stringtranslate.com

Метаболизм железа у человека

Диаграмма, показывающая обобщенный вид клеточного гомеостаза железа у людей. Импорт железа может происходить посредством эндоцитоза рецептора трансферрина 1 или через импортеров двухвалентного железа DMT1 и ZIP14, которые требуют активности железоредуктаз, таких как STEAP2 , SDR-2 и Dcytb . Внутриклеточное железо может храниться в ферритине и использоваться для биосинтеза белка или для генерации активных форм кислорода (ROS) и регулирования транскрипции через белки, связывающие железо-чувствительные элементы (IRP1/2). Экспорт происходит через ферропортин , часто с помощью гефестина (Hp) и/или церулоплазмина (Cp) и подавляется гепсидином .

Метаболизм железа у человека — это набор химических реакций, которые поддерживают гомеостаз железа у человека на системном и клеточном уровне. Железо необходимо организму и потенциально токсично. Контроль уровня железа в организме является критически важной частью многих аспектов здоровья и болезней человека. Гематологи особенно интересуются системным метаболизмом железа , поскольку железо необходимо для эритроцитов , в которых содержится большая часть железа человеческого организма. Понимание метаболизма железа также важно для понимания заболеваний, связанных с перегрузкой железом , таких как наследственный гемохроматоз , и дефицитом железа , таких как железодефицитная анемия .

Важность регуляции железа

Структура гема b ; «Fe» — химический символ железа, «II» указывает на его степень окисления.

Железо является важным биоэлементом для большинства форм жизни, от бактерий до млекопитающих . Его важность заключается в его способности опосредовать перенос электронов. В двухвалентном состоянии (Fe2 + ) железо действует как донор электронов , в то время как в трехвалентном состоянии (Fe3 + ) оно действует как акцептор . Таким образом, железо играет жизненно важную роль в катализе ферментативных реакций, включающих перенос электронов (восстановление и окисление, окислительно-восстановительный процесс ). Белки могут содержать железо в составе различных кофакторов , таких как железо-серные кластеры (Fe-S) и гемовые группы, оба из которых собираются в митохондриях .

Клеточное дыхание

Человеческим клеткам требуется железо для получения энергии в виде АТФ из многоэтапного процесса, известного как клеточное дыхание, а точнее из окислительного фосфорилирования в митохондриальных кристах . Железо присутствует в железо-серном кластере и гемовых группах белков цепи переноса электронов , которые генерируют протонный градиент , позволяющий АТФ-синтазе синтезировать АТФ ( хемиосмос ).

Гемовые группы являются частью гемоглобина , белка, содержащегося в эритроцитах, который служит для транспортировки кислорода из легких в другие ткани. Гемовые группы также присутствуют в миоглобине для хранения и диффузии кислорода в мышечных клетках.

Транспорт кислорода

Человеческому организму необходимо железо для транспортировки кислорода. Кислород (O 2 ) необходим для функционирования и выживания почти всех типов клеток. Кислород транспортируется из легких в остальную часть тела, будучи связанным с гемовой группой гемоглобина в эритроцитах. В мышечных клетках железо связывает кислород с миоглобином , который регулирует его высвобождение.

Токсичность

Железо также потенциально токсично. Его способность отдавать и принимать электроны означает, что оно может катализировать превращение перекиси водорода в свободные радикалы . Свободные радикалы могут вызывать повреждения самых разных клеточных структур и в конечном итоге убивать клетку. [1]

Железо, связанное с белками или кофакторами, такими как гем, безопасно. Кроме того, в клетке практически нет по-настоящему свободных ионов железа, поскольку они легко образуют комплексы с органическими молекулами. Однако часть внутриклеточного железа связана с комплексами с низким сродством и называется лабильным железом или «свободным» железом. Железо в таких комплексах может вызывать повреждения, как описано выше. [2]

Чтобы предотвратить такой ущерб, все формы жизни, использующие железо, связывают атомы железа с белками . Это связывание позволяет клеткам извлекать пользу из железа, одновременно ограничивая его способность причинять вред. [1] [3] Типичные внутриклеточные концентрации лабильного железа у бактерий составляют 10-20 микромоль, [4] хотя они могут быть в 10 раз выше в анаэробной среде, [5] где свободных радикалов и активных форм кислорода меньше. В клетках млекопитающих внутриклеточные концентрации лабильного железа обычно меньше 1 микромоль, менее 5 процентов от общего количества клеточного железа. [2]

Защита от бактерий

Электронная микрофотография E. coli . Большинству бактерий, вызывающих заболевания человека, для жизни и размножения требуется железо.

