Ген , стимулируемый интерфероном (ISG), — это ген , который может быть экспрессирован в ответ на стимуляцию интерфероном . [1] [2] Интерфероны связываются с рецепторами на поверхности клетки, инициируя сигнальные пути белка внутри клетки. Это взаимодействие приводит к экспрессии подмножества генов, участвующих в реакции врожденной иммунной системы . [1] ISG обычно экспрессируются в ответ на вирусную инфекцию, но также во время бактериальной инфекции и в присутствии паразитов. [2] [1] В настоящее время подсчитано, что 10% генома человека регулируется интерферонами (IFN). [3] Гены, стимулируемые интерфероном, могут действовать как начальный ответ на вторжение патогена, замедляя репликацию вируса и увеличивая экспрессию иммунных сигнальных комплексов. [4] Известно три типа интерферона. [5] Приблизительно 450 генов высоко экспрессируются в ответ на интерферон типа I. [3] Интерферон I типа состоит из INF-α , INF-β , INF-ω и экспрессируется в ответ на вирусную инфекцию. [6] ISG, индуцированные интерфероном I типа, связаны с подавлением репликации вируса и повышением экспрессии иммунных сигнальных белков. [7] Интерферон II типа состоит только из INF-γ и связан с контролем внутриклеточных патогенов и генов-супрессоров опухолей. Интерферон III типа состоит из INF-λ и связан с вирусным иммунным ответом и играет ключевую роль в противогрибковом нейтрофильном ответе. [8]
ISG — это гены, экспрессия которых может стимулироваться интерфероном, но также может стимулироваться другими путями. [1] Интерфероны — это тип белка, называемого цитокином , который вырабатывается в ответ на инфекцию. [9] При высвобождении они сигнализируют инфицированным клеткам и другим близлежащим клеткам о присутствии патогена. [9]
Этот сигнал передается от одной клетки к другой путем связывания интерферона с рецептором клеточной поверхности наивной клетки. [10] Рецептор и интерферон попадают внутрь клетки, будучи связанными, чтобы инициировать экспрессию ISG. [10]
Активация ИСГ интерфероном использует сигнальный путь JAK-STAT для индукции транскрипции ИСГ. ИСГ можно разделить на основе того, каким классом интерферона они активируются: интерферон типа I , типа II или типа III . [1] Белковые продукты ИСГ контролируют патогенные инфекции.
В частности, интерфероны типа I и типа III являются противовирусными цитокинами, запускающими ISG, которые борются с вирусными инфекциями. [11] Интерфероны типа I также участвуют в бактериальных инфекциях; однако они могут оказывать как полезные, так и вредные эффекты. [12] Класс интерферонов типа II имеет только один цитокин ( IFN-γ ), который обладает некоторой противовирусной активностью, но более важен для установления клеточного иммунитета посредством активации макрофагов и стимулирования главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса II . [13]
Все пути стимуляции ISG приводят к образованию факторов транскрипции. [2] [10] Интерфероны типа I и типа III производят белковый комплекс, называемый ISGF3, который действует как фактор транскрипции и связывается с последовательностью промотора, называемой ISRE (элемент ответа, стимулируемый интерфероном). [2] [10] Интерфероны типа II производят фактор транскрипции, называемый GAF, который связывается с последовательностью промотора, называемой GAS. [2] [10] Эти взаимодействия инициируют экспрессию генов. [1] Эти пути также обычно инициируются Toll-подобным рецептором (TLR) на поверхности клетки. [2] Количество и тип ISG, экспрессируемых в ответ на инфекцию, специфичны для инфицирующего патогена. [2]
Семейство IFIT ISGs расположено на хромосоме 10 у людей и гомологично у млекопитающих, птиц и рыб. [5] Семейство IFIT обычно индуцируется интерфероном типа I и типа III. [3] [5] Экспрессия гена IFIT наблюдалась в ответ на вирусную инфекцию как ДНК, так и РНК. Гены IFIT подавляют вирусную инфекцию, в первую очередь, ограничивая репликацию вирусной РНК и ДНК. [5] Белки IFIT 1,2,3 и 5 могут напрямую связываться с двухцепочечной трифосфатной РНК. Эти белки IFIT образуют комплекс, который разрушает вирусную РНК. [3] [5] IFIT 1 и IFIT 2 напрямую связывают эукариотический фактор инициации 3 , который снижает более 60% трансляции белка в целевой клетке. [5]
У ISG есть широкий спектр функций, используемых для борьбы с инфекцией на всех этапах жизни патогена. [1] Для вирусной инфекции примерами являются: предотвращение проникновения вируса в неинфицированные клетки, остановка репликации вируса и предотвращение выхода вируса из инфицированной клетки. [1]
Другая функция ISG — регулирование чувствительности клетки к интерферону. [1] Экспрессия рецепторов распознавания образов , таких как TLR, или общих сигнальных белков, таких как те, что обнаружены в пути JAK-STAT, может регулироваться интерферонами, что делает клетку более чувствительной к интерферонам. [10]
Поскольку большая часть генома человека связана с интерфероном, ISG имеют широкий спектр функций. ISG необходимы для борьбы с вирусными, бактериальными и паразитарными патогенами. [14] Интерферон стимулирует гены, которые помогают активному иммунному ответу и подавляют инфекцию практически на всех стадиях инфекции. [3]
Существует 21 известный ISG, который ингибирует репликацию РНК-вируса. [15] В первую очередь ISG связываются с РНК и разрушают ее, чтобы предотвратить трансляцию вирусных инструкций в вирусные белки. Эти ISG могут специфически воздействовать на двухцепочечную трифосфатную РНК, которая отличается от одноцепочечной РНК, присутствующей в клетках человека. [3] ISG также может неспецифически воздействовать на мРНК и разрушать ее. Деградация мРНК в масштабах клетки предотвращает выработку как вирусных, так и хозяйских белков. мРНК INF-α и других ключевых иммунных белков устойчивы к этой деградации в масштабах клетки, что позволяет иммунным сигналам продолжаться, пока трансляция ингибируется. [15]
Известно 15 ISG, которые помогают индуцировать апоптоз . [16] Вероятно, что ни один из этих генов не запускает апоптоз в одиночку, но их экспрессия связана с апоптозом. Более высокая экспрессия ISG делает клетку более восприимчивой к естественным клеткам-киллерам. [16]
{{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )