывается с SHC после цитокиновой стимуляции». Кровь . 88 (8): 2833–40. doi : 10.1182/blood.V88.8.2833.bloodjournal8882833 . ПМИД  8874179.
  7. ^ ab «Ген Энтреза: инозитол-полифосфат-5-фосфатаза INPP5D, 145 кДа».
  8. ^ Гейер С.Дж., Алгейт П.А., Карлберг К., Флауэрс Д., Фридман С., Траск Б., Роршнайдер Л.Р. (март 1997 г.). «Ген SHIP человека по-разному экспрессируется в клеточных линиях костного мозга и крови». Кровь . 89 (6): 1876–85. дои : 10.1182/blood.V89.6.1876 . ПМИД  9058707.
  9. ^ Хейзен А.Л., Смит М.Дж., Деспонтс С., Винтер О., Мозер К., Керр В.Г. (март 2009 г.). «SHIP необходим для функциональной ниши гемопоэтических стволовых клеток». Кровь . 113 (13): 2924–33. doi : 10.1182/blood-2008-02-138008. ПМЦ 2662639 . ПМИД  19074735. 
  10. ^ Zippo A, Де Робертис A, Барделли М, Гальваньи Ф, Оливьеро С (июнь 2004 г.). «Идентификация генов-мишеней Flk-1 в васкулогенезе: Pim-1 необходим для дифференцировки эндотелиальных и пристеночных клеток in vitro». Кровь . 103 (12): 4536–44. дои : 10.1182/кровь-2003-11-3827 . PMID  14982870. S2CID  41934928.
  11. ^ ab Kerr WG (январь 2011 г.). «Ингибитор и активатор: двойные функции SHIP при иммунитете и раке». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1217 (1): 1–17. Бибкод : 2011NYASA1217....1K. дои : 10.1111/j.1749-6632.2010.05869.x. ПМЦ 4515353 . ПМИД  21155837. 
  12. ^ Чжан Дж., Уок С.Ф., Равичандран К.С., Гаррисон Дж.К. (июль 2009 г.). «Регуляция инозитол-5'-фосфатазы, содержащей домен гомологии Src 2 (SHIP1), с помощью циклической AMP-зависимой протеинкиназы». Журнал биологической химии . 284 (30): 20070–8. дои : 10.1074/jbc.M109.016865 . ПМК 2740433 . ПМИД  19494109. 
  13. ^ ab Ong CJ, Ming-Lum A, Nodwell M, Ghanipour A, Yang L, Williams DE, Kim J, Demirjian L, Qasimi P, Ruschmann J, Cao LP, Ma K, Chung SW, Duronio V, Andersen RJ, Krystal Г, Муи Ал (сентябрь 2007 г.). «Низкомолекулярные агонисты SHIP1 ингибируют путь фосфоинозитид-3-киназы в гемопоэтических клетках». Кровь . 110 (6): 1942–9. doi : 10.1182/blood-2007-03-079699 . ПМИД  17502453.
  14. ^ Ламкин Т.Д., Уок С.Ф., Лю Л., Дамен Дж.Э., Кристал Г., Равичандран К.С. (апрель 1997 г.). «Взаимодействие Shc с доменом гомологии 2 Src, содержащим инозитолфосфатазу (SHIP), in vivo требует домена, связывающего Shc-фосфотирозин, и двух специфических фосфотирозинов на SHIP». Журнал биологической химии . 272 (16): 10396–401. дои : 10.1074/jbc.272.16.10396 . ПМИД  9099679.
  15. ^ Иснарди I, Брюнс П., Висмут Г., Фридман В.Х., Даэрон М. (апрель 2006 г.). «Домен SH2, содержащий инозитол-5-фосфатазу SHIP1, рекрутируется во внутрицитоплазматический домен человеческого FcgammaRIIB и является обязательным для негативной регуляции активации B-клеток» (PDF) . Письма по иммунологии . 104 (1–2): 156–65. doi :10.1016/j.imlet.2005.11.027. PMID  16406061. S2CID  27071755.
  16. ^ Куроива А, Ямашита Ю, Инуи М, Юаса Т, Оно М, Нагабукуро А, Мацуда Ю, Такай Т (январь 1998 г.). «Ассоциация тирозинфосфатаз SHP-1 и SHP-2, инозитол-5-фосфатазы SHIP с gp49B1 и хромосомное назначение гена». Журнал биологической химии . 273 (2): 1070–4. дои : 10.1074/jbc.273.2.1070 . ПМИД  9422771.
  17. ^ Эйссманн П., Бошан Л., Вутерс Дж., Тилтон Дж.К., Лонг Э.О., Ватцл С. (июнь 2005 г.). «Молекулярная основа положительной и отрицательной передачи сигналов рецептором естественных клеток-киллеров 2B4 (CD244)». Кровь . 105 (12): 4722–9. дои : 10.1182/blood-2004-09-3796 . ПМИД  15713798.
  18. ^ Осборн М.А., Ценнер Г., Любинус М., Чжан X, Сунъян З., Кэнтли Л.К., Маджерус П., Берн П., Кочан Дж.П. (ноябрь 1996 г.). «Инозитол-5'-фосфатаза SHIP связывается с сигнальными мотивами иммунорецепторов и реагирует на агрегацию рецепторов IgE с высоким сродством». Журнал биологической химии . 271 (46): 29271–8. дои : 10.1074/jbc.271.46.29271 . ПМИД  8910587.
  19. ^ Манно Б., Оллерих Т., Шнайдер Т., Корсо Дж., Лесинг М., Нойманн К., Урлауб Х., Батиста Ф.Д., Энгельке М., Винандс Дж. (ноябрь 2016 г.). «Адаптерный модуль Dok-3/Grb2 способствует индуцируемой ассоциации липидфосфатазы SHIP с BCR независимым от корецепторов способом». Европейский журнал иммунологии . 46 (11): 2520–2530. дои : 10.1002/eji.201646431. hdl : 11858/00-001M-0000-002C-799C-E . PMID  27550373. S2CID  5676779.
  20. ^ Д'Амброзио Д., Хиппен К.Л., Камбье Дж.К. (август 1996 г.). «Различные механизмы опосредуют ассоциацию SHC с активированным и покоящимся рецептором антигена В-клеток». Европейский журнал иммунологии (на французском языке). 26 (8): 1960–5. дои : 10.1002/eji.1830260842. PMID  8765045. S2CID  13612988.
  21. ^ Лемей С., Дэвидсон Д., Латур С., Вейлетт А. (апрель 2000 г.). «Dok-3, новая молекула-адаптер, участвующая в негативной регуляции передачи сигналов иммунорецепторов». Молекулярная и клеточная биология . 20 (8): 2743–54. дои : 10.1128/mcb.20.8.2743-2754.2000. ПМЦ 85490 . ПМИД  10733577. 
  22. ^ abc Дюнан Н.М., Вишневски Д., Страйф А., Кларксон Б., Реш, доктор медицины (май 2000 г.). «Фосфатидилинозит-полифосфат-5-фосфатаза SHIP1 связывается с фосфопротеином dok1 в клетках, трансформированных bcr-Abl». Сотовая сигнализация . 12 (5): 317–26. дои : 10.1016/S0898-6568(00)00073-5. ПМИД  10822173.
  23. ^ Баран CP, Тридандапани С., Хельгасон CD, Хамфрис РК, Кристал Дж., Марш CB (октябрь 2003 г.). «Инозитол-5'-фосфатаза SHIP-1 и киназа Src Lyn отрицательно регулируют активность Akt, индуцированную колониестимулирующим фактором макрофагов». Журнал биологической химии . 278 (40): 38628–36. дои : 10.1074/jbc.M305021200 . ПМИД  12882960.
  24. ^ По Дж.К., Фудзимото М., Янсен П.Дж., Миллер А.С., Теддер Т.Ф. (июнь 2000 г.). «CD22 образует четверичный комплекс с SHIP, Grb2 и Shc. Путь регуляции потока кальция, индуцированного рецептором антигена B-лимфоцитов». Журнал биологической химии . 275 (23): 17420–7. дои : 10.1074/jbc.M001892200 . ПМИД  10748054.
  25. ^ Кавано В.М., Пот Д.А., Чин С.М., Дойтер-Рейнхард М., Джефферсон А.Б., Норрис Ф.А., Масиарц Ф.Р., Казенс Л.С., Маджерус П.В., Уильямс Л.Т. (апрель 1996 г.). «Множественные формы инозитол-полифосфат-5-фосфатазы образуют сигнальные комплексы с Shc и Grb2». Современная биология . 6 (4): 438–45. дои : 10.1016/S0960-9822(02)00511-0 . PMID  8723348. S2CID  15858192.
  26. ^ Араи А, Канда Э, Носака Ю, Миясака Н, Миура О (август 2001 г.). «CrkL рекрутируется через свой домен SH2 к рецептору эритропоэтина и играет роль в Lyn-опосредованной передаче сигналов рецептора». Журнал биологической химии . 276 (35): 33282–90. дои : 10.1074/jbc.M102924200 . ПМИД  11443118.
  27. ^ Памфри, Нью-Джерси, Тейлор В., Фриман С., Дуглас М.Р., Брэдфилд П.Ф., Янг С.П., Лорд Дж.М., Уэйкелам М.Дж., Берд ИН, Салмон М., Бакли CD (апрель 1999 г.). «Дифференциальная ассоциация цитоплазматических сигнальных молекул SHP-1, SHP-2, SHIP и фосфолипазы C-gamma1 с PECAM-1/CD31». Письма ФЭБС . 450 (1–2): 77–83. дои : 10.1016/S0014-5793(99)00446-9 . PMID  10350061. S2CID  31471121.
  28. ^ ван Дейк Т.Б., ван Ден Аккер Э., Амельсвоорт MP, Мано Х., Левенберг Б., фон Линдерн М. (ноябрь 2000 г.). «Фактор стволовых клеток индуцирует образование фосфатидилинозитол-3'-киназ-зависимого комплекса Lyn/Tec/Dok-1 в гемопоэтических клетках». Кровь . 96 (10): 3406–13. дои : 10.1182/blood.V96.10.3406. HDL : 1765/9530 . ПМИД  11071635.
  29. ^ Вишневски Д., Страйф А., Свендеман С., Эрджюмент-Бромаж Х., Героманос С., Кавано В.М., Темпст П., Кларксон Б. (апрель 1999 г.). «Новая SH2-содержащая фосфатидилинозитол-3,4,5-трисфосфат-5-фосфатаза (SHIP2) конститутивно фосфорилируется по тирозину и связана с гомологичным src и геном коллагена (SHC) в клетках-предшественниках хронического миелогенного лейкоза». Кровь . 93 (8): 2707–20. дои : 10.1182/blood.V93.8.2707. ПМИД  10194451.
  30. ^ Лейтгес М., Гимборн К., Элис В., Калесников Дж., Хьюз М.Р., Кристал Г., Хубер М. (июнь 2002 г.). «Протеинкиназа C-дельта является негативным регулятором индуцированной антигеном дегрануляции тучных клеток». Молекулярная и клеточная биология . 22 (12): 3970–80. дои : 10.1128/MCB.22.12.3970-3980.2002. ПМЦ 133855 . ПМИД  12024011. 
  31. ^ Марч М.Э., Лукас Д.М., Аман М.Дж., Равичандран К.С. (сентябрь 2000 г.). «Изоформа p135 src гомологии 2, содержащая домен инозитол-5'-фосфатазы (SHIPbeta), может заменять p145 SHIP в fcgamma RIIB1-опосредованной ингибирующей передаче сигналов в B-клетках». Журнал биологической химии . 275 (39): 29960–7. дои : 10.1074/jbc.M003714200 . ПМИД  10900203.
  32. ^ АдисИнсайт. «AQX-1125». Спрингер. Архивировано из оригинала 15 июля 2016 года . Проверено 20 июля 2016 г.{{cite web}}: CS1 maint: bot: исходный статус URL неизвестен ( ссылка )
  33. ^ Всемирная организация здравоохранения, Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН): Предлагаемые МНН: Список 115 (PDF)

дальнейшее чтение

Внешние ссылки