stringtranslate.com

Мотив активации иммунорецептора на основе тирозина

Мотив активации иммунорецептора на основе тирозина ( ITAM ) представляет собой консервативную последовательность из четырех аминокислот , которая повторяется дважды в цитоплазматических хвостах некаталитических тирозин-фосфорилированных рецепторов , белков клеточной поверхности, обнаруженных в основном на иммунных клетках . [1] Его основная роль заключается в том, чтобы быть неотъемлемым компонентом для инициации различных сигнальных путей и последующей активации иммунных клеток, хотя были описаны и другие функции, например, созревание остеокластов . [2] [3]

Структура

Мотив содержит тирозин, отделенный от лейцина или изолейцина любыми двумя другими аминокислотами , что дает сигнатуру YxxL/I. [1] Две из этих сигнатур обычно разделены 6-8 аминокислотами в цитоплазматическом хвосте молекулы (YxxL/Ix (6-8) YxxL/I). Однако стоит отметить, что в разных источниках эта консенсусная последовательность отличается, в основном количеством аминокислот между отдельными сигнатурами. Помимо ITAM, которые имеют описанную выше структуру, существует также множество белков, содержащих мотивы, подобные ITAM, которые имеют очень похожую структуру и функцию (например, в белке Dectin-1 ). [4] [5] [6]

Функция

Комплекс рецептора Т-клеток с цепями TCR-α и TCR-β, вспомогательными молекулами CD3 и ζ-цепи. ITAM представлены синим цветом на хвостах субъединиц CD3.

ITAM важны для передачи сигнала, в основном в иммунных клетках. Они обнаружены в цитоплазматических хвостах некаталитических тирозин- фосфорилированных рецепторов [7], таких как CD3 и ζ-цепи комплекса рецепторов Т-клеток , цепи CD79 -альфа и -бета комплекса рецепторов В-клеток и некоторые рецепторы Fc . [1] [7] Остатки тирозина в этих мотивах фосфорилируются киназами семейства Src после взаимодействия молекул рецепторов с их лигандами . Фосфорилированные ITAM служат сайтами стыковки для других белков, содержащих домен SH2 , обычно два домена в тандеме, вызывая каскад сигнализации, опосредованный киназами семейства Syk (которые являются основными белками, которые связываются с фосфорилированными ITAM), а именно либо Syk , либо ZAP-70 , что в основном приводит к активации данной клетки. Парадоксально, но в некоторых случаях ITAM и ITAM-подобные мотивы оказывают не активирующий, а скорее ингибирующий эффект. [8] [9] [10] Точные механизмы этого явления пока не выяснены.

Другие некаталитические тирозин-фосфорилированные рецепторы несут консервативный ингибирующий мотив ( ITIM ), который при фосфорилировании приводит к ингибированию сигнального пути посредством привлечения фосфатаз, а именно SHP-1 , SHP-2 и SHIP1 . Это служит не только для ингибирования и регуляции сигнальных путей, связанных с сигнализацией на основе ITAM, но и для прекращения сигнализации. [11] [12] [13]

Генетические вариации

Редкие генетические мутации человека каталогизированы в базах данных генетических вариаций человека [14] [15] [16] , которые, как сообщается, могут приводить к созданию или удалению ITIM и ITAM. [17]

Примеры

В приведенных ниже примерах перечислены как белки, содержащие ITAM, так и белки, использующие сигнализацию на основе ITAM с помощью связанных белков, содержащих этот мотив.