В ответ на системную бактериальную инфекцию иммунная система запускает процесс, известный как «удержание железа». Если бактерии хотят выжить, они должны получать железо из окружающей среды. Болезнетворные бактерии делают это многими способами, включая высвобождение связывающих железо молекул, называемых сидерофорами , а затем их повторное поглощение для восстановления железа или извлечение железа из гемоглобина и трансферрина . Чем больше бактериям приходится работать, чтобы получить железо, тем большую метаболическую цену они должны заплатить. Это означает, что лишенные железа бактерии размножаются медленнее. Таким образом, контроль уровня железа, по-видимому, является важной защитой от многих бактериальных инфекций. Некоторые виды бактерий разработали стратегии, чтобы обойти эту защиту, бактерии, вызывающие туберкулез , могут находиться в макрофагах , которые представляют собой богатую железом среду, а Borrelia burgdorferi использует марганец вместо железа. Люди с повышенным количеством железа, как, например, при гемохроматозе, более восприимчивы к некоторым бактериальным инфекциям. [6]

Хотя этот механизм является элегантным ответом на кратковременную бактериальную инфекцию, он может вызвать проблемы, когда он продолжается так долго, что организм лишается необходимого железа для производства эритроцитов. Воспалительные цитокины стимулируют печень вырабатывать регулятор метаболизма железа белок гепсидин , который снижает доступное железо. Если уровень гепсидина повышается из-за небактериальных источников воспаления, таких как вирусная инфекция, рак, аутоиммунные заболевания или другие хронические заболевания, то может возникнуть анемия хронического заболевания . В этом случае удержание железа фактически ухудшает здоровье, предотвращая производство достаточного количества содержащих гемоглобин эритроцитов. [3]

Запасы железа в организме

Иллюстрация выработки клеток крови в костном мозге . При дефиците железа костный мозг вырабатывает меньше клеток крови, и по мере усугубления дефицита клетки становятся меньше.

Большинство хорошо питающихся людей в индустриальных странах имеют в своем организме от 4 до 5 граммов железа (~38 мг железа/кг веса тела для женщин и ~50 мг железа/кг веса тела для мужчин). [7] Из этого количества около2,5 г содержится в гемоглобине, необходимом для переноса кислорода через кровь (около 0,5 мг железа на мл крови), [8] а большая часть остального (примерно 2 грамма у взрослых мужчин и несколько меньше у женщин детородного возраста) содержится в комплексах ферритина , которые присутствуют во всех клетках, но наиболее распространены в костном мозге, печени и селезенке . Запасы ферритина в печени являются основным физиологическим источником резервного железа в организме. Запасы железа в промышленно развитых странах, как правило, ниже у детей и женщин детородного возраста, чем у мужчин и пожилых людей. Женщины, которые должны использовать свои запасы для компенсации железа, потерянного во время менструации , беременности или лактации, имеют более низкие негемоглобиновые запасы организма, которые могут состоять из500 мг или даже меньше.

Из общего содержания железа в организме около400 мг отводится клеточным белкам, которые используют железо для важных клеточных процессов, таких как хранение кислорода (миоглобин) или выполнение окислительно-восстановительных реакций, производящих энергию ( цитохромы ). Относительно небольшое количество (3–4 мг) циркулирует через плазму , связанное с трансферрином. [9] Из-за своей токсичности свободное растворимое железо сохраняется в организме в низкой концентрации.

Дефицит железа в первую очередь влияет на запасы железа в организме, и истощение этих запасов считается относительно бессимптомным, хотя с ним связаны некоторые неопределенные и неспецифические симптомы . Поскольку железо в первую очередь требуется для гемоглобина, железодефицитная анемия является основным клиническим проявлением дефицита железа. Люди с дефицитом железа будут страдать или умрут от повреждения органов задолго до того, как их клетки исчерпают железо, необходимое для внутриклеточных процессов, таких как транспорт электронов.

Макрофаги ретикулоэндотелиальной системы хранят железо как часть процесса расщепления и переработки гемоглобина из поглощенных эритроцитов. Железо также хранится в виде пигмента, называемого гемосидерином , который представляет собой плохо определенное отложение белка и железа, создаваемое макрофагами там, где присутствует избыток железа, локально или системно, например, у людей с перегрузкой железом из-за частого разрушения клеток крови и необходимых переливаний, которых требует их состояние. Если системная перегрузка железом скорректирована, со временем гемосидерин медленно рассасывается макрофагами.

Механизмы регуляции железа

Люди используют20 мг железа в день для производства новых эритроцитов , большая часть которых перерабатывается из старых эритроцитов.

Гомеостаз железа у человека регулируется на двух разных уровнях. Системные уровни железа уравновешиваются контролируемым поглощением пищевого железа энтероцитами , клетками, выстилающими внутреннюю часть кишечника , и неконтролируемой потерей железа из-за отшелушивания эпителия, пота, травм и потери крови. Кроме того, системное железо непрерывно рециркулируется. Уровни клеточного железа контролируются по-разному разными типами клеток из-за экспрессии определенных белков, регулирующих и транспортирующих железо.

Системная регуляция железа

Гефестин — это фермент, который помогает высвобождать железо из энтероцитов. Регуляция экспрессии гефестина — один из механизмов, контролирующих усвоение железа организмом.

