stringtranslate.com

ИРФ8

Фактор регуляции интерферона 8 (IRF8), также известный как белок, связывающий консенсусную последовательность интерферона (ICSBP), представляет собой белок , который у людей кодируется геном IRF8 . [ 5] [6] [7] IRF8 представляет собой фактор транскрипции , который играет важную роль в регуляции приверженности линии и созревании миелоидных клеток , включая решение об дифференцировке общего миелоидного предшественника (CMP) в клетку-предшественника моноцитов .

Функция

Белок, связывающий консенсусную последовательность интерферона (ICSBP), является фактором транскрипции семейства регуляторных факторов интерферона ( IRF ). Белки этого семейства состоят из консервативного домена связывания ДНК в N-концевой области и расходящейся C-концевой области, которая служит регуляторным доменом. Белки семейства IRF связываются с элементом ответа , стимулируемым IFN (ISRE), и регулируют экспрессию генов, стимулируемых IFN типа I, а именно IFN-α и IFN-β . Белки семейства IRF также контролируют экспрессию генов, регулируемых IFN-α и IFN-β, которые индуцируются вирусной инфекцией. [5]

Исследования нокаутов

IFN-продуцирующие клетки (mIPC) отсутствовали во всех лимфоидных органах у мышей с нокаутом ICSBP (KO), что было выявлено по отсутствию клеток CD11c low B220 + Ly6C + CD11b − . Параллельно клетки CD11c +, выделенные из селезенок ICSBP KO, были неспособны продуцировать IFN типа I в ответ на вирусную стимуляцию. У мышей ICSBP KO также наблюдалось заметное снижение подгруппы ДК, экспрессирующей маркер CD8alpha (CD8alpha + ДК) в селезенке, лимфатических узлах и тимусе. Более того, у ДК с дефицитом ICSBP CD8alpha + наблюдалось заметное нарушение фенотипа по сравнению с ДК дикого типа. Они экспрессировали очень низкие уровни костимулирующих молекул (межклеточной адгезионной молекулы ICAM1 , CD40 , CD80 , CD86 ) и хемокинового рецептора, направляющегося в область Т-клеток CCR7 . [8]

Клиническое значение

В миелоидных клетках IRF8 регулирует экспрессию Bax и Fas для регуляции апоптоза . [9] При хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) IRF8 регулирует кислую церамидазу для опосредования апоптоза ХМЛ. [10]

IRF8 высоко экспрессируется в миелоидных клетках и изначально был идентифицирован как критический фактор транскрипции, специфичный для линии дифференцировки миелоидных клеток, [11] однако недавние исследования показали, что IRF8 также конститутивно экспрессируется в негематопоэтических раковых клетках, хотя и на более низком уровне. Кроме того, IRF8 также может быть повышен IFN-γ в негематопоэтических клетках. IRF8 опосредует экспрессию Fas, Bax, FLIP , Jak1 и STAT1 для опосредования апоптоза в негематопоэтических раковых клетках. [12] [13] [14]

Анализ базы данных геномики рака человека показал, что IRF8 не имеет значительной очаговой амплификации во всем наборе данных из 3131 опухоли, но имеет значительную очаговую делецию во всем наборе данных из 3131 опухоли, что позволяет предположить, что IRF8 является потенциальным супрессором опухолей у людей. [15] Молекулярный анализ показал, что промотор гена IRF8 гиперметилирован в клетках карциномы толстой кишки человека, [14] [16] что позволяет предположить, что эти клетки могут использовать метилирование ДНК для подавления экспрессии IRF8 и прогрессирования заболевания.