CD3γ , CD3δ , CD3ε , TYROBP (DAP12), FcαRI , FcγRI , FcγRII , FcγRIII , дектин-1 , CLEC-1 , CD28 , CD72

Ссылки

  1. ^ abc Аббас AK, Лихтман AH (2009), Основы иммунологии: функции и нарушения иммунной системы (3-е изд.), Филадельфия, Пенсильвания: Saunders, ISBN 978-1-4160-4688-2
  2. ^ Хамфри, Мэри Бет; Доус, Майкл Р.; Спуста, Стив К.; Ниеми, Эрен К.; Торкиа, Джеймс А.; Ланье, Льюис Л.; Симан, Уильям Э.; Накамура, Мэри К. (февраль 2006 г.). «TREM2, рецептор, ассоциированный с DAP12, регулирует дифференциацию и функцию остеокластов» (PDF) . Журнал исследований костей и минералов . 21 (2): 237–245. doi :10.1359/JBMR.051016. ISSN  0884-0431. PMID  16418779. S2CID  34957715.
  3. ^ Палонева, Юха; Манделин, Джами; Киялайнен, Анна; Бёлинг, Том; Прудло, Йоханнес; Хакола, Пану; Халтиа, Матти; Конттинен, Юрьё Т.; Пелтонен, Лина (18 августа 2003 г.). «Дефицит DAP12/TREM2 приводит к нарушению дифференцировки остеокластов и признакам остеопороза». Журнал экспериментальной медицины . 198 (4): 669–675. дои : 10.1084/jem.20030027 . ISSN  0022-1007. ПМК 2194176 . ПМИД  12925681. 
  4. ^ Роджерс, Нил К.; Слэк, Эмма К.; Эдвардс, Александр Д.; Нолте, Мартейн А.; Шульц, Оливер; Швайгхоффер, Эдина; Уильямс, Дэвид Л.; Гордон, Сиамон; Тибулевич, Виктор Л.; Браун, Гордон Д.; Рейс и Соуза, Каэтано (апрель 2005 г.). "Syk-зависимая индукция цитокинов с помощью Dectin-1 раскрывает новый путь распознавания образов для лектинов типа С". Immunity . 22 (4): 507–517. doi : 10.1016/j.immuni.2005.03.004 . ISSN  1074-7613. PMID  15845454.
  5. ^ Андерхилл, Дэвид М.; Росснагл, Эдди; Лоуэлл, Клиффорд А.; Симмонс, Рэнди М. (2005-10-01). «Дектин-1 активирует тирозинкиназу Syk в динамической подгруппе макрофагов для реактивной продукции кислорода». Кровь . 106 (7): 2543–2550. doi :10.1182/blood-2005-03-1239. ISSN  0006-4971. PMC 1895265 . PMID  15956283. 
  6. ^ Suzuki-Inoue, Katsue; Fuller, Gemma LJ; García, Angel; Eble, Johannes A.; Pöhlmann, Stefan; Inoue, Osamu; Gartner, T. Kent; Hughan, Sascha C.; Pearce, Andrew C.; Laing, Gavin D.; Theakston, R. David G. (15.01.2006). "Новый Syk-зависимый механизм активации тромбоцитов с помощью лектинового рецептора C-типа CLEC-2". Blood . 107 (2): 542–549. doi :10.1182/blood-2005-05-1994. ISSN  0006-4971. PMID  16174766. S2CID  168505.
  7. ^ ab Dushek O, Goyette J, van der Merwe PA (ноябрь 2012 г.). «Некаталитические тирозин-фосфорилированные рецепторы». Immunological Reviews . 250 (1): 258–76. doi :10.1111/imr.12008. PMID  23046135. S2CID  1549902.
  8. ^ Паскье, Бенуа; Лоне, Пьер; Канамару, Ютака; Моура, Иван К.; Пфирш, Северин; Руффи, Клод; Энен, Доминик; Бенаму, Марк; Претолани, Марина; Бланк, Ульрих; Монтейро, Ренато К. (январь 2005 г.). «Идентификация FcalphaRI как ингибирующего рецептора, контролирующего воспаление: двойная роль FcRgamma ITAM». Иммунитет . 22 (1): 31–42. doi : 10.1016/j.immuni.2004.11.017 . ISSN  1074-7613. ПМИД  15664157.
  9. ^ O'Neill, Shannon K.; Getahun, Andrew; Gauld, Stephen B.; Merrell, Kevin T.; Tamir, Idan; Smith, Mia J.; Dal Porto, Joseph M.; Li, Quan-Zhen; Cambier, John C. (2011-11-23). ​​«Монофосфорилирование мотивов CD79a и b ITAM инициирует каскад ингибирующих сигналов, опосредованных фосфатазой SHIP-1, необходимый для анергии В-клеток». Immunity . 35 (5): 746–756. doi :10.1016/j.immuni.2011.10.011. ISSN  1074-7613. PMC 3232011 . PMID  22078222. 
  10. ^ Пфирш-Майсоннас, Северин; Алулу, Мерием; Сюй, Тинг; Клавер, Жюльен; Канамару, Ютака; Тивари, Миту; Лоней, Пьер; Монтейро, Ренато К.; Бланк, Ульрих (19.04.2011). "Ингибирующие сигнальные ловушки ITAM, активирующие рецепторы с помощью фосфатазы SHP-1, для формирования поляризованных кластеров "ингибисом"" . Science Signaling . 4 (169): ra24. doi :10.1126/scisignal.2001309. ISSN  1945-0877. PMID  21505186. S2CID  206670699.
  11. ^ Лонг, Эрик О. (август 2008 г.). «Отрицательная сигнализация ингибирующими рецепторами: парадигма NK-клеток». Immunological Reviews . 224 : 70–84. doi : 10.1111/j.1600-065X.2008.00660.x. ISSN  1600-065X. PMC 2587243. PMID 18759921  . 
  12. ^ Кейн, Барри А.; Брайант, Кэтрин Дж.; Макнил, Х. Патрик; Тедла, Никодемус Т. (2014). «Прекращение иммунной активации: важный компонент иммунных реакций здорового хозяина». Журнал врожденного иммунитета . 6 (6): 727–738. doi : 10.1159/000363449 . ISSN  1662-811X. PMC 6741560. PMID 25033984  . 
  13. ^ Лигети, Э.; Чепаньи-Коми, Р.; Хуньяди, Л. (апрель 2012 г.). «Физиологические механизмы терминации сигнала в биологических системах». Акта Физиологика . 204 (4): 469–478. дои : 10.1111/j.1748-1716.2012.02414.x. ISSN  1748-1716. PMID  22260256. S2CID  13455093.
  14. ^ Auton A, Brooks LD, Durbin RM, Garrison EP, Kang HM, Korbel JO и др. (октябрь 2015 г.). «Глобальный справочник по генетическим вариациям человека». Nature . 526 (7571): 68–74. Bibcode :2015Natur.526...68T. doi :10.1038/nature15393. PMC 4750478 . PMID  26432245. 
  15. ^ Шерри СТ, Уорд МХ, Холодов М, Бейкер Дж, Фан Л, Смигельски ЕМ, Сироткин К (январь 2001 г.). "dbSNP: база данных генетических вариаций NCBI". Nucleic Acids Research . 29 (1): 308–11. doi : 10.1093/nar/29.1.308. PMC 29783. PMID  11125122. 
  16. ^ Каммингс Б.Б., Карчевски К.Дж., Космицки Дж.А., Сиби Э.Г., Уоттс Н.А., Сингер-Берк М. и др. (май 2020 г.). «Аннотации с учетом выражений транскрипта улучшают интерпретацию редких вариантов». Природа . 581 (7809): 452–458. Бибкод : 2020Natur.581..452C. дои : 10.1038/s41586-020-2329-2. ПМЦ 7334198 . ПМИД  32461655. 
  17. ^ Ulaganathan VK (май 2020 г.). «TraPS-VarI: Идентификация генетических вариантов, изменяющих сигнальные мотивы на основе фосфотирозина». Scientific Reports . 10 (1): 8453. Bibcode :2020NatSR..10.8453U. doi :10.1038/s41598-020-65146-2. PMC 7242328 . PMID  32439998.