Усвоение пищевого железа

Усвоение пищевого железа — это изменчивый и динамичный процесс. Количество усвоенного железа по сравнению с количеством потребленного обычно невелико, но может варьироваться от 5% до 35% в зависимости от обстоятельств и типа железа. Эффективность усвоения железа варьируется в зависимости от источника. Как правило, наиболее усваиваемые формы железа поступают из продуктов животного происхождения. Усвоение пищевого железа в форме соли железа (как в большинстве добавок) несколько варьируется в зависимости от потребности организма в железе и обычно составляет от 10% до 20% от потребляемого железа. Усвоение железа из продуктов животного происхождения и некоторых растительных продуктов происходит в форме гемового железа и является более эффективным, позволяя усвоить от 15% до 35% потребляемого железа. Гемовое железо у животных поступает из крови и гемсодержащих белков в мясе и митохондриях, тогда как у растений гемовое железо присутствует в митохондриях во всех клетках, которые используют кислород для дыхания.

Как и большинство минеральных питательных веществ, большая часть железа, поглощенного из переваренной пищи или добавок, поглощается в двенадцатиперстной кишке энтероцитами двенадцатиперстной кишки . Эти клетки имеют специальные молекулы, которые позволяют им перемещать железо в организм. Чтобы быть поглощенным, диетическое железо может быть поглощено как часть белка, такого как гем-протеин, или железо должно быть в форме железа Fe 2+ . Фермент редуктаза железа на щеточной каемке энтероцитов , дуоденальный цитохром B ( Dcytb ), восстанавливает железо Fe 3+ до Fe 2+ . [10] Белок, называемый двухвалентным транспортером металлов 1 ( DMT1 ), который может транспортировать несколько двухвалентных металлов через плазматическую мембрану, затем переносит железо через клеточную мембрану энтероцита в клетку. Если железо связано с гемом, оно вместо этого транспортируется через апикальную мембрану белком-переносчиком гема 1 (HCP1). [11] Затем гем катаболизируется микросомальной гемоксигеназой в биливердин , высвобождая Fe2 + . [12]

Эти клетки слизистой оболочки кишечника затем могут либо хранить железо в виде ферритина , что достигается путем связывания Fe2 + с апоферритином (в этом случае железо покинет организм, когда клетка умрет и выведется в фекалии ), либо клетка может высвобождать его в организм через единственный известный экспортер железа у млекопитающих, ферропортин . Гефестин , ферроксидаза , которая может окислять Fe2 + до Fe3 + и находится в основном в тонком кишечнике, помогает ферропортину переносить железо через базолатеральный конец клеток кишечника. После высвобождения в кровоток Fe3 + связывает трансферрин и циркулирует в тканях. Напротив, ферропортин посттрансляционно подавляется гепсидином , пептидным гормоном из 25 аминокислот. Организм регулирует уровень железа, регулируя каждый из этих этапов. Например, энтероциты синтезируют больше Dcytb, DMT1 и ферропортина в ответ на железодефицитную анемию. [13] Усвоение железа из пищи улучшается в присутствии витамина С и ухудшается при избытке кальция, цинка или марганца. [14]

Скорость усвоения железа организмом человека, по-видимому, реагирует на множество взаимозависимых факторов, включая общие запасы железа, степень, в которой костный мозг производит новые эритроциты, концентрацию гемоглобина в крови и содержание кислорода в крови. Организм также усваивает меньше железа во время воспаления , чтобы лишить бактерии железа. Недавние открытия показывают, что регуляция гепсидином ферропортина ответственна за синдром анемии хронического заболевания.

Переработка и потеря железа

Большая часть железа в организме накапливается и перерабатывается ретикулоэндотелиальной системой, которая разрушает старые эритроциты. В отличие от усвоения и переработки железа, не существует физиологического регуляторного механизма для выделения железа. Люди теряют небольшое, но постоянное количество из-за желудочно-кишечной кровопотери, потоотделения и отшелушивания клеток кожи и слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта . Общее количество потерь для здоровых людей в развитых странах составляет в среднем приблизительно1 мг в день для мужчин и 1,5–2 мг в день для женщин с регулярными менструациями. [15] Люди с желудочно-кишечными паразитарными инфекциями, которые чаще встречаются в развивающихся странах, часто теряют больше. [1] Те, кто не может достаточно хорошо регулировать всасывание, получают расстройства перегрузки железом. При этих заболеваниях токсичность железа начинает подавлять способность организма связывать и хранить его. [16]

Регуляция клеточного железа

Импорт железа

Большинство типов клеток поглощают железо в основном через рецептор-опосредованный эндоцитоз через трансферриновый рецептор 1 (TFR1), трансферриновый рецептор 2 (TFR2) и GAPDH . TFR1 имеет в 30 раз более высокое сродство к трансферрин-связанному железу, чем TFR2, и, таким образом, является основным игроком в этом процессе. [17] [18] Многофункциональный гликолитический фермент более высокого порядка глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH) также действует как трансферриновый рецептор. [19] [20] Связанное с трансферрином трехвалентное железо распознается этими трансферриновыми рецепторами, вызывая конформационные изменения, которые вызывают эндоцитоз. Затем железо поступает в цитоплазму из эндосомы через импортер DMT1 после восстановления до своего двухвалентного состояния редуктазой семейства STEAP. [21]