Взаимодействия

Было показано, что IRF8 взаимодействует с IRF1 [17] [18] и COPS2 . [19]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000140968 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000041515 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab "Ген Энтреза: фактор регуляции интерферона IRF8 8".
  6. ^ Weisz A, Marx P, Sharf R, Appella E, Driggers PH, Ozato K, Levi BZ (декабрь 1992 г.). "Белок, связывающий консенсусную последовательность интерферона человека, является отрицательным регулятором элементов энхансера, общих для генов, индуцируемых интерфероном". J. Biol. Chem . 267 (35): 25589–96. doi : 10.1016/S0021-9258(19)74081-2 . PMID  1460054.[ постоянная мертвая ссылка ]
  7. ^ Nehyba J, Hrdlicková R, Burnside J, Bose HR (июнь 2002 г.). «Новый фактор регуляции интерферона (IRF), IRF-10, играет уникальную роль в иммунной защите и индуцируется онкопротеином v-Rel». Mol. Cell. Biol . 22 (11): 3942–57. doi : 10.1128/MCB.22.11.3942-3957.2002. PMC 133824. PMID  11997525. 
  8. ^ Тамура Т, Озато К (январь 2002 г.). «ICSBP/IRF-8: его регуляторная роль в развитии миелоидных клеток». J. Interferon Cytokine Res . 22 (1): 145–52. doi :10.1089/107999002753452755. PMID  11846985.
  9. ^ Yang J, Hu X, Zimmerman M, Torres CM, Yang D, Smith SB, Liu K (ноябрь 2011 г.). «Передовой опыт: IRF8 регулирует транскрипцию Bax in vivo в первичных миелоидных клетках». J. Immunol . 187 (9): 4426–30. doi :10.4049/jimmunol.1101034. PMC 3197864. PMID  21949018 . 
  10. ^ Ху X, Ян Д, Циммерман М, Лю Ф, Ян Дж, Каннан С, Бурхерт А, Шулц З, Белявска А, Озато К, Бхалла К, Лю К (апрель 2011 г.). «IRF8 регулирует экспрессию кислой церамидазы, опосредуя апоптоз и подавляя миелогенный лейкоз». Рак Рез . 71 (8): 2882–91. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-10-2493. ПМК 3078194 . ПМИД  21487040. 
  11. ^ Holtschke T, Löhler J, Kanno Y, Fehr T, Giese N, Rosenbauer F, Lou J, Knobeloch KP, Gabriele L, Waring JF, Bachmann MF, Zinkernagel RM, Morse HC, Ozato K, Horak I (октябрь 1996 г.). «Иммунодефицит и синдром, подобный хроническому миелоидному лейкозу, у мышей с целевой мутацией гена ICSBP». Cell . 87 (2): 307–17. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81348-3 . PMID  8861914. S2CID  18065448.
  12. ^ Yang D, Wang S, Brooks C, Dong Z, Schoenlein PV, Kumar V, Ouyang X, Xiong H, Lahat G, Hayes-Jordan A, Lazar A, Pollock R, Lev D, Liu K (февраль 2009 г.). "IFN-регуляторный фактор 8 сенсибилизирует клетки саркомы мягких тканей к апоптозу, инициированному рецептором смерти, посредством подавления экспрессии белка, подобного FLICE". Cancer Res . 69 (3): 1080–8. doi :10.1158/0008-5472.CAN-08-2520. PMC 2633427. PMID  19155307 . 
  13. ^ Yang D, Thangaraju M, Browning DD, Dong Z, Korchin B, Lev DC, Ganapathy V, Liu K (октябрь 2007 г.). «IFN-регуляторный фактор 8 опосредует апоптоз в негемопоэтических опухолевых клетках посредством регуляции экспрессии Fas». J. Immunol . 179 (7): 4775–82. doi : 10.4049/jimmunol.179.7.4775 . PMID  17878376.
  14. ^ ab Yang D, Thangaraju M, Greeneltch K, Browning DD, Schoenlein PV, Tamura T, Ozato K, Ganapathy V, Abrams SI, Liu K (апрель 2007 г.). «Подавление регуляторного фактора IFN 8 путем метилирования ДНК является молекулярным детерминантом апоптотической устойчивости и метастатического фенотипа в метастатических опухолевых клетках». Cancer Res . 67 (7): 3301–9. doi :10.1158/0008-5472.CAN-06-4068. PMID  17409439.
  15. ^ "Tumorscape". Институт Брода. Архивировано из оригинала 2012-04-14 . Получено 2012-07-05 .
  16. ^ McGough JM, Yang D, Huang S, Georgi D, Hewitt SM, Röcken C, Tänzer M, Ebert MP, Liu K (декабрь 2008 г.). «Метилирование ДНК подавляет IFN-гамма-индуцированную и сигнальную трансдукторную и активаторную активацию IFN-регуляторного фактора 8, опосредованную трансдуктором и активатором транскрипции 1, в клетках карциномы толстой кишки». Mol. Cancer Res . 6 (12): 1841–51. doi :10.1158/1541-7786.MCR-08-0280. PMC 2605678. PMID  19074829 . 
  17. ^ Schaper F, Kirchhoff S, Posern G, Köster M, Oumard A, Sharf R, Levi BZ, Hauser H (октябрь 1998 г.). "Функциональные домены регуляторного фактора интерферона I (IRF-1)". Biochem. J . 335 (1): 147–57. doi :10.1042/bj3350147. PMC 1219763 . PMID  9742224. 
  18. ^ Sharf R, Azriel A, Lejbkowicz F, Winograd SS, Ehrlich R, Levi BZ (июнь 1995 г.). «Анализ функционального домена белка, связывающего консенсусную последовательность интерферона (ICSBP), и его связь с факторами регуляции интерферона». J. Biol. Chem . 270 (22): 13063–9. doi : 10.1074/jbc.270.22.13063 . PMID  7768900.
  19. ^ Cohen H, Azriel A, Cohen T, Meraro D, Hashmueli S, Bech-Otschir D, Kraft R, Dubiel W, Levi BZ (декабрь 2000 г.). «Взаимодействие между белком, связывающим консенсусную последовательность интерферона, и субъединицей COP9/сигналосомы CSN2 (Trip15). Возможная связь между сигнализацией регуляторного фактора интерферона и COP9/сигналосомой». J. Biol. Chem . 275 (50): 39081–9. doi : 10.1074/jbc.M004900200 . PMID  10991940.

Иллюстрации

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .