stringtranslate.com

Интерферон III типа

Группа интерферонов типа III представляет собой группу противовирусных цитокинов, состоящую из четырех молекул IFN-λ (лямбда), называемых IFN-λ1 , IFN-λ2 , IFN-λ3 (также известных как IL29, IL28A и IL28B соответственно) и IFN-λ4 . [1] Они были открыты в 2003 году. [2] Их функция аналогична функции интерферонов типа I, но менее интенсивна и в основном служит в качестве первой линии защиты от вирусов в эпителии. [3]

Геномное расположение

Гены, кодирующие эту группу интерферонов, все расположены на длинном плече хромосомы 19 у человека, а именно в области между 19q13.12 и 19q13.13. Ген IFNL1 , кодирующий IL-29 , расположен ниже IFNL2 , кодирующего IL-28A . Ген IFNL3 , кодирующий IL28B , расположен ниже IFNL4. [4] [5]

У мышей гены, кодирующие интерфероны типа III, расположены на хромосоме 7, и семейство состоит только из IFN-λ2 и IFN-λ3. [6]

Гены интерферона III типа (интерферон лямбда) на хромосоме 19 человека

Структура

Интерфероны

Все группы интерферонов относятся к семейству цитокинов класса II, которые имеют консервативную структуру, состоящую из шести α-спиралей . [7] Белки группы интерферонов типа III являются высоко гомологичными и демонстрируют высокое сходство аминокислотной последовательности между собой. Сходство между IFN-λ2 и IFN-λ3 составляет приблизительно 96%, сходство IFNλ1 с IFNλ 2/3 составляет около 81%. [2] Наименьшее сходство обнаружено между IFN-λ4 и IFN-λ3 - всего около 30%. [8] [9] В отличие от группы интерферонов типа I, которые состоят только из одного экзона, интерфероны типа III состоят из нескольких экзонов. [6] [5]

Рецептор

Рецепторы для этих цитокинов также структурно консервативны. Рецепторы имеют два домена фибронектина типа III в своем внеклеточном домене. Интерфейс этих двух доменов образует сайт связывания цитокинов. [7] Рецепторный комплекс для интерферонов типа III состоит из двух субъединиц - IL10RB (также называемый IL10R2 или CRF2-4) и IFNLR1 (ранее называемый IL28RA, CRF2-12). [10]

В отличие от повсеместной экспрессии рецепторов для интерферонов типа I, IFNLR1 в значительной степени ограничен тканями эпителиального происхождения. [2] [11] [6] Несмотря на высокую гомологию между интерферонами типа III, связывающая способность с IFNLR1 различается, причем IFN-λ1 демонстрирует самую высокую связывающую способность, а IFN-λ3 демонстрирует самую низкую связывающую способность. [9]

Сигнальный путь

Продукция IFN-λ индуцируется распознаванием патогена через рецепторы распознавания образов (PRR) , включая TLR , Ku70 и RIG-I-подобные . Основным производителем IFN-λ являются миелоидные дендритные клетки типа 2. [5]

IFN-λ связывается с IFNLR1 с высокой аффинностью, который затем рекрутирует субъединицу рецептора с низкой аффинностью, IL10Rb. Это взаимодействие создает сигнальный комплекс. [6] При связывании цитокина с рецептором активируется сигнальный путь JAK-STAT , в частности JAK1 и TYK2 , и фосфорилирует и активирует STAT-1 и STAT-2 , которые затем индуцируют нисходящую сигнализацию, которая приводит к индукции экспрессии сотен генов, стимулируемых IFN (ISG) , например: NF-κB , IRF , ISRE, Mx1 , OAS1 . [5]

Сигнализация модулируется супрессором цитокиновой сигнализации 1 (SOCS1) и убиквитин-специфической пептидазой 18 (USP18). [5]

Функция

Функции интерферонов типа III во многом совпадают с функциями интерферонов типа I. Обе эти группы цитокинов модулируют иммунный ответ после того, как патоген был обнаружен в организме, их функции в основном противовирусные и антипролиферативные. Однако интерфероны типа III, как правило, менее воспалительные и показывают более медленную кинетику, чем тип I. Кроме того, из-за ограниченной экспрессии IFNLR1 иммуномодулирующий эффект интерферонов типа III ограничен. [6] [12]

Поскольку рецепторы интерферонов типа I и типа II экспрессируются почти на всех ядросодержащих клетках, их функция довольно системная. Рецепторы интерферона типа III экспрессируются более конкретно на эпителиальных клетках и некоторых иммунных клетках, таких как нейтрофилы , а также в зависимости от вида, на В-клетках и дендритных клетках. [13] [14] [15] Поэтому их противовирусные эффекты наиболее выражены в барьерах, в желудочно-кишечном, дыхательном и репродуктивном трактах. Интерфероны типа III обычно действуют как первая линия защиты от вирусов на барьерах. [3] [16]

В желудочно-кишечном тракте интерфероны как типа I, так и типа III необходимы для эффективной борьбы с реовирусной инфекцией. Интерфероны типа III ограничивают начальную репликацию вируса и уменьшают выделение через фекалии, в то время как интерфероны типа I предотвращают систематическую инфекцию. С другой стороны, в дыхательных путях эти две группы интерферонов кажутся довольно избыточными, что подтверждается восприимчивостью мышей с двойным дефицитом (рецепторов для интерферонов типа I и типа III), но устойчивостью к респираторному вирусу у мышей, которые имеют дефицит рецепторов интерферона либо типа I, либо типа III. [12] Дополнительные желудочно-кишечные вирусы, такие как ротавирус и норовирус, а также не желудочно-кишечные вирусы, такие как грипп и вирус Западного Нила, также ограничиваются интерферонами типа III. [17]

Ссылки

  1. ^ Vilcek J (январь 2003 г.). «Новые интерфероны». Nature Immunology . 4 (1): 8–9. doi :10.1038/ni0103-8. PMID  12496969. S2CID  32338644.
  2. ^ abc Котенко СВ, Галлахер Г, Баурин ВВ, Льюис-Антес А, Шен М, Шах НК и др. (январь 2003 г.). «IFN-лямбда опосредует противовирусную защиту через отдельный комплекс цитокиновых рецепторов II класса». Nature Immunology . 4 (1): 69–77. doi :10.1038/ni875. PMID  12483210. S2CID  2734534.
  3. ^ ab Котенко С.В., Дурбин Дж.Э. (май 2017 г.). «Вклад интерферонов типа III в противовирусный иммунитет: местоположение, местоположение, местоположение». Журнал биологической химии . 292 (18): 7295–7303. doi : 10.1074/jbc.R117.777102 . PMC 5418032. PMID  28289095 . 
  4. ^ Zhou JH, Wang YN, Chang QY, Ma P, Hu Y, Cao X (2018). «Интерфероны типа III при вирусной инфекции и противовирусном иммунитете». Клеточная физиология и биохимия . 51 (1): 173–185. doi : 10.1159/000495172 . PMID  30439714.
  5. ^ abcde Syedbasha M, Egli A (28.02.2017 ) . "Интерферон лямбда: модуляция иммунитета при инфекционных заболеваниях". Frontiers in Immunology . 8 : 119. doi : 10.3389/fimmu.2017.00119 . PMC 5328987. PMID  28293236. 
  6. ^ abcde Lazear HM, Schoggins JW, Diamond MS (апрель 2019 г.). «Общие и различные функции интерферонов типа I и типа III». Иммунитет . 50 (4): 907–923. doi :10.1016/j.immuni.2019.03.025. PMC 6839410. PMID  30995506 . 
  7. ^ ab Renauld JC (август 2003 г.). «Цитокиновые рецепторы II класса и их лиганды: ключевые противовирусные и воспалительные модуляторы». Nature Reviews. Иммунология . 3 (8): 667–76. doi :10.1038/nri1153. PMID  12974481. S2CID  1229288.
  8. ^ O'Brien TR, Prokunina-Olsson L, Donnelly RP (ноябрь 2014 г.). «IFN-λ4: парадоксальный новый член семейства интерферонов лямбда». Журнал исследований интерферонов и цитокинов . 34 (11): 829–38. doi :10.1089/jir.2013.0136. PMC 4217005. PMID 24786669  . 
  9. ^ ab Fox BA, Sheppard PO, O'Hara PJ (2009-03-20). "Роль геномных данных в открытии, аннотации и эволюционной интерпретации семейства интерферонов-лямбда". PLOS ONE . ​​4 (3): e4933. Bibcode :2009PLoSO...4.4933F. doi : 10.1371/journal.pone.0004933 . PMC 2654155 . PMID  19300512. 
  10. ^ Bartlett NW, Buttigieg K, Kotenko SV, Smith GL (июнь 2005 г.). «Мышиные лямбда-интерфероны (интерфероны типа III) проявляют мощную противовирусную активность in vivo в модели поксвирусной инфекции». Журнал общей вирусологии . 86 (Pt 6): 1589–1596. doi : 10.1099/vir.0.80904-0 . PMID  15914836.
  11. ^ Sheppard P, Kindsvogel W, Xu W, Henderson K, Schlutsmeyer S, Whitmore TE и др. (январь 2003 г.). «IL-28, IL-29 и их цитокиновый рецептор II класса IL-28R». Nature Immunology . 4 (1): 63–8. doi :10.1038/ni873. PMID  12469119. S2CID  35764259.
  12. ^ ab Wack A, Terczyńska-Dyla E, Hartmann R (август 2015 г.). «Охрана границ: биология интерферонов типа III». Nature Immunology . 16 (8): 802–9. doi :10.1038/ni.3212. PMC 7096991. PMID  26194286 . 
  13. ^ Броджи, Ахилл; Тан, Юньхао; Грануччи, Франческа; Занони, Иван (октябрь 2017 г.). «IFN-λ подавляет воспаление кишечника путем нетрансляционной регуляции функции нейтрофилов». Nature Immunology . 18 (10): 1084–1093. doi :10.1038/ni.3821. ISSN  1529-2916. PMC 5701513 . PMID  28846084. 
  14. ^ Hemann EA, Green R, Turnbull JB, Langlois RA, Savan R, Gale M (август 2019 г.). «Интерферон-λ модулирует дендритные клетки, способствуя иммунитету Т-клеток во время заражения вирусом гриппа А». Nature Immunology . 20 (8): 1035–1045. doi :10.1038/s41590-019-0408-z. PMC 6642690 . PMID  31235953. 
  15. ^ Santer DM, Minty GE, Golec DP, Lu J, May J, Namdar A и др. (апрель 2020 г.). «Дифференциальная экспрессия вариантов сплайсинга рецептора интерферона-лямбда 1 определяет величину противовирусного ответа, индуцированного интерфероном-лямбда 3 в иммунных клетках человека». PLOS Pathogens . 16 (4): e1008515. doi : 10.1371/journal.ppat.1008515 . PMC 7217487. PMID  32353085 . 
  16. ^ Lazear HM, Nice TJ, Diamond MS (июль 2015 г.). «Интерферон-λ: иммунные функции на барьерных поверхностях и за их пределами». Иммунитет . 43 (1): 15–28. doi :10.1016/j.immuni.2015.07.001. PMC 4527169. PMID  26200010 . 
  17. ^ Ingle H, Peterson ST, Baldridge MT (январь 2018 г.). «Различные эффекты интерферонов типа I и III на энтеровирусы». Вирусы . 10 (1): 46. doi : 10.3390/v10010046 . PMC 5795459 . PMID  29361691.