Альтернативно, железо может поступать в клетку напрямую через импортеры двухвалентных катионов плазматической мембраны, такие как DMT1 и ZIP14 (Zrt-Irt-подобный белок 14). [22] Опять же, железо поступает в цитоплазму в двухвалентном состоянии после восстановления во внеклеточном пространстве редуктазой, такой как STEAP2, STEAP3 (в эритроцитах), Dcytb (в энтероцитах) и SDR2. [21]

Импорт железа в некоторые раковые клетки

Железо также может проникать в клетки через CD44 в комплексах, связанных с гиалуроновой кислотой во время эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП). В этом процессе эпителиальные клетки трансформируются в мезенхимальные клетки с отсоединением от базальной мембраны , к которой они обычно прикреплены, прокладывая путь для недавно дифференцированных подвижных мезенхимальных клеток, чтобы начать миграцию от эпителиального слоя. [23] [24]

Хотя ЭПТ играет решающую роль в таких физиологических процессах, как имплантация , где он позволяет эмбриону проникать в эндометрий для облегчения прикрепления плаценты , его нарушение регуляции может также способствовать злокачественному распространению опухолей , позволяя им проникать в окружающие ткани и образовывать отдаленные колонии ( метастазы ). [24]

Злокачественные клетки часто проявляют повышенную потребность в железе, что подпитывает их переход к более инвазивному мезенхимальному состоянию. Это железо необходимо для экспрессии мезенхимальных генов, таких как те, которые кодируют трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), критически важный для ЭПТ. Примечательно, что уникальная способность железа катализировать деметилирование белков и ДНК играет жизненно важную роль в этом процессе экспрессии генов. [23]

Традиционные пути поглощения железа, такие как те, которые используют рецептор трансферрина 1 (TfR1), часто оказываются недостаточными для удовлетворения этих повышенных потребностей в железе в раковых клетках. В результате различные цитокины и факторы роста запускают регуляцию CD44, поверхностной молекулы, способной интернализовать железо, связанное с гиалуроновым комплексом. Этот альтернативный путь, опирающийся на эндоцитоз, опосредованный CD44, становится доминирующим механизмом поглощения железа по сравнению с традиционным путем, зависящим от TfR1. [23] [24]

Лабильный пул железа

В цитоплазме двухвалентное железо находится в растворимом, хелатируемом состоянии, которое составляет лабильный пул железа (~0,001 мМ). [25] В этом пуле железо, как полагают, связано с соединениями с низкой массой, такими как пептиды, карбоксилаты и фосфаты, хотя некоторые из них могут находиться в свободной, гидратированной форме ( акваионы ). [25] В качестве альтернативы, ионы железа могут быть связаны со специализированными белками, известными как металлошапероны . [26] В частности, поли-r(C)-связывающие белки PCBP1 и PCBP2, по-видимому, опосредуют перенос свободного железа в ферритин (для хранения) и негемовые железные ферменты (для использования в катализе). [22] [27] Лабильный пул железа потенциально токсичен из-за способности железа генерировать активные формы кислорода. Железо из этого пула может быть поглощено митохондриями через митоферрин для синтеза кластеров Fe-S и гемовых групп. [21]

Пул хранения железа

Железо может храниться в ферритине в виде трехвалентного железа из-за ферроксидазной активности тяжелой цепи ферритина. [28] Дисфункциональный ферритин может накапливаться в виде гемосидерина , что может быть проблематичным в случаях перегрузки железом. [29] Резервуар железа ферритина намного больше, чем лабильный пул железа, и его концентрация варьируется от 0,7 мМ до 3,6 мМ. [25]

Экспорт железа

Экспорт железа происходит в различных типах клеток, включая нейроны , эритроциты, макрофаги и энтероциты. Последние два особенно важны, поскольку от них зависят системные уровни железа. Существует только один известный экспортер железа — ферропортин . [30] Он транспортирует двухвалентное железо из клетки, обычно с помощью церулоплазмина и/или гефестина (в основном в энтероцитах), которые окисляют железо до его трехвалентного состояния, чтобы оно могло связывать ферритин во внеклеточной среде. [21] Гепсидин вызывает интернализацию ферропортина, снижая экспорт железа. Кроме того, гепсидин, по-видимому, подавляет как TFR1, так и DMT1 посредством неизвестного механизма. [31] Другим игроком, помогающим ферропортину в осуществлении клеточного экспорта железа, является GAPDH. [32] Специфическая посттрансляционно модифицированная изоформа GAPDH привлекается к поверхности клеток, нагруженных железом, где она привлекает апотрансферрин в непосредственной близости от ферропортина, чтобы быстро хелатировать вытесненное железо. [33]

На этой схеме изображен метаболизм железа в мозге, иллюстрирующий, что железо пересекает гематоэнцефалический барьер следующим образом: [34]
  • Путь трансцитоза (показан в правом верхнем сегменте изображения), где комплекс «Fe3 + -трансферрин-трансферриновый рецептор 1 (TfR1)» подвергается эндоцитозу и экзоцитозу из люминального полюса в церебральный внеклеточный матрикс (ВКМ) и интерстициальную жидкость .
  • Облегченный транспортный путь, где эндотелиальные клетки интернализуют комплекс «Fe 3+ -трансферрин-трансферриновый рецептор 1 (TfR1)» в эндосоме, восстанавливают ион железа Fe 3+ до иона железа Fe 2+ с помощью фермента STEAP3, а затем ион Fe 2+ пересекает эндосомальную мембрану благодаря DMT1. Затем Fe 2+ экспортируется во внеклеточный матрикс (ECM) и интерстициальную жидкость через ферропортин, связанный с церулоплазмином.

Экспрессия гепсидина, которая происходит только в определенных типах клеток, таких как гепатоциты , строго контролируется на уровне транскрипции и представляет собой связь между клеточным и системным гомеостазом железа из-за роли гепсидина как «привратника» высвобождения железа из энтероцитов в остальную часть организма. [21] Эритробласты вырабатывают эритроферрон , гормон, который ингибирует гепсидин и, таким образом, увеличивает доступность железа, необходимого для синтеза гемоглобина. [35]

Трансляционный контроль клеточного железа

Хотя некоторый контроль существует на уровне транскрипции, регуляция клеточных уровней железа в конечном итоге контролируется на уровне трансляции белками IRP1 и особенно IRP2, связывающими железо-чувствительные элементы . [36] Когда уровень железа низкий, эти белки способны связываться с железо-чувствительными элементами (IRE). IRE представляют собой структуры стебельчатой ​​петли в нетранслируемых областях (UTR) мРНК. [21]

И ферритин, и ферропортин содержат IRE в своих 5' UTR, так что при дефиците железа их трансляция подавляется IRP2, предотвращая ненужный синтез запасного белка и вредный экспорт железа. Напротив, TFR1 и некоторые варианты DMT1 содержат 3' UTR IRE, которые связывают IRP2 при дефиците железа, стабилизируя мРНК, что гарантирует синтез импортеров железа. [21]

Патология

Дефицит железа

Железо является важной темой в дородовом наблюдении , поскольку у женщин иногда может развиться дефицит железа из-за возросшей потребности в нем во время беременности.

Функциональный или фактический дефицит железа может быть результатом различных причин. Эти причины можно сгруппировать в несколько категорий:

Перегрузка железом

Организм способен существенно снизить количество железа, которое он всасывает через слизистую оболочку. Похоже, он не может полностью остановить процесс транспортировки железа. Кроме того, в ситуациях, когда избыток железа повреждает саму слизистую оболочку кишечника (например, когда дети едят большое количество таблеток железа, предназначенных для потребления взрослыми), еще больше железа может попасть в кровоток и вызвать потенциально смертельный синдром перегрузки железом. Большое количество свободного железа в кровотоке вызовет повреждение критических клеток в печени, сердце и других метаболически активных органах.

Токсичность железа возникает, когда количество циркулирующего железа превышает количество трансферрина, доступного для его связывания, но организм способен энергично регулировать усвоение железа. Таким образом, токсичность железа от приема внутрь обычно является результатом чрезвычайных обстоятельств, таких как чрезмерное потребление таблеток железа [1] [42], а не изменений в диете . Тип острой токсичности от приема железа вызывает серьезные повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, среди прочих проблем.

Избыток железа связан с более высокими показателями заболеваемости и смертности. Например, пациенты с раком груди с низкой экспрессией ферропортина (что приводит к более высоким концентрациям внутриклеточного железа) выживают в среднем в течение более короткого периода времени, в то время как высокая экспрессия ферропортина предсказывает 90% 10-летнюю выживаемость у пациентов с раком груди. [43] Аналогичным образом, генетические вариации в генах-транспортерах железа, которые, как известно, повышают уровень сывороточного железа, также сокращают продолжительность жизни и среднее количество лет, проведенных в хорошем здоровье. [44] Было высказано предположение, что мутации, которые увеличивают усвоение железа, такие как те, которые отвечают за гемохроматоз (см. ниже), были отобраны во времена неолита , поскольку они обеспечивали селективное преимущество против железодефицитной анемии. [45] Повышение системного уровня железа становится патологическим в старости, что подтверждает идею о том, что антагонистическая плейотропия или «гиперфункция» стимулирует старение человека. [44]

Хроническая интоксикация железом обычно является результатом более хронических синдромов перегрузки железом, связанных с генетическими заболеваниями, повторными переливаниями или другими причинами. В таких случаях запасы железа у взрослого человека могут достигать 50 граммов (в 10 раз больше нормы общего железа в организме) или более. Наиболее распространенными заболеваниями перегрузки железом являются наследственный гемохроматоз (НГ), вызванный мутациями в гене HFE , и более тяжелое заболевание ювенильный гемохроматоз (ЮГ), вызванный мутациями либо в гемоювелине ( HJV ) [46], либо в гепсидине ( HAMP ). Точные механизмы большинства различных форм взрослого гемохроматоза, которые составляют большинство генетических нарушений перегрузки железом, остаются неразгаданными. Таким образом, хотя исследователям удалось идентифицировать генетические мутации, вызывающие несколько взрослых вариантов гемохроматоза, теперь они должны обратить свое внимание на нормальную функцию этих мутировавших генов.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc Conrad ME, Umbreit JN (апрель 2000 г.). «Нарушения метаболизма железа». The New England Journal of Medicine . 342 (17): 1293–4. doi :10.1056/NEJM200004273421716. PMID  10787338.
  2. ^ ab Kakhlon O, Cabantchik ZI (2002). «Лабильный пул железа: характеристика, измерение и участие в клеточных процессах». Free Radical Biology and Medicine . 33 (8): 1037–1046. doi :10.1016/s0891-5849(02)01006-7. PMID  12374615.
  3. ^ ab Andrews NC (декабрь 1999 г.). «Нарушения метаболизма железа». The New England Journal of Medicine . 341 (26): 1986–95. doi :10.1056/NEJM199912233412607. PMID  10607817.
  4. ^ Yan Y, Waite-Cusic JG, Kuppusamy P, Yousef AE (январь 2013 г.). «Внутриклеточное свободное железо и его потенциальная роль в инактивации Escherichia coli, вызванной сверхвысоким давлением». Applied and Environmental Microbiology . 79 (2): 722–724. Bibcode :2013ApEnM..79..722Y. doi :10.1128/aem.02202-12. PMC 3553779 . PMID  23124235. 
  5. ^ Yamamoto Y, Fukui K, Koujin N, Ohya H, Kimura K, Kamio Y (2004). «Регулирование внутриклеточного свободного пула железа с помощью Dpr обеспечивает толерантность к кислороду для Streptococcus mutans». Journal of Bacteriology . 186 (18): 5997–6002. doi :10.1128/jb.186.18.5997-6002.2004. PMC 515136 . PMID  15342568. 
  6. ^ Ganz T (август 2003 г.). «Гепцидин, ключевой регулятор метаболизма железа и медиатор анемии воспаления». Кровь . 102 (3): 783–8. doi : 10.1182/blood-2003-03-0672 . PMID  12663437.
  7. ^ Гроппер, Сарин С.; Смит, Джек Л. (2013). Advanced Nutrition and Human Metabolism (6-е изд.). Белмонт, Калифорния: Уодсворт. стр. 481. ISBN 978-1133104056.
  8. ^ Трасвелл, А. Стюарт (2010-07-15). Азбука питания. John Wiley & Sons. стр. 52. ISBN 9781444314229.
  9. ^ Камашелла C, Шриер SL (2011-11-07). "Регулирование баланса железа". UpToDate . Получено 2012-03-11 .
  10. ^ McKie AT, Barrow D, Latunde-Dada GO, Rolfs A, Sager G, Mudaly E, Mudaly M, Richardson C, Barlow D, Bomford A, Peters TJ, Raja KB, Shirali S, Hediger MA, Farzaneh F, Simpson RJ (март 2001 г.). «Регулируемая железом железная редуктаза, связанная с усвоением пищевого железа». Science . 291 (5509): 1755–9. Bibcode :2001Sci...291.1755M. doi : 10.1126/science.1057206 . PMID  11230685. S2CID  44351106.
  11. ^ Руо, Трейси А. (2005-09-09). «Раскрыт кишечный транспортер гема». Cell . 122 (5): 649–651. doi : 10.1016/j.cell.2005.08.027 . ISSN  0092-8674. PMID  16143096. S2CID  9180328.
  12. ^ Przybyszewska, Justyna; Żekanowska, Ewa (2014). «Роль гепсидина, ферропортина, HCP1 и белка DMT1 в абсорбции железа в пищеварительном тракте человека». Gastroenterology Review . 4 (4): 208–213. doi :10.5114/pg.2014.45102. PMC 4178046. PMID  25276251 . 
  13. ^ Fleming RE, Bacon BR (апрель 2005 г.). «Оркестровка гомеостаза железа». The New England Journal of Medicine . 352 (17): 1741–4. doi :10.1056/NEJMp048363. PMID  15858181.
  14. ^ Аббаспур, Назанин (февраль 2014 г.). «Обзор железа и его значения для здоровья человека». J Res Med Sci . 19 (2): 164–174. PMC 3999603. PMID  24778671 . 
  15. ^ Джанет, Р. Хант (июнь 2009 г.). «Выделение железа из организма здоровых мужчин и женщин». Американский журнал клинического питания . 89 (6): 1792–1798. doi : 10.3945/ajcn.2009.27439 . PMID  19386738.
  16. ^ Schrier SL, Bacon BR (2011-11-07). "Синдромы перегрузки железом, отличные от наследственного гемохроматоза". UpToDate . Получено 2012-03-11 .
  17. ^ Kawabata H, Germain RS, Vuong PT, Nakamaki T, Said JW, Koeffler HP (июнь 2000 г.). «Трансферриновый рецептор 2-альфа поддерживает рост клеток как в культивируемых клетках, хелатированных железом, так и in vivo». Журнал биологической химии . 275 (22): 16618–25. doi : 10.1074/jbc.M908846199 . PMID  10748106.
  18. ^ West AP, Bennett MJ, Sellers VM, Andrews NC, Enns CA, Bjorkman PJ (декабрь 2000 г.). «Сравнение взаимодействий рецептора трансферрина и рецептора трансферрина 2 с трансферрином и белком наследственного гемохроматоза HFE». Журнал биологической химии . 275 (49): 38135–8. doi : 10.1074/jbc.C000664200 . PMID  11027676.
  19. ^ Kumar S, Sheokand N, Mhadeshwar MA, Raje CI, Raje M (январь 2012 г.). «Характеристика глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы как нового рецептора трансферрина». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 44 (1): 189–99. doi :10.1016/j.biocel.2011.10.016. PMID  22062951.
  20. ^ Шеоканд Н., Кумар С., Малхотра Х., Тиллу В., Радже КИ., Радже М. (июнь 2013 г.). «Секретируемая глицеральдегид-3-фосфат [ так в оригинале ] дегидрогеназа является многофункциональным аутокринным трансферриновым рецептором для клеточного получения железа». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects . 1830 (6): 3816–27. doi :10.1016/j.bbagen.2013.03.019. PMID  23541988.
  21. ^ abcdefg Хентце М.В., Макенталер М.Ю., Гали Б., Камашелла С. (июль 2010 г.). «Двое в танго: регуляция метаболизма железа у млекопитающих». Клетка . 142 (1): 24–38. дои : 10.1016/j.cell.2010.06.028 . PMID  20603012. S2CID  23971474.
  22. ^ ab Lane, DJR; Merlot, AM; Huang, ML-H.; Bae, D.-H.; Jansson, PJ; Sahni, S.; Kalinowski, DS; Richardson, DR (май 2015 г.). «Клеточное поглощение железа, его транспортировка и метаболизм: ключевые молекулы и механизмы и их роль в заболевании». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1853 (5): 1130–1144. doi :10.1016/j.bbamcr.2015.01.021. PMID  25661197.
  23. ^ abc Мюллер, Себастьян; Синдикубвабо, Фабьен; Каньеке, Татьяна; Лафон, Энн; Версини, Антуан; Ломбард, Беранжер; Лоу, Дамарис; Ву, Тинг-Ди; Джинестье, Кристоф; Шараф-Жофре, Эммануэль; Дюран, Аделина; Валло, Селин; Бауланд, Сильвен; Слуга Николас; Родригес, Рафаэль (1 октября 2020 г.). «CD44 регулирует эпигенетическую пластичность, опосредуя эндоцитоз железа». Природная химия . 12 (10): 929–938. Бибкод :2020НатЧ..12..929М. doi : 10.1038/s41557-020-0513-5. ISSN  1755-4330. PMC 7612580. PMID  32747755 . 
  24. ^ abc Каллури, Рагху; Вайнберг, Роберт А. (1 июня 2009 г.). «Основы эпителиально-мезенхимального перехода». Журнал клинических исследований . 119 (6): 1420–1428. doi :10.1172/JCI39104. ISSN  0021-9738. PMC 2689101. PMID 19487818  . 
  25. ^ abc Yehuda S, Mostofsky DI, ред. (2010). Дефицит железа и перегрузка от базовой биологии к клинической медицине. Питание и здоровье. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Humana Press . стр. 230. doi :10.1007/978-1-59745-462-9. ISBN 9781934115220.
  26. ^ Finney LA, O'Halloran TV (май 2003 г.). «Спецификация переходных металлов в клетке: взгляд из химии рецепторов ионов металлов». Science . 300 (5621): 931–6. Bibcode :2003Sci...300..931F. doi :10.1126/science.1085049. PMID  12738850. S2CID  14863354.
  27. ^ Филпотт, Кэролайн С.; Рю, Мун-Сун (22 июля 2014 г.). «Специальная доставка: распределение железа в цитозоле клеток млекопитающих». Frontiers in Pharmacology . 5 : 173. doi : 10.3389 /fphar.2014.00173 . PMC 4106451. PMID  25101000. 
  28. ^ Arosio P, Levi S (август 2002 г.). «Ферритин, гомеостаз железа и окислительное повреждение». Free Radical Biology & Medicine . 33 (4): 457–63. doi :10.1016/s0891-5849(02)00842-0. PMID  12160928.
  29. ^ Rouault TA, Cooperman S (сентябрь 2006 г.). «Обмен железа в мозге». Семинары по детской неврологии . 13 (3): 142–8. ​​doi :10.1016/j.spen.2006.08.002. PMID  17101452.
  30. ^ Ganz T (март 2005). «Клеточное железо: ферропортин — единственный выход». Клеточный метаболизм . 1 (3): 155–7. doi : 10.1016/j.cmet.2005.02.005 . PMID  16054057.
  31. ^ Du F, Qian C, Qian ZM, Wu XM, Xie H, Yung WH, Ke Y (июнь 2011 г.). «Гепцидин напрямую ингибирует экспрессию рецептора трансферрина 1 в астроцитах через путь циклической АМФ-протеинкиназы A». Glia . 59 (6): 936–45. doi :10.1002/glia.21166. PMID  21438013. S2CID  25678955.
  32. ^ Борадиа, Вишант Махендра; Радже, Манодж; Радже, Чаая Айенгар (1 декабря 2014 г.). «Подработка белка в метаболизме железа: глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (ГАФДГ)». Труды Биохимического общества . 42 (6): 1796–1801. дои : 10.1042/BST20140220. ПМИД  25399609.
  33. ^ Шеоканд Н., Малхотра Х., Кумар С., Тиллу ВА., Чаухан А.С., Радже КИ., Радже М. (октябрь 2014 г.). «Подработка GAPDH на поверхности клеток привлекает апотрансферрин для воздействия на выход железа из клеток млекопитающих». Журнал клеточной науки . 127 (ч. 19): 4279–91. doi : 10.1242/jcs.154005 . PMID  25074810.
  34. ^ Берту, Кристиан; Илиу, Жан Поль; Барба, Денис (5 декабря 2021 г.). «Железо, нейробиодоступность и депрессия». EJHaem . 3 (1): 263–275. doi :10.1002/jha2.321. ISSN  2688-6146. PMC 9175715 . PMID  35846210. 
  35. ^ Kautz L, Jung G, Valore EV, Rivella S, Nemeth E, Ganz T (июль 2014 г.). «Идентификация эритроферрона как эритроидного регулятора метаболизма железа». Nature Genetics . 46 (7): 678–84. doi :10.1038/ng.2996. PMC 4104984 . PMID  24880340. 
  36. ^ Muckenthaler MU, Galy B, Hentze MW (2008). «Системный гомеостаз железа и регуляторная сеть железочувствительного элемента/железорегулирующего белка (IRE/IRP)». Annual Review of Nutrition . 28 : 197–213. doi :10.1146/annurev.nutr.28.061807.155521. PMID  18489257.
  37. ^ Hallberg L (1987). «Пшеничные волокна, фитаты и усвоение железа». Scand J Gastroenterol Suppl . 129 : 73–9. doi :10.3109/00365528709095855. PMID  2820048.
  38. ^ Lynch SR (2000). «Влияние кальция на усвоение железа». Nutr Res Rev. 13 ( 2): 141–58. doi : 10.1079/095442200108729043 . PMID  19087437.
  39. ^ Disler PB, Lynch SR, Charlton RW, Torrance JD, Bothwell TH, Walker RB и др. (1975). «Влияние чая на усвоение железа». Gut . 16 (3): 193–200. doi :10.1136/gut.16.3.193. PMC 1410962 . PMID  1168162. 
  40. ^ "UpToDate".
  41. ^ Аннибале, Бруно; Капурсо, Габриэле; Мартино, Джина; Гросси, Кристина; Делле Фаве, Джанфранко (декабрь 2000 г.). «Железодефицитная анемия и инфекция Helicobacter pylori». Международный журнал противомикробных средств . 16 (4): 515–519. дои : 10.1016/s0924-8579(00)00288-0. ПМИД  11118871.
  42. ^ Rudolph CD (2003). Педиатрия Рудольфа . Нью-Йорк: McGraw-Hill, Medical Pub. Division. ISBN 978-0-07-112457-7.
  43. ^ Pinnix, Zandra K.; Miller, Lance D.; Wang, Wei; D'Agostino, Ralph; Kute, Tim; Willingham, Mark C.; Hatcher, Heather; Tesfay, Lia; Sui, Guangchao (2010-08-04). "Ферропортин и регуляция железа в прогрессировании и прогнозировании рака молочной железы". Science Translational Medicine . 2 (43): 43ra56. doi :10.1126/scitranslmed.3001127. ISSN  1946-6234. PMC 3734848. PMID  20686179 . 
  44. ^ ab Timmers, Paul RHJ; Wilson, James F.; Joshi, Peter K.; Deelen, Joris (июль 2020 г.). «Многомерное геномное сканирование выявляет новые локусы и метаболизм гема в старении человека». Nature Communications . 11 (3570): 3570. Bibcode :2020NatCo..11.3570T. doi :10.1038/s41467-020-17312-3. PMC 7366647 . PMID  32678081. 
  45. ^ Раметта, Раффаэла; Мерони, Марика; Донджованни, Паола (15 мая 2020 г.). «От окружающей среды к геному и обратно: урок мутаций HFE». Международный журнал молекулярных наук . 21 (10): 3505. doi : 10.3390/ijms21103505 . PMC 7279025. PMID  32429125 . 
  46. ^ Severyn CJ, Shinde U, Rotwein P (сентябрь 2009 г.). «Молекулярная биология, генетика и биохимия семейства молекул отталкивающего наведения». The Biochemical Journal . 422 (3): 393–403. doi :10.1042/BJ20090978. PMC 4242795. PMID  19698085 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки